Pathophysiologie des Morbus Rendu-Osler
Neue Einblicke in das TGF--Signalling
Tobias Schäfer, Nephrologie, Inselspital Bern23.06.2004
Steckbrief M. Osler
• autosomal-dominante Erkrankung
• Selten (?)(1:40.000 – 1:2.500)
• Arterio-venöse Malformationen
• Leitsymptom: rez. Epistaxis
Curaçao-Kriterien
• Epistaxis: spontanes, remittierendes Nasenbluten• Teleangiektasien: multiple, v.a. Lippen,
Mundhöhle, Finger, Nase• Viszerale Läsionen: GIT-Teleangiektasien,
pulmonale, hepatische, zerebrale und spinale AVM• positive Familienanamnese: Verwandte 1. Grades
mit HHT nach diesen Kriterien
Die Diagnose des HHT ist definitiv mit 3 erfüllten Kriterien, möglichmit 2 Kriterien und unwahrscheinlich mit weniger als 2 Kriterien.
Shovlin et.al. Am J Med Gen 91:66-67 (2000)
Eine Erkrankung...
HHT 1
9q33-34
Endoglin
HHT 2
12q13
ALK-1
Andere Genorte
...viele MutationenPAVM 30-41% PAVM 0-14%
Unvollständige Penetranz
• asymptomatische Carrier (v.a. HHT 2)
• unterschiedliche Ausprägung und Prädilektonsstellen in der selben Familie
• unbekannte Modifier-Gene
• Mausmodelle
Bourdeau, A (2000) Trends Cardiovasc Med 10:279–285.
TGF-Signalling
Endoglin
• Dominant-negativ: verkürztes Protein interagiert mit TGF oder TGFR => Störung des Signallingmutierte Proteine werden nur intrazellulär gefunden und können nicht mit TGF interagierenaber: 1 Mutation (GC Exon 11) mit dominant-negativer Wirkung beschrieben (Lux 2000)
• Haploinsuffizienz: 50% Reduktion des oberflächlichen Proteins, gilt für die meisten Mutationen (favorisiertes Modell, Bourdeau 2000)
• Second Hit: könnte Prädilektionsstellen (Gesicht) erklärenReduzierte Endoglin-Expression in normalem Endothel
Viszerale Läsionen
• 30% pulmonale AVMs
• 30% hepatische AVMs
• 15% gastointestinale Blutungen
• 10% zerebrale AVMs
• 1% spinale AVMs
Abdalla SA et. al. J Med Genet 2003;40:494–502
Viszerale Läsionen
• 30% pulmonale AVMs
• 30% hepatische AVMs
• 15% gastointestinale Blutungen
• 10% zerebrale AVMs
• 1% spinale AVMs
Moussouttas M (2000). Neurology 55:959-964
Viszerale Läsionen
• 30% pulmonale AVMs
• 30% hepatische AVMs
• 15% gastointestinale Blutungen
• 10% zerebrale AVMs
• 1% spinale AVMs
Begbie ME (2003). Postgrad Med J 79:18-24.
Viszerale Läsionen
• 30% pulmonale AVMs
• 30% hepatische AVMs
• 15% gastointestinale Blutungen
• 10% zerebrale AVMs
• 1% spinale AVMs
Moussouttas M (2000). Neurology 55:959-964
Viszerale Läsionen
• 30% pulmonale AVMs
• 30% hepatische AVMs
• 15% gastointestinale Blutungen
• 10% zerebrale AVMs
• 1% spinale AVMs
Gelsthoff UW 2002. HNO 50:114-128
Viszerale Läsionen
• 30% pulmonale AVMs
• 30% hepatische AVMs
• 15% gastointestinale Blutungen
• 10% zerebrale AVMs
• 1% spinale AVMs
Gelsthoff UW 2002. HNO 50:114-128
Viszerale Läsionen
• 30% pulmonale AVMs
• 30% hepatische AVMs
• 15% gastointestinale Blutungen
• 10% zerebrale AVMs
• 1% spinale AVMs
Begbie ME (2003). Postgrad Med J 79:18-24.
Viszerale Läsionen
• 30% pulmonale AVMs
• 30% hepatische AVMs
• 15% gastointestinale Blutungen
• 10% zerebrale AVMs
• 1% spinale AVMs
Erkrankungen im TGFR-Komplex
Eng C. (2001) Nature Genetics 28:105-107.
Vortrag online unter http://www.medicle.org
Viszerale Läsionen
• 30% pulmonale AVMs
• 30% hepatische AVMs
• 15% gastointestinale Blutungen
• 10% zerebrale AVMS
• 1% spinale AVMs
Abdalla SA et. al. J Med Genet 2003;40:494–502Begbie ME (2003). Postgrad Med J 79:18-24.
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