Bénéfices associés à la virosuppression: VHB et VHC
DU Hépatites virales 2016Pr Dominique THABUT
Paris, France
F4
F1
F0
Fibrotic Liver Disease
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
Histoire naturelle de la maladie chronique du foie
Même évolution chez patients VHC et VHB ?
Manifestations extra-hépatiques
Plan1. Bénéfices histologiques 2. Prévention des complications hépatiques
et bénéfices chez les patients ayant une maladie décompensée
3. Bénéfice sur les manifestations extra-hépatiques
Méta-analyse de 26 études cliniques prospectives
1 2 3 54
4
3
2
1
0
–1
–2
Diminution ADN-VHB par rapport à J0 - Médiane log10
Amél
iora
tion
de
l’ind
ex d
’act
ivit
é hi
stol
ogiq
ue p
ar r
appo
rt à
J0 -
Méd
iane
p<0,000003r =0,96
3428 malades avec hépatite chronique B (traités et non traités), 73,6% non-asiatiques
Mommeja-Marin H, et al. Hepatology 2003;37:1309-19
Impact de la diminution de l’ADN-VHB sur l’activité histologique
¨ Malades avec cirrhose (Score Ishak ≥5) : 28% (96/348) à la période initiale, 7% (25/348) à 5 ans de traitement
Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75
Ténofovir et régression de la fibrose
0102030405060708090
100
P <0,001
P <0.001,
65
43
2
1
0
Score Ishak de fibrose
Initial Année 1 Année 5
Mal
ades
(%
)
28 %7 %
Δ sc
ore
Isha
k de
fibr
ose
à 5
ans
Ténofovir et régression de la fibrose
Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
n=15
n=41
n=14
n=1
n=24
n=174% des malades avec score d’Ishak ≥5 avaient une régression de la cirrhose
FDR de « non-régression » en cas de virosuppression: IMC
Before Treatment
After Treatment
D’Ambrosio et al., Hepatology 2012
Use of Metavir scoring No correlation with clinical
events
RVS chez les patients VHC et « régression » de la cirrhose
«Despite ductular proliferation vanishing and lobular zonation restoration, portal inflammation and sinusoidal capillarization may not regress after viral eradication. (HEPATOLOGY 2012;56:532-543)»
RVS chez les patients VHC et « régression » de la cirrhose ?
Bénéfices histologiques de la virosuppression: messages-clés
• La virosuppression prolongée chez les patients VHB et VHC s’accompagne à long terme pour la majorité des malades d’une :• Amélioration de l’activité histologique• Régression de la fibrose• « Régression » de la cirrhose (principalement chez les
malades ayant un IMC <25 kg/m2 ?)
• Amélioration tests non-invasifs de fibrose
• Il persiste des anomalies histologiques même en cas de « régression » de la cirrhose chez les patients VHC avec RVS; études nécessaires chez les patients VHB+
Plan1. Bénéfices histologiques 2. Prévention des complications
hépatiques et bénéfices chez les patients ayant une maladie décompensée
3. Bénéfice sur les manifestations extra-hépatiques
Compensated Cirrhosis
Decompensated Cirrhosis
OLT Death
Development of Cirrhosis
Development of Complications
AscitesVariceal BleedingHepatic Encephalopathy
VaricesNO Varices
Impact du traitement par entécavir sur la décompensation hépatique et la survenue du
CHC
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mois155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20
Décompensation
CHCn=17
Taux/an : 2,8%
100 %86 %
Surv
ie s
ans
com
plic
atio
ns (
%)
Patients à risque60
Lampertico P, et al. AASLD 2012:Abstract 366
418 patients sous ETV, 100% virosuppression à 5 ans Aucune décompensation, 17 CHC (2.8%/an) chez pts cirrhotiques
La RVS chez les patients VHC+ diminue le taux de décompensation hépatique et de CHC
307 Pts F3 ou F4 106 pts avec RVS (Peg-RBV)
Survenue de complications (ascite, hémorragie, OLT) Survenue de CHC
Cardoso AC et al., J Hepatol 2010 Bénéfice survie sans OLT
Prévenir et Réduire le risque de CHC dans le VHCMardi 4 juin - Paris
Survie
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 10 20 30 70
Mois depuis randomisation
Surv
ie g
loba
le
VHBVHC
2 ans 5 ans
99,6 %97,2 %
86,4 %96,8 %
p = 0,0002
6040 50
Trinchet JC, Paris, EASL 2013
Virémie et risque de complications
La cohorte CIRVIR
N=1308
N=315
Diminution complications extra-hépatiques
Diminution transmission
Normal Liver
Hepatic vein
Sinusoid
Portal vein
Liver
Splenic vein
Coronary vein
Inferior mesenteric vein
Superior mesenteric vein
SINUSOIDAL PORTAL HYPERTENSION
Cirrhotic liver
Portal vein
Sinusoidal Portal HypertensionPortal systemic collaterals
Splenomegaly
SINUSOIDAL PORTAL HYPERTENSION
Cirrhotic liver
Portal vein
Sinusoidal Portal HypertensionPortal systemic collaterals
Splenomegaly
Mesure directe1980
SINUSOIDAL PORTAL HYPERTENSION
Cirrhotic liver
Portal vein
Sinusoidal Portal HypertensionPortal systemic collaterals
Splenomegaly
Mesure directe1980
Mesure du Gradient de Pression Hépatique
Occlue LibreBloquée
Mesure du Gradient de Pression Hépatique (GPH)
GPH = P sus-hépatique bloquée – P sus-hépatique libreP sus-hépatique bloquée = P sinusoïdaleP sus-hépatique libre = P VSH ou VCI
Small varices Large varicesNo varices
7-8%/year 7-8%/year
Varices Increase in Diameter Progressively
Medium-Large Varices
Indications du dépistage endoscopique lors du diagnostic
de cirrhose
cACLD= compensated advanced chronic liver disease
FODG de dépistage SAUF si FS<20 kPa et plq > 150000
De Franchis et al., J Hepatol 2015
Le gradient de pression hépatique: FDR de décompensation
HVPG ≥ 10 mm Hg
HVPG < 10 mm Hg
P<0.001
Incidence of clinical decompensation*
*Variceal Bleeding or EH or Ascites
Ripoll C et al., Gastroenterology 2007
Pas d’études bien faites (VHB et VHC)
Traitement antiviral B et gradient de pression hépatique
Manolakopoulos S et al., J Hepatol. 2009;51(3):468-74.
• Résultats: Diminution du GPH chez TOUS les patients sauf un qui a développé une résistance à la Lam
50 malades avec cirrhose virale C et HTP (GPSH] ≥ 6 mmHg); SVR 12=92% (AADs)
AASLD 2015, Mandorfer M, et al., Abs. 732
Corrélation entre la réduction du GPSH et celle de l’élastométrieVariation du GPSH
• Normalisation du GPSH chez 6/7 malades ayant un GPSH basal de 6-9 mmHg• Diminution ≥ 20 % ou au dessous de 12 mmHg chez 10/19 malades ayant un
GPSH initial ≥ 12 mmHg
Vari
atio
n de
l’él
asti
cité
hé
pati
que
(%)
Variation du GPSH (%)
r = 0,464, p < 0,01
100
60
200
40
80
-20-40-60-80
-1000-20-40-60-80-100 20 40 60 80 100
p < 0,00130
20
12106
0Moyenne
avantAvant SuiviMoyenne
après
GPS
H (
mm
Hg)
25
Influence de la guérison virologique sur l’HTP
Influence de l’HTP sur la guérison virologique
Mandorfer et al., APT 2015
Virosuppression chez les patients VHB et varices oesophagiennes
Cirrhose CPT A sans varices oesophagiennes Etude de l’incidence des varices en fonction de la réponse au traitement
antiviral
Progression ou développement chez des malades non virosupprimés (6/7)
Lampertico et al., J Hepatol 2015
RVS chez les patients VHC et varices oesophagiennes
Cirrhose CPT A sans varices oesophagiennes Etude de l’incidence des varices en fonction de la réponse au traitement
antiviral
Bruno S et al., Hepatology 2010Incidence des varices de novo
D’Ambrioso R et al., Antivir Ther 2011Incidence des varices de novo
N=272 N=127
Pas d’étude bien faite ds VHB
Rythme des endoscopies de surveillance
De Franchis et al., J Hepatol 2015
Baveno VI Pas de varice Petites varices
Maladie active* 2 ans 1 an
Maladie contrôlée** et absence de co-facteurs§
3 ans 2 ans
50 patients avec cirrhose + décompensée Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices
oesophagiennes/gastriques (78% pts avec GPH>12, GPH médian=16)
EASL 2014, Afdhal N, Etats-Unis, Abs. O68
SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200 mg
RVS12
Observation SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200 mg
RVS12
Bras 1
n = 25
Bras 2
n = 25
S0 S24 S48 S96S72
Influence de la guérison virologique sur l’HTP
Paramètres cliniques de décompensation
Ascite Encéphalopathie hépatique
Patients , n SOF + RBV(n = 25)
Observation
(n = 25)SOF + RBV
(n = 25)Observatio
n(n = 25)
Initial 6 9 5 2
Semaine 12 5 8 3 3
Semaine 24 0 7 0 4
49
Amélioration Plq, Albumine
Influence de la guérison virologique sur l’HTP
EASL 2014, Afdhal N, Etats-Unis, Abs. O68
SOF/LDV + RBV x 12 ou 24 semaines, 667 patients; RVS12 : 92 %, rechute : 4 %
AASLD 2015, Gane EJ et al., Abs. 1049
Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant
et après TH : études SOLAR-1 et 2
Parmi les Child-Pugh B (n = 187) : 40 % des patients → Child-Pugh A Parmi les Child-Pugh C (n = 77) : 64 % des patients → Child-Pugh B
Variations du MELD de l’inclusion à la fin du traitement (S24) chez les cirrhotiques Child-Pugh B/C qui ont eu une RVS12
A l’inclusionMELD < 15(n = 199)
Pati
ents
(%
)
0
10
20
-160
-11 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 7 8 9 12 13
Aggravation : 26 %
0 0
Amélioration : 56 %
<1
2 3 3
8 8
15
17
18
13
7
2 1 <1
1<1
<1
<1
32
77 patients, cirrhose décompensée en attente TH (hors CHC)MELD moyen 12 ± 5 ; Child A (19 %), B (38 %) et C (40 %)
SOF/LDV +/- RBV ou SOF/DCV +/- RBV ou SOF/SMV +/- RBV RVS12 = 88 % ; réponse clinique et biologique : 31/72 patients (42 %)
AASLD 2015, Coilly A et al., Abs. 95
1 2 3 4 5 6 7 80
5
10
15
20
25
30
35
TH TH
Scor
e de
MEL
D
Patients
InclusionS12 post TT
Devenir des 8 patients avec un score de MELD ≥ 20 avant traitement
16 % des patients sortis de liste d’attente pour amélioration
33Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant
TH : quelle amélioration ?
Disparition de l’ascite chez 32/44 (73%)
• Patients VHB+ sous analogues: • La virosuppression prévient la décompensation
hépatique• Travaux encore nécessaires sur l’effet de la
virosuppression sur l’HTP
• Patients VHC+ avec RVS:• La RVS prévient la décompensation hépatique• Diminution de la survenue des VO avec la RVS• Diminution, voire disparition de l’ascite
Virosuppression et prévention des complications: messages-clés
Probabilité cumulée d’absence de réponse définie par une diminution du score de CPT ≥3 points
P<0.001
Yao F et al., J Hepatol 2000; 33 (2): 301-307Yao F et al., Hepatology 2001; 34: 411-416
Le traitement par Lamivudine améliore la fonction hépatique, la survie sans
transplantation et diminue le recours à la greffeRésultats:
Survie sans transplantation
Probabilité cumulée de survie sans transplantation
P=0.009
Proportion de malades transplantés: significativement plus importante dans le groupe contrôle (74% vs 35%, p=0.04)
Résultats: Score de CPT
Le Ténofovir et l’Entévavir améliorent la fonction hépatique
Liaw et al., Hepatology 2011;53:62-72
Amélioration significative des paramètres de fonction hépatique dans chaque bras
TDF (n=45)
FTC/TDF (n=45)
ETV (n=22)
ADNVHB indétectable n (%)
31/44 (70.5)
36/41 (87.8) 16/22 (72.7)
Amélioration du score CPT ≥ 2pts n (%)
7/27 (25.9) 12/25 (48) 5/12 (41.7)
Aggravation du score CPT ≥ 2pts n (%)
0/43 1/38 (2.6) 0/22
Variations du MELD (SE)
-2.0 (-12.3) -2.0 (-18.4) -2.0 (-10.1)
Shim JH et al., J Hepatol 2010; 52: 176–182
RCT, patients cirrhotiques décompensés (Child 7-12)
Sofosbuvir + ribavirine chez les patients
avec cirrhose et hypertension portale • 50 patients avec cirrhose + décompensée• Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices oesophagiennes/gastriques
(78% pts avec GPH>12, GPH médian=16)
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68
SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200 mg
RVS12
Observation SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200 mg
RVS12
Bras 1
n = 25
Bras 2
n = 25
S0 S24 S48 S96S72
Paramètres cliniques de décompensation
Ascite Encéphalopathie hépatique
Patients , n SOF + RBV(n = 25)
Observation
(n = 25)SOF + RBV
(n = 25)Observatio
n(n = 25)
Initial 6 9 5 2
Semaine 12 5 8 3 3
Semaine 24 0 7 0 4
49
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68
Sofosbuvir + ribavirine chez les patients
avec cirrhose et hypertension portale
Amélioration Plq, Albumine
• Patients VHB+ sous analogues: • Disparition de l’insuffisance hépatique possible• Sorties de liste de TH possibles
• Patients VHC+ avec RVS:• Le progrès, c’est maintenant ???
Bénéfices chez les patients ayant une maladie décompensée:
messages-clés
Impact de la charge virale sur la survenue du CHC: la cohorte REVEAL
Chen CJ et al., JAMA 2006
Etude prospective Taiwanaise, 3653 pts inclus en 1991-92
Pts sans cirrhose, AgHBe-, ALT normales
Impact du traitement par entécavir sur la décompensation hépatique et la survenue du
CHC
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mois155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20
Décompensation
CHCn=17
Taux/an : 2,8%
100 %86 %
Surv
ie s
ans
com
plic
atio
ns (
%)
Patients à risque60
Lampertico P, et al. AASLD 2012:Abstract 366
418 patients sous ETV, 100% virosuppression à 5 ans Aucune décompensation, 17 CHC (2.8%/an) chez pts cirrhotiques
Efficacité chez pts avec cirrhose et à haut risque
Hosaka T, et al. Hepatology 2012
12 Cas de CHC après 5 ans de ténofovir
AgHBe-
AgHBe+S206S112
S1946/6/NA
S1256/3/NA
S1756/6/NA
S28
S17 S46
S506/6/NA
S1146/6/NAS1146/6/4
S172
Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5
4 malades avec cirrhose initiale
3 malades avec cirrhoseinitiale
Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75 and Supplementary Appendix. p.19
Survenue de CHC avec les analogues de 2ème génération
La RVS chez les patients VHC+ diminue la survenue du CHC
Morgan RL et al., Ann Int Med 2013
Fibrose avancée/cirrhose
Méta-analyse de 30 études, 31528 pts
Valable pour tous stades de fibrose aussi
Prévention de la récidive du CHC après hépatectomie chez les patients VHB sous
analogues
Wu CY et al. JAMA. 2012 Nov 14;308(18):1906-14.
Cohorte nationale (Taiwan) suivie de 2003 à 2010 4.569 patients AgHBs + avec résection curatrice d’un CHC Comparaison de cohorte patients traités et non-traités (score de
propension)
Peu de séries sur VHC
• Patients VHB+ sous analogues: • risque de développer un CHC faible et diminué par
rapport à un malade non traité• La virosuppression diminue le risque de survenue d’un
CHC principalement chez les malades cirrhotiques ou chez ceux ayant un score de risque moyen à élevé
• En cas de cirrhose ou de facteur de risque moyen à élevé, le risque de survenue d’un CHC reste important malgré la virosuppression et nécessite la poursuite du dépistage
• La virosuppression diminue le risque de récidive de CHC
• Patients VHC+ avec RVS: risque diminué mais non nul, chez patients cirrhotiques ou non
Virosuppression et prévention du CHC: messages-clés
Plan1. Bénéfices histologiques 2. Prévention des complications hépatiques
et bénéfices chez les patients ayant une maladie décompensée
3. Bénéfice sur les manifestations extra-hépatiques
La rémission clinique des vascularites liées au VHC est très
corrélée à la RVS
Zuckerman, J Rheumatol 2000Naarendorp, J Rheumatol 2001 Cacoub, Arthritis Rheum 2002
Zaja F, Blood 2003 Sansonno D, Blood 2003
Cacoub, Arthritis Rheum 2005 Saadoun, Arthritis Rheum 2007
Guillevin et al., Med Baltimore 2005
Skin Purpura
Membrano-proliferative
GlomerulonephritisCNS Vasculitis
Neuropathy
Cryoglobulinemia Vasculitis
Fatigue, diabète … VHB: PAN, glomérulonéphrites, virosuppression efficace
Autres bénéfices de la virosuppression
Noyaux gris centraux
Diminution Choline et Myoinositol chez patients RVS+ Amélioration tests mémoire, orientation spatiale, apprentissage verbal
15 Pts VHC F3-F4 traités, 8RVS+ IRM cérébrale multimodale avec spectro
Byrnes V et al., J Hepatol 12
La virosuppression diminue la survenue des complications hépatiques et améliore la fonction hépatique chez les patients cirrhotiques
La virosuppression diminue le risque de survenue et de récidive du CHC
La virosuppression diminue les manifestations extra-hépatiques classiques, et certainement d’autres aussi …
La virosuppression est-elle la fin de l’histoire pour l’hépatologue ?
Bénéfices de la virosuppression: conclusions
La virosuppression n’est pas la fin de l’histoire pour l ’hépatologue ;)
415 Pts VHC F3-F4 suivis 10 ans 108 pts avec RVS
Régression de la cirrhose: 24/43
15/128 nouveaux cas de cirrhose
diminution 5.3% (9/171)
CHC: 4 nouveaux cas chez pts RVS (NASH)
Poynard T et al., J Hepatol 13
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