Asthme. Clinique et traitement. Pacheco...
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ASTHME
1 - Généralités et méthodes non invasives (dias 2 à 44)2 – Désensibilisation de l’asthmatique (dias45 à 63)3 – Asthme sévère: traitement (dias 64 à 104)
ASTHME
Conférence du Mercredi 17 septembre 2008Pr Y Pacheco
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Aspects Epidemiologiques
- Concerne 5 à 8% de la population française- 50% des patients ignorent leur maladie et ne sont pas pris en
charge- <30% des patients sont vus par un pneumologue- <10% des patients présentent un asthme sévère- 1500 à 2000 décès par an- Prise en charge onéreuse au long cours en particulier dans l’asthme
sévère- Maladie pouvant commencer à tout age mais souvent dans
l’enfance- Présentation clinique très variée- Grande importance des démarches éducatives
Eléments Physiopathologiques
• Les grands mécanismes• Les acteurs cellulaires• Une maladie aux confins de la génétique
et de l’environnement
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PHYSIOPATHOLOGIE
HRB INFLAMMATIONBRONCHIQUE
REMODELAGE BRONCHIQUE
INFORMATIONS ENDOSCOPIQUES : HISTOLOGIQUES BRONCHIQUES OU NASALES
Elles ont permis d’illustrer les phénomènes inflammatoires bronchiques et le principe du remodelage.Mais cette technique reste agressive en routine
Des médiateurs inflammatoires nombreux…
• Cytokines orchestrant les réactions immunitaires• Molécules d’adhésion intervenant dans les
relations intercellulaires• Immunoglobulines en particulier IgE• Protéines diverses: MBP, ECP,MMP…• Médiateurs de l’inflammation de petite taille:
-histamine , serotonine-leucotrienes-prostaglandines
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RECHERCHE DE MARQUEURS
- Eosinophilie
- Eos activés
- ECP
Techniques microarrays- Protéomique
- acides nucléiques
INVASIFSBIOPSIES
LBA
NON INVASIFS- Test HRB
- NO et condensats
- Expect induites
SANG
BRONCHIQUES
HISTOIRE NATURELLE DE L’ASTHME
Une présentation clinique très variée
• Les formes avec crises isolées• Les formes avec un résidu dyspnéique et
exacerbations intermittentes• Les formes avec dyspnée permanente• Les formes avec toux isolée ou
bronchorrhée isolée• Les formes instables• Les formes sévères
Les facteurs déclenchants
• Allergie : 70% des cas de l’enfant, 50% des cas de l’adulte
• Facteurs infectieux• Facteurs environnementaux:
- professionnels,tabac, pollutionFacteurs neuropsychologiques
- stress,inobservance thérapeutiqueFacteurs digestifs: RGOFacteurs médicamenteuxFacteurs hormonaux
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Un terrain génétique
• Une génétique de l’allergie• Une génétique de l’asthme• Une génétique de l’HRB
L’ interrogatoire permettra souvent de retrouver ces différents paramètres dans la famille
Grande importance du temps de consultation
• Pour apprécier les facteurs déclenchants
• Pour retracer l’histoire naturelle :réversibilité ou non
• Pour préciser le degré de sévérité:GINA et contrôle de l’asthme
• Pour préciser la gravité des formes brutales
• Pour juger l’adaptation therapeutique
Les examens complémentaires
• EFR :spirométrie avec test de réversibilité-Mesure de l’HRB dans certains cas-Gazométrie exceptionnellement
BILAN ALLERGOLOGIQUE-Phadiatop pour le MG-Tests cutanés aux pneumallergènes pour le MS-Eventuellement dosage d’IgE sp-NF
IMAGERIE-RP, RX des sinus
INTERMITTENTSymptômes < 1 fois par semaineExacerbations brèvesSymptômes nocturnes < 2 fois par moisVEMS ou DEP > 80% des valeurs attenduesVariabilité du DEP ou VEMS < 20%
PERSISTANT LEGERSymptômes > 1 fois par semaine mais < 1 fois par jourExacerbations peuvent affecter les activités et le sommeilSymptômes nocturnes > 2 fois par mois.VEMS ou DEP >80% des valeurs attendues Variabilité du DEP ou VEMS < 20 - 30%
PERSISTANT MODERESymptômes tous les joursExacerbations peuvent affecter les activités et le sommeilSymptômes nocturnes >1 fois par semaine.Recours quotidien au β2 courte durée d’actionVEMS ou DEP > 60 - 80% des valeurs attendues Variabilité du DEP ou VEMS > 30%
PERSISTANT SEVERESymptômes quotidiensExacerbations fréquentesSymptômes nocturnes fréquents.Limitation des activités physiquesVEMS ou DEP< 60%Variabilité du DEP ou VEMS > 30%
Les degrés de sévérité de l’asthme chronique
Contrôle de l’asthme selon le patient, le médecin et les organismes payeurs
DÉMARCHE DE LA PRISE EN CHARGE BASÉE SUR LE CONTRÔLEPOUR LES ENFANTS DE PLUS DE 5 ANS, ADOLESCENTS ET ADULTES
LES LIMITES DES INFORMATIONS
CLINIQUES : patients situés aux extrêmes, les hypersensibles et au
contraire ceux qui ne perçoivent pas leur obstruction bronchique
SPIROMETRIQUES :
- souvent normales chez des sujets gênés
- problème du TVO fixé
- les difficultés de répéter l’examen
- mesure une réduction du calibre bronchique qui n’est qu’un paramètre de
de l’asthme
SANGUINES : Elles sont un reflet lointain et très partiel de l’inflammation
bronchique
PERTUBATIONS
INFLAMMATOIRES
DANS L’ASTHME
CLINIQUEToux, sifflementsEveils nocturnesLimitation d’activitéExacerbationsHospitalisationDécès
MARQUEURS BIOLOGIQUES
- NO- EOSINO (Expectorations induites)- HRB
TT
?
METHODES D’EXPLORATION NON INVASIVES DANS L’ASTHME
En dépit d’une forte prévalence de l’asthme et de ses conséquences cliniques et financières, le diagnostic et la prise en charge de cette maladie sont mal standardisés.
Cette standardisation est rendue délicate du fait des variations interindividuelles dans :
- L’histoire naturelle
- Les symptômes
- La réponse au traitement
METHODES D’EXPLORATION NON INVASIVES DANS L’ASTHME
15 ans après la publication princeps de GUSTAFSSON (BBRC 1991), la
mesure du NO expiré est en train de devenir un examen utilisé en routine
pour la détection et la quantification non invasive de l’inflammation
bronchique
METHODES D’EXPLORATION NON INVASIVES DANS L’ASTHME
NO ET CO EXHALES
METHODES D’EXPLORATION NON INVASIVES DANS L’ASTHME
NO EXHALE : PREVISION DES EXACERBATIONS
- 82 patients asthmatiques. 13 volontaires sains
- NOe de façon significative dans l’asthme
- NOe corrèle avec les exacerbations et ceci malgré le traitement par Cs
- NOe plus particulièrement dans l’asthme d’effort
Travaux personnels – Thèse Lyon UCBL 2003 – PM Brun
QUE PEUT ON ESPERER DU NO EXPIRE EN 2006 ?
DIAGNOSTIC
- Jatakanon NO // HRB // Eosino (Thorax 1998)- Prieto NO// HRB AMP (CHEST 2002)- Smith NO > Expect ind > tests conventionnels(Am J Respir Crit Care Med 2004)
-Malmberg NO > fonction respiratoire (Thorax 2003)- Latzin ↑ NO chez le nouveau né // risque de symptômes respiratoires (AJRCM 2006)
SUIVI DU TT - Smith (N Engl J Med 2005)- Pijnenburg : pas des doses (AJRCM 2005)
PREVISION DES EXACERBATIONS
- P.M. Brun : Thèse- Pijnenburg : Thorax 2005- Gelb AF
EXPECTORATIONS INDUITES
EXPECTORATIONS INDUITES
- INHALATION DE LIQUIDE SALE HYPERTONIQUE
- NON INVASIF, SIMPLICITE, INNOCUITE
- BONNE REPRODUCTIBILITE
- OUTIL DE RECHERCHE pour caractériser l’inflammation bron chique :
aspect CYTOLOGIQUE
marqueurs biochimiques
EXPECTORATIONS INDUITES
Essai randomisé sur 74 sujets pendant 12 mois
Eosinophiles des expectorations
NO exhalé – HRB – Consommation CsO
1 bras sujet avec contrôles
cliniques classiques
2 ème bras contrôle avec
mesure du taux d’éosinophiles
dans les expectorations induites
DIMINUTION
ASTHME SEVERE : ETUDE DE GREEN et Col LANCET 2002, 360 : 1715-21
CONDENSATS AIR EXHALE et ASTHME
CONDENSATS AIR EXHALE et ASTHME
-PH :
-LEUCOTRIENES : LTB4, Cys-LTS
- PROSTAGLANDINES : PGE2
- 8 ISOPROSTANE
CS Cys-LTS et 8 isoprostane
-ADENOSINE : lors des exacerbations
- ALDEHYDES, GLUTATHION
- CO-H2O2
- « PROTEIN ARRAY » : IL 4, IL 8, IL 17, TNFαααα, RANTES, IFNγγγγ, TGFββββ,
MCP1αααα et 1ββββ
- E CADHERIN
CONCLUSIONS
METHODES D’EXPLORATION NON INVASIVES DANS L’ASTHME
Les médecins ont tendance à voir l’asthme en termes objectifs, mais pour les patients le contrôle de la maladie est défini par le souci de ne plus penser à son asthme…
Importance des démarches éducatives
• Partenariat malade-médecin-personnel paramédical-pharmacien
• Education concernant l’hygiène respiratoire vis-à-vis de l’environnement de l’activité physique
• Importance des ordonnances programmées avec suivi du DEP
• Importance du suivi régulier
LA DESENSIBILISATION CHEZ
L’ASTHMATIQUE
Pr Y. PACHECO 2009
Il est indispensable de diagnostiquer la composant e
allergique retrouvée chez 75% des enfants
asthmatiques et chez plus de 50% des adultes. En
effet, les sensibilisations et l’exposition aux
allergènes de l’environnement augmentent les
symptômes, ainsi que le risque d’exacerbation
L’immunothérapie spécifique (ITS), traitement
étiologique de l’allergie, a montré son efficacité da ns
l’asthme et la rhinite allergiques dus aux pollens et
aux acariens.
Indispensable avant l’ITS, elle recherche une
relation entre l’environnement du patient et la
symptomatologie d’asthme en termes d’unité de
temps, de lieu. Elle doit être minutieuse.
ENQUÊTE ALLERGOLOGIQUE
les pneumallergènes domestiques : acariens,
chats, chiens, pollens d’arbres, de graminées,
d’herbacées (ambroisie, armoise, plantain),
éventuellement les moisissures.
Il est recommandé de contrôler certains
trophallergènes type lait de vache, œuf, arachide,
soja, morue, noisette.
Dans cette enquête, les allergènes devant être test és après l’age de
3 ans sont surtout :
Il faut aussi rechercher une dermatite atopique par l’interrogatoire (antécédents) et par l’examen clinique.
- L’exposition aux allergènes de chats, blattes, acariens, pollens et moisissures, dans les populati ons sensibilisées, est associée à la survenue de symptômes d’asthme.
- La sévérité de l’asthme chez l’enfant et le jeune adulte sensibilisés dépend du niveau d’exposition a ux allergènes.
- Il est donc recommandé d’interroger tout asthmatique sur son environnement domestique, extérieur et professionnel, et de rechercher un lie n entre une exposition à un allergène et la survenue d e symptômes.
Relations entre exposition allergénique et symptômes d’asthme
Si les prick tests ne sont pas faisables en
première intention, un test multi-allergénique (typ e
Phadiatop) permet d’orienter vers une origine
allergique, mais les niveaux de sensibilité , de
spécificité sont très variables en fonction des
tests, des allergènes et des techniques. En cas de
positivité, l’enquête allergologique doit être
poursuivie.
Le dosage des IgE totales n’est pas
nécessaire.
Celui des IgE sériques spécifiques intéressant
en cas de discordance entre manifestations clinique s
et résultats des prick tests.
Un bilan fonctionnel respiratoire préalable est éga lement indispensable :
EFR et appréciation clinique de la sévérité de l’ast hme.
L’immunothérapie spécifique ne doit pas être mise e n route dans une
période d’instabilité de la maladie ou en cas d’asth me sévère.
Un examen ORL doit être pratiqué ,
- car le contrôle de la maladie asthmatique est plus difficile si une
rhinite intermittente ou persistante est associée.
- La rhinite accompagne l’asthme dans environ 80 % de s cas.
- Son traitement spécifique peut avoir un effet bénéf ique sur l’asthme.
- Ce bilan comprend un examen local des voies aérienn es supérieures
et une radiographie des sinus.
Avant toutes ITS : éviction allergénique . Elle doit être la plus
globale possible.
Elle vise à éliminer les acariens dans la chambre av ec
différentes mesures : réduction de l’humidité relativ e, produits anti-
acariens, lavage et séchage des tissus, changement des literies.
Il est recommandé de se séparer du chat, du chien, o u de
tout autre animal de compagnie ou de le maintenir e n dehors du
lieu d’habitation.
L’ITS vis-à-vis des acariens ou des pollens est eff icace :
- sur les symptômes d’asthme,
- la consommation de médicaments et le niveau d’hyper réactivité
bronchique.
- Les effets cliniques d’une ITS par voie sous-cutané e peuvent persister
même après son arrêt.
- Elle évite l’acquisition de nouvelles sensibilisati ons à des
pneumallergènes chez l’enfant.
- Chez le patient rhinitique, elle diminue le risque d’asthme.
Les effets systémiques, rares apparaissent uniqueme nt avec l’ITS par
voie injectable. Les facteurs de risque ont été bien identifiés :
- erreur de dosage,
- montée trop rapide des doses,
- asthme non stabilisé,
- hypersensibilité importante du patient,
- traitement par bêtabloquant,
- injections pendant les périodes saisonnières d’exac erbation.
La voie sublinguale conjugue efficacité et maniabili té.
- Elle est efficace dans les rhinites et asthmes sen sibles aux pollens et
aux acariens.
- Elle est bien tolérée sur le plan systémique.
- Les effets secondaires survenant pendant les 6 pre mières semaines
de traitement. Ce sont principalement des réactions au niveau buccal
(faisant réduire les doses), des symptômes gastro-i ntestinaux modérés
ou des urticaires. Aucun choc anaphylactique n’a ét é rapporté.
- Les extraits allergéniques utilisés doivent répond re aux
recommandations de l’IUIS (International Union of I mmunological
Society).
Actuellement, l’ITS par la voie sublinguale, partic ulièrement souple d’utilisation a montré son efficacité au même titre q ue l’injectable
L’ITS doit être instaurée le plus précocement possi ble,
vers l’âge de 4 ans, pour prévenir l’inflammation, les
complications de la maladie et l’évolution d’une rh inite
vers un asthme. Si l’amélioration est tangible à 6 m ois,
elle est maintenue 4 à 5 ans.
- Elle est efficace si l’allergène responsable est
formellement identifié et le traitement bien suivi.
- Il doit apporter des doses cumulées d’allergènes
importantes et être suffisamment prolongé.
- Plus de 90% des allergiques sont bien protégés par
leur traitement de désensibilisation.
- L’ITS permet de réduire le coût de la maladie
allergique. Elle entraîne une économie notable de
médicaments symptomatiques.
CONTRE-INDICATIONS
Absolues- Déficits immunitaires graves et affections malignes
associées- Contre-indications à l’adrénaline telles que maladie
coronaire symptomatiques, hypertension artérielleou traitement par bêtabloquant
- Non coopération du patient
Relatives - Age inférieur à 5 ans - Grossesse : contre-indication à l’initiation d’une
immunothérapie- Asthme non contrôlé ou sévère : VEMS
inférieur à 70%- Patient nécessitant une corticothérapie continue- Dermatite atopique sévère
La désensibilisation est le seul traitement de fond de l’allergie.
Elle s’adresse au patient ayant un asthme allergique dont on a
formellement identifié le ou les allergènes en cause , après un bilan
allergologique complet.
Elle n’est entreprise qu’une fois l’asthme parfaitement équilibré
par un traitement approprié.
Elle est d’autant plus efficace qu’elle est prescrite précocement.
Elle se déroule en 2 phases : initialisation au cour s de laquelle le patient
reçoit des doses croissantes du ou des allergènes p rescrits, puis
entretien à dose fixe.
La voie sublinguale (beaucoup plus simple) remplace
progressivement l’injectable.
TRAITEMENT DE L’ASTHME
SEVERE
Pr Y. PACHECO
Suze la Rousse 2009
�Sous groupe < 5 % de l’ensemble des asthmes
+ Forte consommation de médicaments
+ Symptômes persistants, exacerbations, obstruction bronchique
ASTHME REFRACTAIREFATALSEVEREDIFFICILE A CONTROLERIRREVERSIBLECORTICO DEPENDANT ou RESISTANT
�Autres vocables :
�Caractéristiques :
ASTHME SEVERE
Total : 6 à 10 billions $ US (USA)
UrgenceHospitalisationDécès
« International Consensus Report »(EUROPE)
CoûtAsthme sévère > asthme modéré x 6
40%
60%
COUTS DE L’ASTHME SEVERE
PROCEEDINGS OF THE ATS WORKSHOP ON REFRACTORY ASTHMA 2000
- CRITERES MAJEURS
• Corticoïdes oraux continus ou presque (≥ 50 % / an)
• Hautes doses de corticoïdes inhalés
- CRITERES MINEURS
1) Nécessité d’un traitement quotidien supplémentaire β2LA, anti LTS, Theo
2) Recours quotidien au β2CA
3) Obstruction persistante (FEV < 80 %)
4) Séjours en urgence, 1 ou plus / an
5) ≥ 3 cures cortisoniques
6) Détérioration rapide à la réduction de la corticothérapie
7) Accident sévère du passé
ASTHME SEVERE : CRITERES
NAEPP GINA
Avant l’utilisation du traitement
+ Traitement
-Symptômes- DEP ou VEMS
Divergence entre les deux
TENOR*
Recours à des soins récents pour exacerbations
*The epidemiology and National History of Asthma Outcomes and Treatment Regimens
ASTHME SEVERE
-Symptômes- DEP ou VEMS
-Symptômes- DEP ou VEMS
+ Traitement
- ELIMINER : - BPCO (EFR complète)- DDB (scanner thorax)- ABPA (IgE, IgG, arcs spécifiques)- Dysfonction vocale
- QUANTIFIER : EFR complète
- RECHERCHER LES FACTEURS DE SURCROIT : - RGO- Inflammation sinusienne, polypes
-EDUQUER : - vérification de l’observance, de la façon de prendrele traitement et du niveau d’autonomie
ASTHME SEVERE : IMPORTANCE DE L’EVALUATION CLINIQUE
TABAC- In utéro- Environnement
ALLERGENES- Alternaria- Acariens- Blatte
INFECTIEUX- VRS- Parainfluenzae- Rhinovirus
FACTEURS PROFESSIONNELS
STRESSet FACTEURS PSYCHOSOCIAUX
MEDICAMENTEUX : INTOLERANCE A L’ASPIRINE
VIRUS BACTERIESMYCOPLASMECHLAMYDIAPNEUMOCOQUE
ASTHME SEVERE : FACTEURS DE RISQUE ENVIRONNEMENTAUX
• Prise en charge globale de l’asthmePneumo – Allergo - ORL
• Consensus internationaux dont GINA
• Rendre l’asthmatique plus autonome
Progrès à court terme
TT actuels et TT émergents
CSI B2LA Anti LCs
TT actuels
ACMonoclonaux PDE4InhibiteursAntagonistesR-Cytokines
Composés AI sur leucocytes
TT émergents
E.D. BATEMAN : Am J Respir Crit Care Med 170, 836 – 844, 2004
Etude GOAL : « Gaining optimal asthma control study »
� Limiter les EXACERBATIONS ( virus, allergènes, bactéries atypiques)
� Limiter les symptômes intercritiques
� Limiter les B2m C.A.
Ambition des thérapeutes
ASTHME SEVERE – EXACERBATIONS – VIRUS
NORMAL ASTHMATIQUERéponse antivirale
Clairance virale
Disparition de l’inflammation
Réponse antivirale déficiente ( IFN ββββ α)α)α)α)
Diminution Clairance virale
Inflammation persistante
Remodelage
ASTHME SEVERE – PERSPECTIVES ANTIVIRALES
Rhinovirus
IgE antivirus
Anti IgE
CSIFN
Inhibiteurs de la protéase 3C
Anti ICAM 1
Inhibiteurs de la capside
ICAM1
IMIQUIMOD
Asthme sévère: augmentation du risque pneumococcique
• Facteurs locaux: altération de l’épithelium, traitements, facteurs génétiques, diminution des défenses innées.
• Etude récente de Y J. Juhn dans JACI 2008 :sur 3941 patients à risque 174 ont présenté une infection
pneumococcique sévère.de façon significative la population asthmatique est
concernée par cette observation- Intérêt de la vaccination anti pneumococcique systématique?
ASTHME SEVERE – EXACERBATIONS – CORTICOTHERAPIE INHALEE
ETUDE START
PM O’BYRNE – Am J Respir Crit Care Med 2009
7165 asthmatiques persistants
Exacerbations sévères
DECLIN DE LA FONCTION RESPIRATOIRE
Petites doses de CS inhalés
-
LES CORTICOIDES RESTENT LE TRAITEMENT
DE BASE DE L’ASTHME SEVERE
MAIS NI TROP, NI PAS ASSEZ
LES CORTICOIDES DANS L’ASTHME SEVERE
• Importance des traitements d’épreuve• Importance de l’évaluation du nombre de
cures cortisoniques courtes dans l’année• Importance de la recherche de la plus
petite dose efficace• Importance de l’évaluation objective• Importance du suivi des effets adverses• Ne pas négliger les autres traitements
HISTOIRE NATURELLE DE L’ASTHME
- OBSTRUCTION BRONCHIQUE
• VEMS < 80 % th après 8 à 15 j de CS oraux (40 mg/j)
• Explications :
o Fibrose collagène sous épithéliale
o Bouchons muqueux
o Hypertrophie musculaire
o Œdème
• Mécanismes:
o baisse des β récepteurs adrénergiques
o Fibrose
o Autres éléments inconnus
ASPECTS PHYSIOLOGIQUES DE L’ASTHME REFRACTAIRE
HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE
• Paramètre définissant la maladie asthmatique
• Mauvais critère de sévérité. Discuté ?
VARIABILITE DE L’OBSTRUCTION
• L’instabilité, les grandes variations du DEP sont un critère de sévérité
ANOMALIES DES VOLUMES
• Élévation des résistances périphériques avec spirométrie normale
• Anomalies des petites bronches
ASPECTS PHYSIOLOGIQUES DE L’ASTHME REFRACTAIRE
Cibles d’action des GCS : Interaction de GR avec NF -KB
Type 1:Résistance induite par les cytokines IL2 – IL4 – IL12 ( AP, cFos, GRb)Concerne uniquement les tissus inflammatoiresLes tissus non inflammatoires restent sensibles aux GCs
Type 2:Persistance généralisée associée à une mutation du gène GR ou des gènes régulateurs
ASTHME SEVERE : RESISTANCE AUX GLUCOCORTICOIDESANOMALIES DU GR
- Asthme mortel
GRββββ des cellules immunocopétentes des biopsies bronchiques
- Asthme nocturne
GRββββ sur les macrophages alvéolaires
ASTHME SEVERE : GRb marqueur de résistance aux GCS
Facteurs de transfert : Implications thérapeutiquesNouveaux stéroïdes
CS
GR
GR homodimère GR simple
GRE
1- Transactivation
NF-KB – AP1
2- Transrépression
RU 40066RU 24858RU 486
( 2 > 1 )
Gène mutant transfecté
ASTHME SEVERE : AUTRES MECANISMES DE RESISTANCE AUX GCs
TNFαααα IL 1ββββ Sββββ 203580
IL 2IL 4
+ +
+
-
p38 MAP KINASE
GR
Affinité aux GCs
Phosphorylation-SD-282
LA CORTICO RESISTANCE DANS LES TVO
- Les CS ont un effet minime même à haute dose sur la p rogressionde la BPCO et pas d’effet sur la mortalité
- Liée à la réduction de HDAC 2
acétylation du GR NF KB- Comment augmenter HDAC 2
* Famille de la ThéophyllineHDAC2 dans les macrophages Restauration de la sensibilité aux CS
* Antioxydantsils réduisent le stress oxydatif HDCA 2
réponse aux CSfaible activité du glutathion de la N-acetyl cystéinepistes de recherche
. SOD mimétiques
. Inhibiteurs de la NADPH oxydase
. SULFORAPHANE (Isothiocyanate du BROCCOLI (MORIMITSU Y : J Biol Chem 2002) interagit avec KEAP, et prévient la dégradation de NrF 2
- METHOTREXATE
- CYCLOSPORINE
- ETANERCEPT
-AUTRES CYTOKINES
-XOLAIR
ALTERNATIVES A LA CORTICOTHERAPIE DANS L’ASTHME SEVERE
Anti – IgE : OMALIZUMAB
Cεεεε3IgE
Pontage IgE par Ag
FcεεεεRI
γγγγ2
ααααββββ
Dégranulation
Réaction inflammatoire
Fixation Ag
Fixation FcεεεεRI
Idée:
Bloquer l'activation de fcεεεεRI
Solution:
Empêcher l'intéraction Cεεεε3 / chaîne α α α α
rhMAb-E25 (IgG1anti-IgE)
SOLAR Study
Amélioration de la qualité de vie associée aux symptômes d’asthme et de rhinite(Questionnaires AQoL et RQoL de Juniper)
Omalizumab Placebo
n=209 n=1960
70
30
50
10
60
40
20
57.7%
40.6%
p=0.0005
Patients avec amélioration (> 1.0) de AQLQ et de RQLQ (%)
Thérapeutique anti-IgECaractéristiques cliniques de l’Ac humanisé
Diminution du nombre d’exacerbation de la maladie asthmatique
ETOPA Study
Taux d’exacerbation annuelle Patients sans exacerbation (%)
Omalizumab Omalizumab Contrôle0
10
30
50
702.0
1.5
1.0
0.5
0
20
40
60p=0.0002 p=0.002
Thérapeutique anti-IgECaractéristiques cliniques de l’Ac humanisé
�Anti IL 4
�Anti IL 13
�Anti If γ
�Anti TNF α
�Anti CCR 3
ANTICORPS
ou ANTAGONISTES
�IL 10
�IL 12
CYTOKINES MODULATRICES
CHIMIOKINES « chimiquement modifiées »
Ex : Met RANTES, inhibiteur compétitif puissant du CCR-3, duCCR1 et du CCR5
Autres Cytokines ou Récepteurs
ASTHME SEVERE : ANTI TNF
- TNFαααα médiateur potentiel de l’asthme sévère (1995 – Shah A. Clin Exp Allergy)
- Polymorphisme du géne du TNFαααα et HRB (Bilolikas H. ERJ 2005)
- Inhalation TNF αααα HRB + neutrophiles
- AC anti TNF αααα HRB
- TNFαααα dans LBA et x 30 dans les biopsies bronchiques
- Essais ETANERCEPT
- Étude ouverte: HOWARTH PH et Col (Thorax 2005)
25 mg sous cut x 2 / semaine sur 12 semaines
amélioration spirométrie, symptômes et HRB
- Étude contrôlée: BERRY et Col (New Engl J. Med 2006)
10 patients
amélioration Q.O.L., HRB, spirométrie
ETANERCEPT et ASTHME SEVERE
Les anticorps monoclonaux
OMALIZUMAB (Xolair, Gementech, Novantis)Anti IgE
DACLIZUMAB (Zenapax, Hoffmann – La Roche)
Anti IL 2
PASCOLIZUMAB (SB 240 683, Protein Design Labs)
Anti IL 4
MEPOLIZUMAB (GSK)
Anti IL 5
� Acm de type IgG4/K, humanisé
� SCH 55700 (Schering-Plough)
JC. KIPS, AMm J Respir Crit Care Med167, 1655-1654 2003
� Acm de type IgG1/K humanisé
LECKIE MJ Lancet 2000, 356, 2144 - 2148
� MEPOLIZUMAB (GSK)
2 anticorps monoclonaux contre l’ IL5 humaine
Anti-IL-5
IgGκκκκ (SB 240563)
Idée:
Bloquer l'action de l'IL-5
Solution:
Développer
un Ac anti-IL-5IL-5
Mastocyte Cellule T
Ag
Eosinopoièse
Maturation et
différenciation
des éosinophiles
Prolongation
de la survie
des éosinophiles
Recrutement
Une cytokine : un anticorps inhibiteurExemple : Anti-IL-5
Anticorps anti IL5: MEPOLIZUMAB
• Le MEPOLIZUMAB réduit les exacerbations
• Il améliore le score de qualité de vie• Il améliore le VEMS dans un sous groupe
d’asthmatiques hyperéosinophiliquesNew England Journal of Medecine 2009 (P.Haldar;P.Nair)
PISTES POUR DE NOUVEAUX ANTAGONISTES DE MEDIATEURS DE L’INFLAMMATION
• LTB4 : antagonistes du récepteur BLT1 études non concluantes
• TGFββββ : SD-280 inhibiteur du TGF ββββR. Tyrosine kinase Fibrose
• STATINES : déclin de la fonction respiratoire (PPAR αααα et γγγγ et NFKB)
• AGENTS ANTIVIEILLISSEMENT : RESVERATROL
•MARQUEURS GENETIQUES MULTIPLES SUSCEPTIBLES D’OFFRI R
DES PISTES THERAPEUTIQUES NOUVELLES
La pharmacogénomique
B2R
Gly16(H)
Polymorphisme et Asthme
5LO
LTC 4s↑↑↑↑ Asthme si tabacAsthme nocturne Gln27
Risque accru d’asthme
ILe164
Perturbe l’action Salmétérol
LA VOIE SIRT 1
- JOUE UN ROLE IMPORTANT DANS LA DUREE DE VIE DE TOUS
LES ORGANISMES
- ROLE dans la DEACETYLATION des cibles protéiques
- SIRT 1 dans la BPCO (RAJENDRASOZHAN S : Am J Respir
Crit Care Med 2008)
- SIRT 1 peut être stimulé par les STACs dont le RESVERAT ROL
(WESTPHAL CH : Trends Biochem Sci 2007)
- Asthme sévère concerne une petite partie de l’ensemble des asthmes, dont le
traitement est difficile et le coût important
- Pour sa définition qui reste complexe, l’utilisation des paramètres :
traitement, recours aux hospitalisations paraît indispensable
- Il s’agît d’un sous groupe hétérogène à phénotypes multiples : age, début
dans la vie, cortico R ou D, altération EFR, inflammation EOS
- Recherche de nouvelles méthodes d’explorations non invasives
-Nouvelles pistes thérapeutiques à l’étude
- Études prospectives en cours : ENFUMOSA; SARP;TENOR
ASTHME SEVERE : CONCLUSIONS