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L’immunothérapie du point de vue du clinicien : l’exemple du cancer du poumon

Pr Alexis Cortot Pneumologie et Oncologie Thoracique, CHRU de Lille

UMR8161, Institut de Biologie de Lille

Liens d’intérêt

• Boards d’experts : BMS, Astra-Zeneca, Roche

Plan

• Rationnel

• Résultats des essais cliniques

• Facteurs prédictifs de réponse

• Toxicité

• Evaluation de la réponse

• Perspectives

Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

>1 800 000 cas/an dans le monde, >39 000 en France

1ère cause de mortalité par cancer

Taux de survie à 5 ans ~ 15% tous stades confondus

Découverte à un stade métastatique (IV) dans 2/3 des cas

Le Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) représente 85% des cancers bronchiques et inclut les adénocarcinomes et carcinomes épidermoïdes

Survie globale stade IV = 10-12 mois


Mutation EGFR? Réarrangement ALK?

Non Oui

Thérapie ciblée jusqu’à progression

Chimiothérapie à base de platine

jusqu’à progression

CBNPC

Chimiothérapie docetaxel, pemetrexed


Thérapie ciblée erlotinib


Progression

1ère ligne

2ème ligne

TRO : 40% SSP : 6 m

TRO : 75% SSP : 12 m

TRO : 10% SSP : 2,5 m

Immunité anti-tumorale

Hypothèse autoimmune des syndromes paranéoplasiques :

• Expression ectopique par la tumeur d’un antigène normalement exclusivement exprimé dans le SNC

• Reconnu comme un antigène « étranger » déclenchement d’une réponse immunitaire

Darnell et Posner, N Engl J Med 2003

Syndromes paranéoplasiques

Hypothèse autoimmune :

• Cette réponse peut parfois aboutir à la régression de la tumeur : cas de régressions tumorales spontanées

• Syndrome paraN associé à un bon pronostic : rôle de la détection précoce et/ou de la réaction immunitaire?

Darnell et Posner, N Engl J Med 2003

Le cancer bronchique : une bonne indication de l’immunothérapie?

Lawrence et al. Nature 2013

Observation de cas de rémissions de sarcomes après inoculation de streptocoque / cocktail de toxines

Une nouvelle ère : l’immunothérapie

Historique

Weinberg et al. The biology of Cancer

Talactoferrine : étude FORTIS-M

• Objectif : Compare talactoferrine et meilleurs soins de support (MSS) contre MSS seuls chez des patients en progression après au moins 2 lignes de traitement.

• Etude de phase III randomisée, contre placebo, en double aveugle, multicentrique

Talactoferrine (1,5 g x2/j per os)

+ MSS (n = 497)

Placebo + MSS

(n = 245)

R

● CBNPC avancé

● En progression après

≥ 2 lignes antérieures

(dont une à base de

sel de platine)

● ECOG PS 0−2

● Maladie mesurable

n = 742

2:1

• Objectif principal:

– Survie globale

• Objectifs secondaires

– Survie à 6 mois

– Survie à 1 an

– SSP

– Taux de réponse

– Taux de contrôle

– Toxicité

R

Résultats : survie globale

Talactoferrine

Placebo

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

30 497 245

381 196

268 142

195 102

145 74

88 45

59 26

31 17

10 3

Mois

Pro

bab

ilité

de

surv

ie g

lob

ale

2 1

0 1

Aucun sous-groupe ne semble bénéficier du traitement

Safety and Efficacy of Talactoferrin in Previously Treated Patients With Non-small Cell Lung Cancer (FORTIS-M)

L’immunité anti-tumorale

Chen et al. Autoimmunity 2012;12:252

Essai MAGRIT

Essai MAGRIT

Vansteenkiste et al. Lancet Oncol 2016

L’immunité anti-tumorale

Chen et al. Autoimmunity 2012;12:252

Anti-PD1/PD-L1

Ribas et al. NEJM 2012

Inhibiteurs des points de contrôle

Anti-PD1 Anti-PDL1

dci Pembrolizumab Nivolumab Durvalumab Atezolizumab

Autres noms MK3475, KEYTRUDA™

BMS936558 OPDIVO™

MEDI4736 MPDL3280A

Laboratoire MSD BMS Astra-Zeneca Roche

FDA approval 2 oct 2015 (PDL1+)

4 mars 2015 (épi) 9 oct 2015 (non-épi)

AMM 20 juil 2015 (épi) 6 avril 2016 (non-épi)


Topalian et al NEJM 2012


Topalian et al NEJM 2012

• 296 patients inclus dont 122 CBNPC

• Toxicité grades 3-4 = 14%, 9% de PID dont 3 décès toxiques

• Réponse objective CBNPC: 18%

• 20/31 réponses (toutes histologies confondues) > 1 an

Sélection des bons répondeurs selon expression de PD-L1

Topalian et al. NEJM 2012

Cas clinique

• Homme, 45 ans, fumeur 25 PA

• ATCD de glioblastome, guéri

• Surveillance : découverte de métastases cérébrales d’adénocarcinome bronchique

• 1ère ligne par cisplatine et pemetrexed durant 5 mois

• Introduction nivolumab en novembre 2015

Nov. 2015 Jan 2016


Anti-PD1 Anti-PDL1

dci Pembrolizumab Nivolumab Durvalumab Atezolizumab

n 394 129 228 53

Taux de réponse 18% 17% 16% 23%

SSP médiane 3 mois 2,3 mois - 15 sem

SG médiane 9,3 mois 9,9 mois - -

Dose retenue 2 mg/kg/3 sem 3 mg/kg/2 sem 10 mg/kg/2 sem 1200 mg/3 sem

• Données issues des essais de phase I, après échec d’au moins une ligne de traitement

Plan

• Rationnel



• Toxicité


• Perspectives

Nivolumab – Phase III Essai CheckMate 017

• Nivolumab vs. docetaxel, Epi, L2

Nivolumab 3 mg/kg IV/2 sem

jusque progression ou tox. inacceptable

n = 135

Docetaxel 75 mg/m2 IV /3 sem


n = 137

Ran

do

miz

e 1

:1

• Critère de jugement pricnipal

– Survie globale

• Critères de jugement secondaires

Taux de réponse objective

Survie sans progression

Corrélation expression PD-L1, toxicité

Toxicité

Qualité de vie

• CBNPC épidermoïde

• Stade IIIB/IV

• 1 ligne antérieure à base de platine

• PS 0–1

• Echantillon tumoral archivé

N = 272

Spigel et al. ASCO 2015


• Survie globale

Brahmer et al. NEJM 2015


• Survie sans progression



Nivolumab

n = 135

Docetaxel

n = 137

ORR, %

(95% CI)

20

(14, 28)

9

(5, 15)

P-valuea 0.0083

Best overall response, %

Complete response

Partial response

Stable disease

Progressive disease

Unable to determine

1b

19

29

41

10

0

9

34

35

22

Median DOR,c mo

(range)

NR

(2.9, 21+)

8.4

(1.4+, 15+)

Median time to response,c mo (range)

2.2 (1.6, 12)

2.1 (1.8, 9.5)

Spigel et al. ASCO 2015


• Bénéfice en termes de survie globale, survie sans progression, taux de réponse

• Profil de tolérance favorable au nivolumab

• Bénéfice observé dans tous les sous-groupes (patients>75 ans?)

• Pas d’effet de l’expression de PD-L1



• Bénéfice en termes de survie globale, survie sans progression, taux de réponse

• Profil de tolérance favorable au nivolumab

• Bénéfice observé dans tous les sous-groupes (patients>75 ans?)

• Pas d’effet de l’expression de PD-L1

AMM dans les CBNPC épidermoïdes à partir de la 2ème ligne



Non Oui




CBNPC





Non



Oui




CBNPC

Nivolumab jusqu’à progression



Epidermoïde Non-Epidermoïde



Nivolumab – Phase III Essai Check Mate 057

Ran

do

miz

e 1

:1

• CBNPC non-épidermoïde

• Stade IIIB/IV

• 1 ligne antérieure à base de platine

• 1 ligne antérieure par TKI si mutation EGFR ou réarrangement ALK

• PS 0–1

• Echantillon tumoral archivé

N = 582

Nivolumab 3 mg/kg IV/2 sem


n = 292



n = 290


– Survie gloable



Survie sans progression

Corrélation expression PD-L1, toxicité

Toxicité

Qualité de vie

Stratification : traitement de maintenance, nombre de lignes antérieures

• Nivolumab vs. docetaxel, Non-épi, L2 (L3)

Paz-Ares et al. ASCO 2015

Essai Check Mate 057 – Survie globale

Nivolumab (n = 292)

Docetaxel (n = 290)

mOS, mo 12.2 9.4

HR = 0.73 (96% CI: 0.59, 0.89); P = 0.0015

Nivolumab

Docetaxel

1-yr OS rate = 51%

1-yr OS rate = 39%

292 232 194 169 146 123 62 32 0 9

290 244 194 150 111 88 34 10 0 5

Nivolumab

Docetaxel

Number of Patients at Risk

OS

(%)

Time (months)

100

90

80

70

60

50

40

30

10

0

20

27 21 18 15 12 9 6 3 0 24

Borghaei et al. NEJM 2015

Essai Check Mate 057 – Survie globale

Muté

Non muté

Mok et al. N Engl J Med 2009

• Croisement de courbes : 2 populations différentes?

100

90

80

70

60

50

40

30

10

0

20

Nivolumab (n = 292)

Docetaxel (n = 290)

mPFS, mo 2.3 4.2

HR = 0.92 (95% CI: 0.77, 1.11); P = 0.3932

27 21 18 15 12 9 6 3 0 24

PFS

(%

)

Time (months)

292 128 82 58 46 35 17 7 0 2

290 156 87 38 18 6 2 1 0 1

Nivolumab

Docetaxel


Nivolumab

Docetaxel

1-yr PFS rate = 19%

1-yr PFS rate = 8%


Essai Check Mate 057 – Survie sans progression

100

90

80

70

60

50

40

30

10

0

20

Nivolumab (n = 292)

Docetaxel (n = 290)

mPFS, mo 2.3 4.2

HR = 0.92 (95% CI: 0.77, 1.11); P = 0.3932

27 21 18 15 12 9 6 3 0 24

PFS

(%

)

Time (months)

292 128 82 58 46 35 17 7 0 2

290 156 87 38 18 6 2 1 0 1

Nivolumab

Docetaxel


Nivolumab

Docetaxel


Essai Check Mate 057 – Survie sans progression

Nivolumab (n = 292)

Docetaxel (n = 290)

ORR (95% CI)

19% (15, 24)

12% (9, 17)

Odds Ratio (95% CI) P-valuea

1.72 (1.1, 2.6) 0.0246

Best overall response, % Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Unable to determine

1

18 25 44 11

<1 12 42 29 16

Median time to response,b mo (range)

2.1 (1.2, 8.6) 2.6 (1.4, 6.3)

Median DOR,b mo (range)

17.2 (1.8, 22.6+)

5.6 (1.2+, 15.2+)

Ongoing response,c % 52 14

Essai Check Mate 057 – Réponse


Essai Check Mate 057 – Analyse en sous-groupes

N Unstratified HR (95% CI) Overall 582 0.75 (0.62, 0.91) Age Categorization (years)

<65 339 0.81 (0.62, 1.04) ≥65 and <75 200 0.63 (0.45, 0.89) ≥75 43 0.90 (0.43, 1.87)

Gender Male 319 0.73 (0.56, 0.96) Female 263 0.78 (0.58, 1.04)

Baseline ECOG PS 0 179 0.64 (0.44, 0.93) ≥1 402 0.80 (0.63, 1.00)

Smoking Status Current/Former Smoker 458 0.70 (0.56, 0.86) Never Smoked 118 1.02 (0.64, 1.61)

EGFR Mutation Status Positive 82 1.18 (0.69, 2.00) Not Detected 340 0.66 (0.51, 0.86) Not Reported 160 0.74 (0.51, 1.06)

1.0 2.0 4.0

Nivolumab Docetaxel

0.5 0.25

PD-L1 expressors

PD-L1 non-expressors

PD-L1 not quantifiable

Valeur prédictive de PDL1


Non



Oui




CBNPC




Epidermoïde Non-Epidermoïde








selon statut tabagique, expression PD-L1

Pembrolizumab – Phase II/III Essai Keynote 010

• CBNPC

• Stade IIIB/IV

• 1 ou 2 lignes antérieures dont une à base de platine

• 1 ligne antérieure par TKI si mutation EGFR ou réarrangement ALK

• PS 0–1

• Expression de PD-L1 ≥1% des cellules tumorales

N = 582

Pembrolizumab 10 mg/kg IV/3 sem


n = 346



n = 343


– Survie globale et survie sans progression

– sur la population globale et chez les patients exprimant PD-L1 sur ≥50% des cellules tumorales



Durée de réponse

Toxicité

• Pembrolizumab vs. docetaxel, tout CBNPC, L2-L3

Herbst et al. Lancet 2016

Pembrolizumab 2 mg/kg IV/3 sem


n = 344


• Bénéfice de survie globale dans la population totale

Herbst et al Lancet 2016

médiane : 10,4 m HR 0,71; p=0.0008 médiane : 12,7 m HR 0,61; p<0.0001 médiane : 8,5 m


• Pas de bénéfice de survie sans progression dans la population totale



• Bénéfice de survie sans progression et de survie globale chez les patients exprimant PD-L1 sur ≥50% des cellules tumorales


médiane : 14.9 m HR 0.54; p=0.0002 médiane : 17.3 m HR 0,50; p<0.0001 médiane : 8.2 m

Survie globale

Plan

• Rationnel



• Toxicité


• Perspectives

Facteurs predictifs

• Facteurs cliniques

• Facteurs moléculaires

• Facteurs anatomo-pathologiques

Tabagisme

• Le statut non fumeur est associé à une moins bonne réponse à l’immunothérapie, même en cas d’expression de PD-L1

– Keynote-001, pembrolizumab

Facteurs moléculaires

• Les mutations EGFR sont associées à une moins bonne réponse, survie sans progression et survie globale sous immunothérapie

Charge mutationnelle

Rizvi et al. Science 2015

Expression de PD-L1

• L’expression de PD-L1 est associée à une meilleure réponse sous anti-PD1/PD-L1

Garon et al. AACR 2015

Expression de PD-L1

• Environ 10% des patients n’exprimant pas PD-L1 tirent bénéfice des anti-PD-1/PD-L1

Garon et al. AACR 2015

Expression de PD-L1

Source : M. Pérol

PD-L1

Adapté d'après Martin Reck, ESMO Asia 2015 McLaughlin, JAMA Oncol 2015

• Différents épitopes et anticorps • Différentes plateformes • Différents cut-offs • Reproductibilité inter-observateurs ?

Test utilisé

• Hétérogénéité intra-tumorale • Dynamique d'expression (IFN, traitement) • Cellules tumorales vs cellules immunes • Expression membranaire vs cytoplasmique

Biologie de PD-L1

• Tumeur primitive vs métastase • Biopsie archivée vs biopsie pré-traitement • Ancienneté du prélèvement • Représentativité de la biopsie

Echantillon tissulaire

L’expression de PD-L1 est hétérogène

Source : M. Pérol

Faux-négatif

Combinaison de l’interferon gamma et de l’expression de PD-L1 pour prédire la réponse au durvalumab

Higgs B et al., ECC 2015 : LBA15

Plan

• Rationnel



• Toxicité


• Perspectives

Toxicité de l’immunothérapie

Nivolumab (n = 287) Docetaxel (n = 268)

Any Grade, %

Grade 3–4,a

% Any Grade,

% Grade 3–4,a

%

Total patients with an event

69 10 88 54

Endocrine, % Hypothyroidism

7

0

0

0

Gastrointestinal, % Diarrhea

8

1

23

1

Hepatic, % ALT increased AST increased

3 3

0

<1

1 1

<1 0

Pulmonary, % Pneumonitis

3

1

<1

<1

Skin, % Rash Pruritus Erythema

9 8 1

<1 0 0

3 1 4

0 0 0

Hypersensitivity/Infusion reaction, %

Infusion-related reaction

3

0

3

<1

Champiat et al. Ann Oncol 2016


• Hypophysite sous anti-CTLA4

Avant traitement

Hypophyse normale 4,5 mm Céphalées et asthénie après 4 cures d’Ipilimumab

Hypophyse 10,5 mm


• Pneumopathie interstitielle diffuse


• Colite inflammatoire Mr K., 71 ans, carcinome épidermoïde en progression après 2 lignes de

chimiothérapie

Août 2015 : Nivolumab réponse complète

A 5 mois : apparition diarrhées profuses, corticothérapie fortes doses, hospitalisation 1 mois, arrêt définitif du nivolumab

A 9 mois : maintien de la réponse complète


• Bonne tolérance globale par rapport à la chimiothérapie

• Complications potentiellement graves (colite, PID, hépatite ...)

• Efficacité des corticoïdes à fortes doses (1-2 mg/kg), IV, à débuter rapidement

• Information du patient et des correspondants médicaux

• Intérêt d’un réseau de spécialistes habitués à la prise en charge de cette toxicité

Qualité de vie

• Amélioration de la qualité de vie sous nivolumab vs. chimio

Gralla et al WCLC 2015

Plan

• Rationnel



• Toxicité


• Perspectives

Evaluation radiologique de la réponse

• Immunothérapie : mécanisme d’action très différent de la chimiothérapie cytotoxique

• Observations de cas de « pseudo-progressions » dus à un afflux de cellules inflammatoires


• Réponses atypiques

Topalian SL, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012

critères irRC

• Critères irRC (immune-related Response Criteria)

– Basés sur les critères OMS

– 2 grandes modifications :

Une nouvelle lésion ne signe pas automatiquement une progression :

doit être incluse dans le calcul de la somme des produits des différentes cibles

Une progression doit être confirmée sur un bilan réalisé au moins 1 mois plus tard

sauf si progression clinique

Plan

• Rationnel



• Toxicité


• Perspectives

Perspectives

• Nouvelles AMM à venir?

– pembrolizumab dans les CBNPC exprimant PD-L1

• Implémentation du marquage PD-L1 en pratique courante

– effort d’harmonisation des tests à l’échelle nationale et internationale

• Développement de nouveaux biomarqueurs

Perspectives

• Immunothérapie dès la 1ère ligne

– en monothérapie vs. chimio

– en association aux anti-CTLA4 vs. chimio

– en association à la chimio vs. chimio

Rizvi et al. ASCO 2015

Design de l’étude CheckMate 227 Pembrolizumab 1ère ligne

Perspectives

• Immunothérapie dans les stades locaux ou localement avancés

Perspectives

• Développement de nouvelles molécules d’immunothérapie

Conclusion

• Profonde mutation de l’algorithme de prise en charge des CBNPC

– Intégration du nivolumab dans l’algorithme de prise en charge

– Intégration prévue du biomarqueur PD-L1

– Gestion de nouvelles toxicités

• Questions non résolues

– Comment expliquer l’amélioration de la SG alors que la SSP n’est pas modifiée?

– Pourquoi l’expression de PD-L1 n’est-elle pas prédictive dans les épidermoïdes?

– Quelle est la durée optimale de traitement?

– Que faire en cas de progression sous immunothérapie?

– Quelle molécule choisir, quand il y en aura plusieurs?

– Comment harmoniser les tests PD-L1?

• Nouvelles molécules à venir

– quelles associations?

– quelle séquence optimale?

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