ASTHME

1 - Généralités et méthodes non invasives (dias 2 à 44)2 – Désensibilisation de l’asthmatique (dias45 à 63)3 – Asthme sévère: traitement (dias 64 à 104)

ASTHME

Conférence du Mercredi 17 septembre 2008Pr Y Pacheco

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Aspects Epidemiologiques

- Concerne 5 à 8% de la population française- 50% des patients ignorent leur maladie et ne sont pas pris en

charge- <30% des patients sont vus par un pneumologue- <10% des patients présentent un asthme sévère- 1500 à 2000 décès par an- Prise en charge onéreuse au long cours en particulier dans l’asthme

sévère- Maladie pouvant commencer à tout age mais souvent dans

l’enfance- Présentation clinique très variée- Grande importance des démarches éducatives

Eléments Physiopathologiques

• Les grands mécanismes• Les acteurs cellulaires• Une maladie aux confins de la génétique

et de l’environnement

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PHYSIOPATHOLOGIE

HRB INFLAMMATIONBRONCHIQUE

REMODELAGE BRONCHIQUE

INFORMATIONS ENDOSCOPIQUES : HISTOLOGIQUES BRONCHIQUES OU NASALES

Elles ont permis d’illustrer les phénomènes inflammatoires bronchiques et le principe du remodelage.Mais cette technique reste agressive en routine

Des médiateurs inflammatoires nombreux…

• Cytokines orchestrant les réactions immunitaires• Molécules d’adhésion intervenant dans les

relations intercellulaires• Immunoglobulines en particulier IgE• Protéines diverses: MBP, ECP,MMP…• Médiateurs de l’inflammation de petite taille:

-histamine , serotonine-leucotrienes-prostaglandines

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RECHERCHE DE MARQUEURS

- Eosinophilie

- Eos activés

- ECP

Techniques microarrays- Protéomique

- acides nucléiques

INVASIFSBIOPSIES

LBA

NON INVASIFS- Test HRB

- NO et condensats

- Expect induites

SANG

BRONCHIQUES

HISTOIRE NATURELLE DE L’ASTHME

Une présentation clinique très variée

• Les formes avec crises isolées• Les formes avec un résidu dyspnéique et

exacerbations intermittentes• Les formes avec dyspnée permanente• Les formes avec toux isolée ou

bronchorrhée isolée• Les formes instables• Les formes sévères

Les facteurs déclenchants

• Allergie : 70% des cas de l’enfant, 50% des cas de l’adulte

• Facteurs infectieux• Facteurs environnementaux:

- professionnels,tabac, pollutionFacteurs neuropsychologiques

- stress,inobservance thérapeutiqueFacteurs digestifs: RGOFacteurs médicamenteuxFacteurs hormonaux

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Un terrain génétique

• Une génétique de l’allergie• Une génétique de l’asthme• Une génétique de l’HRB

L’ interrogatoire permettra souvent de retrouver ces différents paramètres dans la famille

Grande importance du temps de consultation

• Pour apprécier les facteurs déclenchants

• Pour retracer l’histoire naturelle :réversibilité ou non

• Pour préciser le degré de sévérité:GINA et contrôle de l’asthme

• Pour préciser la gravité des formes brutales

• Pour juger l’adaptation therapeutique

Les examens complémentaires

• EFR :spirométrie avec test de réversibilité-Mesure de l’HRB dans certains cas-Gazométrie exceptionnellement

BILAN ALLERGOLOGIQUE-Phadiatop pour le MG-Tests cutanés aux pneumallergènes pour le MS-Eventuellement dosage d’IgE sp-NF

IMAGERIE-RP, RX des sinus

INTERMITTENTSymptômes < 1 fois par semaineExacerbations brèvesSymptômes nocturnes < 2 fois par moisVEMS ou DEP > 80% des valeurs attenduesVariabilité du DEP ou VEMS < 20%

PERSISTANT LEGERSymptômes > 1 fois par semaine mais < 1 fois par jourExacerbations peuvent affecter les activités et le sommeilSymptômes nocturnes > 2 fois par mois.VEMS ou DEP >80% des valeurs attendues Variabilité du DEP ou VEMS < 20 - 30%

PERSISTANT MODERESymptômes tous les joursExacerbations peuvent affecter les activités et le sommeilSymptômes nocturnes >1 fois par semaine.Recours quotidien au β2 courte durée d’actionVEMS ou DEP > 60 - 80% des valeurs attendues Variabilité du DEP ou VEMS > 30%

PERSISTANT SEVERESymptômes quotidiensExacerbations fréquentesSymptômes nocturnes fréquents.Limitation des activités physiquesVEMS ou DEP< 60%Variabilité du DEP ou VEMS > 30%

Les degrés de sévérité de l’asthme chronique

Contrôle de l’asthme selon le patient, le médecin et les organismes payeurs

DÉMARCHE DE LA PRISE EN CHARGE BASÉE SUR LE CONTRÔLEPOUR LES ENFANTS DE PLUS DE 5 ANS, ADOLESCENTS ET ADULTES

LES LIMITES DES INFORMATIONS

CLINIQUES : patients situés aux extrêmes, les hypersensibles et au

contraire ceux qui ne perçoivent pas leur obstruction bronchique

SPIROMETRIQUES :

- souvent normales chez des sujets gênés

- problème du TVO fixé

- les difficultés de répéter l’examen

- mesure une réduction du calibre bronchique qui n’est qu’un paramètre de

de l’asthme

SANGUINES : Elles sont un reflet lointain et très partiel de l’inflammation

bronchique

PERTUBATIONS

INFLAMMATOIRES

DANS L’ASTHME

CLINIQUEToux, sifflementsEveils nocturnesLimitation d’activitéExacerbationsHospitalisationDécès

MARQUEURS BIOLOGIQUES

- NO- EOSINO (Expectorations induites)- HRB

TT

?

METHODES D’EXPLORATION NON INVASIVES DANS L’ASTHME

En dépit d’une forte prévalence de l’asthme et de ses conséquences cliniques et financières, le diagnostic et la prise en charge de cette maladie sont mal standardisés.

Cette standardisation est rendue délicate du fait des variations interindividuelles dans :

- L’histoire naturelle

- Les symptômes

- La réponse au traitement

METHODES D’EXPLORATION NON INVASIVES DANS L’ASTHME

15 ans après la publication princeps de GUSTAFSSON (BBRC 1991), la

mesure du NO expiré est en train de devenir un examen utilisé en routine

pour la détection et la quantification non invasive de l’inflammation

bronchique

METHODES D’EXPLORATION NON INVASIVES DANS L’ASTHME

NO ET CO EXHALES

METHODES D’EXPLORATION NON INVASIVES DANS L’ASTHME

NO EXHALE : PREVISION DES EXACERBATIONS

- 82 patients asthmatiques. 13 volontaires sains

- NOe de façon significative dans l’asthme

- NOe corrèle avec les exacerbations et ceci malgré le traitement par Cs

- NOe plus particulièrement dans l’asthme d’effort

Travaux personnels – Thèse Lyon UCBL 2003 – PM Brun

QUE PEUT ON ESPERER DU NO EXPIRE EN 2006 ?

DIAGNOSTIC

- Jatakanon NO // HRB // Eosino (Thorax 1998)- Prieto NO// HRB AMP (CHEST 2002)- Smith NO > Expect ind > tests conventionnels(Am J Respir Crit Care Med 2004)

-Malmberg NO > fonction respiratoire (Thorax 2003)- Latzin ↑ NO chez le nouveau né // risque de symptômes respiratoires (AJRCM 2006)

SUIVI DU TT - Smith (N Engl J Med 2005)- Pijnenburg : pas des doses (AJRCM 2005)

PREVISION DES EXACERBATIONS

- P.M. Brun : Thèse- Pijnenburg : Thorax 2005- Gelb AF

EXPECTORATIONS INDUITES

EXPECTORATIONS INDUITES

- INHALATION DE LIQUIDE SALE HYPERTONIQUE

- NON INVASIF, SIMPLICITE, INNOCUITE

- BONNE REPRODUCTIBILITE

- OUTIL DE RECHERCHE pour caractériser l’inflammation bron chique :

aspect CYTOLOGIQUE

marqueurs biochimiques

EXPECTORATIONS INDUITES

Essai randomisé sur 74 sujets pendant 12 mois

Eosinophiles des expectorations

NO exhalé – HRB – Consommation CsO

1 bras sujet avec contrôles

cliniques classiques

2 ème bras contrôle avec

mesure du taux d’éosinophiles

dans les expectorations induites

DIMINUTION

ASTHME SEVERE : ETUDE DE GREEN et Col LANCET 2002, 360 : 1715-21

CONDENSATS AIR EXHALE et ASTHME

CONDENSATS AIR EXHALE et ASTHME

-PH :

-LEUCOTRIENES : LTB4, Cys-LTS

- PROSTAGLANDINES : PGE2

- 8 ISOPROSTANE

CS Cys-LTS et 8 isoprostane

-ADENOSINE : lors des exacerbations

- ALDEHYDES, GLUTATHION

- CO-H2O2

- « PROTEIN ARRAY » : IL 4, IL 8, IL 17, TNFαααα, RANTES, IFNγγγγ, TGFββββ,

MCP1αααα et 1ββββ

- E CADHERIN

CONCLUSIONS

METHODES D’EXPLORATION NON INVASIVES DANS L’ASTHME

Les médecins ont tendance à voir l’asthme en termes objectifs, mais pour les patients le contrôle de la maladie est défini par le souci de ne plus penser à son asthme…

Importance des démarches éducatives

• Partenariat malade-médecin-personnel paramédical-pharmacien

• Education concernant l’hygiène respiratoire vis-à-vis de l’environnement de l’activité physique

• Importance des ordonnances programmées avec suivi du DEP

• Importance du suivi régulier

LA DESENSIBILISATION CHEZ

L’ASTHMATIQUE

Pr Y. PACHECO 2009

Il est indispensable de diagnostiquer la composant e

allergique retrouvée chez 75% des enfants

asthmatiques et chez plus de 50% des adultes. En

effet, les sensibilisations et l’exposition aux

allergènes de l’environnement augmentent les

symptômes, ainsi que le risque d’exacerbation

L’immunothérapie spécifique (ITS), traitement

étiologique de l’allergie, a montré son efficacité da ns

l’asthme et la rhinite allergiques dus aux pollens et

aux acariens.

Indispensable avant l’ITS, elle recherche une

relation entre l’environnement du patient et la

symptomatologie d’asthme en termes d’unité de

temps, de lieu. Elle doit être minutieuse.

ENQUÊTE ALLERGOLOGIQUE

les pneumallergènes domestiques : acariens,

chats, chiens, pollens d’arbres, de graminées,

d’herbacées (ambroisie, armoise, plantain),

éventuellement les moisissures.

Il est recommandé de contrôler certains

trophallergènes type lait de vache, œuf, arachide,

soja, morue, noisette.

Dans cette enquête, les allergènes devant être test és après l’age de

3 ans sont surtout :

Il faut aussi rechercher une dermatite atopique par l’interrogatoire (antécédents) et par l’examen clinique.

- L’exposition aux allergènes de chats, blattes, acariens, pollens et moisissures, dans les populati ons sensibilisées, est associée à la survenue de symptômes d’asthme.

- La sévérité de l’asthme chez l’enfant et le jeune adulte sensibilisés dépend du niveau d’exposition a ux allergènes.

- Il est donc recommandé d’interroger tout asthmatique sur son environnement domestique, extérieur et professionnel, et de rechercher un lie n entre une exposition à un allergène et la survenue d e symptômes.

Relations entre exposition allergénique et symptômes d’asthme

Si les prick tests ne sont pas faisables en

première intention, un test multi-allergénique (typ e

Phadiatop) permet d’orienter vers une origine

allergique, mais les niveaux de sensibilité , de

spécificité sont très variables en fonction des

tests, des allergènes et des techniques. En cas de

positivité, l’enquête allergologique doit être

poursuivie.

Le dosage des IgE totales n’est pas

nécessaire.

Celui des IgE sériques spécifiques intéressant

en cas de discordance entre manifestations clinique s

et résultats des prick tests.

Un bilan fonctionnel respiratoire préalable est éga lement indispensable :

EFR et appréciation clinique de la sévérité de l’ast hme.

L’immunothérapie spécifique ne doit pas être mise e n route dans une

période d’instabilité de la maladie ou en cas d’asth me sévère.

Un examen ORL doit être pratiqué ,

- car le contrôle de la maladie asthmatique est plus difficile si une

rhinite intermittente ou persistante est associée.

- La rhinite accompagne l’asthme dans environ 80 % de s cas.

- Son traitement spécifique peut avoir un effet bénéf ique sur l’asthme.

- Ce bilan comprend un examen local des voies aérienn es supérieures

et une radiographie des sinus.

Avant toutes ITS : éviction allergénique . Elle doit être la plus

globale possible.

Elle vise à éliminer les acariens dans la chambre av ec

différentes mesures : réduction de l’humidité relativ e, produits anti-

acariens, lavage et séchage des tissus, changement des literies.

Il est recommandé de se séparer du chat, du chien, o u de

tout autre animal de compagnie ou de le maintenir e n dehors du

lieu d’habitation.

L’ITS vis-à-vis des acariens ou des pollens est eff icace :

- sur les symptômes d’asthme,

- la consommation de médicaments et le niveau d’hyper réactivité

bronchique.

- Les effets cliniques d’une ITS par voie sous-cutané e peuvent persister

même après son arrêt.

- Elle évite l’acquisition de nouvelles sensibilisati ons à des

pneumallergènes chez l’enfant.

- Chez le patient rhinitique, elle diminue le risque d’asthme.

Les effets systémiques, rares apparaissent uniqueme nt avec l’ITS par

voie injectable. Les facteurs de risque ont été bien identifiés :

- erreur de dosage,

- montée trop rapide des doses,

- asthme non stabilisé,

- hypersensibilité importante du patient,

- traitement par bêtabloquant,

- injections pendant les périodes saisonnières d’exac erbation.

La voie sublinguale conjugue efficacité et maniabili té.

- Elle est efficace dans les rhinites et asthmes sen sibles aux pollens et

aux acariens.

- Elle est bien tolérée sur le plan systémique.

- Les effets secondaires survenant pendant les 6 pre mières semaines

de traitement. Ce sont principalement des réactions au niveau buccal

(faisant réduire les doses), des symptômes gastro-i ntestinaux modérés

ou des urticaires. Aucun choc anaphylactique n’a ét é rapporté.

- Les extraits allergéniques utilisés doivent répond re aux

recommandations de l’IUIS (International Union of I mmunological

Society).

Actuellement, l’ITS par la voie sublinguale, partic ulièrement souple d’utilisation a montré son efficacité au même titre q ue l’injectable

L’ITS doit être instaurée le plus précocement possi ble,

vers l’âge de 4 ans, pour prévenir l’inflammation, les

complications de la maladie et l’évolution d’une rh inite

vers un asthme. Si l’amélioration est tangible à 6 m ois,

elle est maintenue 4 à 5 ans.

- Elle est efficace si l’allergène responsable est

formellement identifié et le traitement bien suivi.

- Il doit apporter des doses cumulées d’allergènes

importantes et être suffisamment prolongé.

- Plus de 90% des allergiques sont bien protégés par

leur traitement de désensibilisation.

- L’ITS permet de réduire le coût de la maladie

allergique. Elle entraîne une économie notable de

médicaments symptomatiques.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues- Déficits immunitaires graves et affections malignes

associées- Contre-indications à l’adrénaline telles que maladie

coronaire symptomatiques, hypertension artérielleou traitement par bêtabloquant

- Non coopération du patient

Relatives - Age inférieur à 5 ans - Grossesse : contre-indication à l’initiation d’une

immunothérapie- Asthme non contrôlé ou sévère : VEMS

inférieur à 70%- Patient nécessitant une corticothérapie continue- Dermatite atopique sévère

La désensibilisation est le seul traitement de fond de l’allergie.

Elle s’adresse au patient ayant un asthme allergique dont on a

formellement identifié le ou les allergènes en cause , après un bilan

allergologique complet.

Elle n’est entreprise qu’une fois l’asthme parfaitement équilibré

par un traitement approprié.

Elle est d’autant plus efficace qu’elle est prescrite précocement.

Elle se déroule en 2 phases : initialisation au cour s de laquelle le patient

reçoit des doses croissantes du ou des allergènes p rescrits, puis

entretien à dose fixe.

La voie sublinguale (beaucoup plus simple) remplace

progressivement l’injectable.

TRAITEMENT DE L’ASTHME

SEVERE

Pr Y. PACHECO

Suze la Rousse 2009

�Sous groupe < 5 % de l’ensemble des asthmes

+ Forte consommation de médicaments

+ Symptômes persistants, exacerbations, obstruction bronchique

ASTHME REFRACTAIREFATALSEVEREDIFFICILE A CONTROLERIRREVERSIBLECORTICO DEPENDANT ou RESISTANT

�Autres vocables :

�Caractéristiques :

ASTHME SEVERE

Total : 6 à 10 billions $ US (USA)

UrgenceHospitalisationDécès

« International Consensus Report »(EUROPE)

CoûtAsthme sévère > asthme modéré x 6

40%

60%

COUTS DE L’ASTHME SEVERE

PROCEEDINGS OF THE ATS WORKSHOP ON REFRACTORY ASTHMA 2000

- CRITERES MAJEURS

• Corticoïdes oraux continus ou presque (≥ 50 % / an)

• Hautes doses de corticoïdes inhalés

- CRITERES MINEURS

1) Nécessité d’un traitement quotidien supplémentaire β2LA, anti LTS, Theo

2) Recours quotidien au β2CA

3) Obstruction persistante (FEV < 80 %)

4) Séjours en urgence, 1 ou plus / an

5) ≥ 3 cures cortisoniques

6) Détérioration rapide à la réduction de la corticothérapie

7) Accident sévère du passé

ASTHME SEVERE : CRITERES

NAEPP GINA

Avant l’utilisation du traitement

+ Traitement

-Symptômes- DEP ou VEMS

Divergence entre les deux

TENOR*

Recours à des soins récents pour exacerbations

*The epidemiology and National History of Asthma Outcomes and Treatment Regimens

ASTHME SEVERE

-Symptômes- DEP ou VEMS

-Symptômes- DEP ou VEMS

+ Traitement

- ELIMINER : - BPCO (EFR complète)- DDB (scanner thorax)- ABPA (IgE, IgG, arcs spécifiques)- Dysfonction vocale

- QUANTIFIER : EFR complète

- RECHERCHER LES FACTEURS DE SURCROIT : - RGO- Inflammation sinusienne, polypes

-EDUQUER : - vérification de l’observance, de la façon de prendrele traitement et du niveau d’autonomie

ASTHME SEVERE : IMPORTANCE DE L’EVALUATION CLINIQUE

TABAC- In utéro- Environnement

ALLERGENES- Alternaria- Acariens- Blatte

INFECTIEUX- VRS- Parainfluenzae- Rhinovirus

FACTEURS PROFESSIONNELS

STRESSet FACTEURS PSYCHOSOCIAUX

MEDICAMENTEUX : INTOLERANCE A L’ASPIRINE

VIRUS BACTERIESMYCOPLASMECHLAMYDIAPNEUMOCOQUE

ASTHME SEVERE : FACTEURS DE RISQUE ENVIRONNEMENTAUX

• Prise en charge globale de l’asthmePneumo – Allergo - ORL

• Consensus internationaux dont GINA

• Rendre l’asthmatique plus autonome

Progrès à court terme

TT actuels et TT émergents

CSI B2LA Anti LCs

TT actuels

ACMonoclonaux PDE4InhibiteursAntagonistesR-Cytokines

Composés AI sur leucocytes

TT émergents

E.D. BATEMAN : Am J Respir Crit Care Med 170, 836 – 844, 2004

Etude GOAL : « Gaining optimal asthma control study »

� Limiter les EXACERBATIONS ( virus, allergènes, bactéries atypiques)

� Limiter les symptômes intercritiques

� Limiter les B2m C.A.

Ambition des thérapeutes

ASTHME SEVERE – EXACERBATIONS – VIRUS

NORMAL ASTHMATIQUERéponse antivirale

Clairance virale

Disparition de l’inflammation

Réponse antivirale déficiente ( IFN ββββ α)α)α)α)

Diminution Clairance virale

Inflammation persistante

Remodelage

ASTHME SEVERE – PERSPECTIVES ANTIVIRALES

Rhinovirus

IgE antivirus

Anti IgE

CSIFN

Inhibiteurs de la protéase 3C

Anti ICAM 1

Inhibiteurs de la capside

ICAM1

IMIQUIMOD

Asthme sévère: augmentation du risque pneumococcique

• Facteurs locaux: altération de l’épithelium, traitements, facteurs génétiques, diminution des défenses innées.

• Etude récente de Y J. Juhn dans JACI 2008 :sur 3941 patients à risque 174 ont présenté une infection

pneumococcique sévère.de façon significative la population asthmatique est

concernée par cette observation- Intérêt de la vaccination anti pneumococcique systématique?

ASTHME SEVERE – EXACERBATIONS – CORTICOTHERAPIE INHALEE

ETUDE START

PM O’BYRNE – Am J Respir Crit Care Med 2009

7165 asthmatiques persistants

Exacerbations sévères

DECLIN DE LA FONCTION RESPIRATOIRE

Petites doses de CS inhalés

-

LES CORTICOIDES RESTENT LE TRAITEMENT

DE BASE DE L’ASTHME SEVERE

MAIS NI TROP, NI PAS ASSEZ

LES CORTICOIDES DANS L’ASTHME SEVERE

• Importance des traitements d’épreuve• Importance de l’évaluation du nombre de

cures cortisoniques courtes dans l’année• Importance de la recherche de la plus

petite dose efficace• Importance de l’évaluation objective• Importance du suivi des effets adverses• Ne pas négliger les autres traitements

HISTOIRE NATURELLE DE L’ASTHME

- OBSTRUCTION BRONCHIQUE

• VEMS < 80 % th après 8 à 15 j de CS oraux (40 mg/j)

• Explications :

o Fibrose collagène sous épithéliale

o Bouchons muqueux

o Hypertrophie musculaire

o Œdème

• Mécanismes:

o baisse des β récepteurs adrénergiques

o Fibrose

o Autres éléments inconnus

ASPECTS PHYSIOLOGIQUES DE L’ASTHME REFRACTAIRE

HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE

• Paramètre définissant la maladie asthmatique

• Mauvais critère de sévérité. Discuté ?

VARIABILITE DE L’OBSTRUCTION

• L’instabilité, les grandes variations du DEP sont un critère de sévérité

ANOMALIES DES VOLUMES

• Élévation des résistances périphériques avec spirométrie normale

• Anomalies des petites bronches

ASPECTS PHYSIOLOGIQUES DE L’ASTHME REFRACTAIRE

Cibles d’action des GCS : Interaction de GR avec NF -KB

Type 1:Résistance induite par les cytokines IL2 – IL4 – IL12 ( AP, cFos, GRb)Concerne uniquement les tissus inflammatoiresLes tissus non inflammatoires restent sensibles aux GCs

Type 2:Persistance généralisée associée à une mutation du gène GR ou des gènes régulateurs

ASTHME SEVERE : RESISTANCE AUX GLUCOCORTICOIDESANOMALIES DU GR

- Asthme mortel

GRββββ des cellules immunocopétentes des biopsies bronchiques

- Asthme nocturne

GRββββ sur les macrophages alvéolaires

ASTHME SEVERE : GRb marqueur de résistance aux GCS

Facteurs de transfert : Implications thérapeutiquesNouveaux stéroïdes

CS

GR

GR homodimère GR simple

GRE

1- Transactivation

NF-KB – AP1

2- Transrépression

RU 40066RU 24858RU 486

( 2 > 1 )

Gène mutant transfecté

ASTHME SEVERE : AUTRES MECANISMES DE RESISTANCE AUX GCs

TNFαααα IL 1ββββ Sββββ 203580

IL 2IL 4

+ +

+

-

p38 MAP KINASE

GR

Affinité aux GCs

Phosphorylation-SD-282

LA CORTICO RESISTANCE DANS LES TVO

- Les CS ont un effet minime même à haute dose sur la p rogressionde la BPCO et pas d’effet sur la mortalité

- Liée à la réduction de HDAC 2

acétylation du GR NF KB- Comment augmenter HDAC 2

* Famille de la ThéophyllineHDAC2 dans les macrophages Restauration de la sensibilité aux CS

* Antioxydantsils réduisent le stress oxydatif HDCA 2

réponse aux CSfaible activité du glutathion de la N-acetyl cystéinepistes de recherche

. SOD mimétiques

. Inhibiteurs de la NADPH oxydase

. SULFORAPHANE (Isothiocyanate du BROCCOLI (MORIMITSU Y : J Biol Chem 2002) interagit avec KEAP, et prévient la dégradation de NrF 2

- METHOTREXATE

- CYCLOSPORINE

- ETANERCEPT

-AUTRES CYTOKINES

-XOLAIR

ALTERNATIVES A LA CORTICOTHERAPIE DANS L’ASTHME SEVERE

Anti – IgE : OMALIZUMAB

Cεεεε3IgE

Pontage IgE par Ag

FcεεεεRI

γγγγ2

ααααββββ

Dégranulation

Réaction inflammatoire

Fixation Ag

Fixation FcεεεεRI

Idée:

Bloquer l'activation de fcεεεεRI

Solution:

Empêcher l'intéraction Cεεεε3 / chaîne α α α α

rhMAb-E25 (IgG1anti-IgE)

SOLAR Study

Amélioration de la qualité de vie associée aux symptômes d’asthme et de rhinite(Questionnaires AQoL et RQoL de Juniper)

Omalizumab Placebo

n=209 n=1960

70

30

50

10

60

40

20

57.7%

40.6%

p=0.0005

Patients avec amélioration (> 1.0) de AQLQ et de RQLQ (%)

Thérapeutique anti-IgECaractéristiques cliniques de l’Ac humanisé

Diminution du nombre d’exacerbation de la maladie asthmatique

ETOPA Study

Taux d’exacerbation annuelle Patients sans exacerbation (%)

Omalizumab Omalizumab Contrôle0

10

30

50

702.0

1.5

1.0

0.5

0

20

40

60p=0.0002 p=0.002

Thérapeutique anti-IgECaractéristiques cliniques de l’Ac humanisé

�Anti IL 4

�Anti IL 13

�Anti If γ

�Anti TNF α

�Anti CCR 3

ANTICORPS

ou ANTAGONISTES

�IL 10

�IL 12

CYTOKINES MODULATRICES

CHIMIOKINES « chimiquement modifiées »

Ex : Met RANTES, inhibiteur compétitif puissant du CCR-3, duCCR1 et du CCR5

Autres Cytokines ou Récepteurs

ASTHME SEVERE : ANTI TNF

- TNFαααα médiateur potentiel de l’asthme sévère (1995 – Shah A. Clin Exp Allergy)

- Polymorphisme du géne du TNFαααα et HRB (Bilolikas H. ERJ 2005)

- Inhalation TNF αααα HRB + neutrophiles

- AC anti TNF αααα HRB

- TNFαααα dans LBA et x 30 dans les biopsies bronchiques

- Essais ETANERCEPT

- Étude ouverte: HOWARTH PH et Col (Thorax 2005)

25 mg sous cut x 2 / semaine sur 12 semaines

amélioration spirométrie, symptômes et HRB

- Étude contrôlée: BERRY et Col (New Engl J. Med 2006)

10 patients

amélioration Q.O.L., HRB, spirométrie

ETANERCEPT et ASTHME SEVERE

Les anticorps monoclonaux

OMALIZUMAB (Xolair, Gementech, Novantis)Anti IgE

DACLIZUMAB (Zenapax, Hoffmann – La Roche)

Anti IL 2

PASCOLIZUMAB (SB 240 683, Protein Design Labs)

Anti IL 4

MEPOLIZUMAB (GSK)

Anti IL 5

� Acm de type IgG4/K, humanisé

� SCH 55700 (Schering-Plough)

JC. KIPS, AMm J Respir Crit Care Med167, 1655-1654 2003

� Acm de type IgG1/K humanisé

LECKIE MJ Lancet 2000, 356, 2144 - 2148

� MEPOLIZUMAB (GSK)

2 anticorps monoclonaux contre l’ IL5 humaine

Anti-IL-5

IgGκκκκ (SB 240563)

Idée:

Bloquer l'action de l'IL-5

Solution:

Développer

un Ac anti-IL-5IL-5

Mastocyte Cellule T

Ag

Eosinopoièse

Maturation et

différenciation

des éosinophiles

Prolongation

de la survie

des éosinophiles

Recrutement

Une cytokine : un anticorps inhibiteurExemple : Anti-IL-5

Anticorps anti IL5: MEPOLIZUMAB

• Le MEPOLIZUMAB réduit les exacerbations

• Il améliore le score de qualité de vie• Il améliore le VEMS dans un sous groupe

d’asthmatiques hyperéosinophiliquesNew England Journal of Medecine 2009 (P.Haldar;P.Nair)

PISTES POUR DE NOUVEAUX ANTAGONISTES DE MEDIATEURS DE L’INFLAMMATION

• LTB4 : antagonistes du récepteur BLT1 études non concluantes

• TGFββββ : SD-280 inhibiteur du TGF ββββR. Tyrosine kinase Fibrose

• STATINES : déclin de la fonction respiratoire (PPAR αααα et γγγγ et NFKB)

• AGENTS ANTIVIEILLISSEMENT : RESVERATROL

•MARQUEURS GENETIQUES MULTIPLES SUSCEPTIBLES D’OFFRI R

DES PISTES THERAPEUTIQUES NOUVELLES

La pharmacogénomique

B2R

Gly16(H)

Polymorphisme et Asthme

5LO

LTC 4s↑↑↑↑ Asthme si tabacAsthme nocturne Gln27

Risque accru d’asthme

ILe164

Perturbe l’action Salmétérol

LA VOIE SIRT 1

- JOUE UN ROLE IMPORTANT DANS LA DUREE DE VIE DE TOUS

LES ORGANISMES

- ROLE dans la DEACETYLATION des cibles protéiques

- SIRT 1 dans la BPCO (RAJENDRASOZHAN S : Am J Respir

Crit Care Med 2008)

- SIRT 1 peut être stimulé par les STACs dont le RESVERAT ROL

(WESTPHAL CH : Trends Biochem Sci 2007)

- Asthme sévère concerne une petite partie de l’ensemble des asthmes, dont le

traitement est difficile et le coût important

- Pour sa définition qui reste complexe, l’utilisation des paramètres :

traitement, recours aux hospitalisations paraît indispensable

- Il s’agît d’un sous groupe hétérogène à phénotypes multiples : age, début

dans la vie, cortico R ou D, altération EFR, inflammation EOS

- Recherche de nouvelles méthodes d’explorations non invasives

-Nouvelles pistes thérapeutiques à l’étude

- Études prospectives en cours : ENFUMOSA; SARP;TENOR

ASTHME SEVERE : CONCLUSIONS