NEUTROPENIES IMMUNOLOGIQUES
Pr T.LAMY- Service d’Hématologie clinique CHU de RENNES- U917
DES D’HEMATOLOGIE 19 AVRIL 2012
Notions générales
• Neutropénie définie par PN < 1.5 G/l
• Risques infectieux– < 1 G/l, important < 0.5 G/l, majeur < 0.2 G/l– Variable en fonction de l’étiologie– Variable en fonction de l’étiologie– Sans doute atténué par l’existence d’un monocytose
associée
• Sites infectieux: – Cutanéomuqueux et notamment
stomatologiques, – Sphère ORL– pulmonaires.
Notions générales
NAI: Neutropénies isoléesNAI: Neutropénies isoléesEn dehors de tout contexte iatrogène
Neutropénies immunologiques: Etiologies
• Neutropénies autoimmunes– Primitives– Secondaires
• Neutropénies alloimunes néotales et post ALLO BMT
• Neutropénies médicamenteuses
Neutropénies alloimmunes
1. Neutropénies alloimunes néotales
- rarement HLA médiées- le plus souvent impliquant ag des systèmes HNA-1a.
Incidence très faible < 2% des neutropénies du nx né.Evolution spontanément favorable dans un délai de 3 à 20 semaines,
Pas de susceptibilité marquée aux infections
2 Neutropénies alloimmunes post allogreffes CSH
Neutropénies médicamenteuses
Mécanisme toxique et/ou immunologique
• NADPH et myéloperoxydase des PN génèrent des réactifs oxydants favorisant la production d’acide réactifs oxydants favorisant la production d’acide hypochlorique. Cet acide (HOCI) est susceptible de transformer le médicament en un métabolite réactif (jouant le rôle d’haptène) provoquant l’apparition d’anticorps.
Médicaments
• Antiagrégants plaquettaires • Anti-thyroïdiens de synthèse
(Néomercazole)• Hypoglycémiants
• Chlorpropamide• Metformine
• A visée psychiatrique
• Antibiotiques :• Béta-lactamines
• Thiméthoprim/Sulfaméthoxazole
• Sulfasalazine
• Vancomycine
• Rifampicine
• Fluconazole
• Antiprotéase• A visée psychiatrique• Clozapine• Miansérine• Phénothiazine
• Anticonvulsivants• Lamotrigine• Phenytoine• Carbamazepine
• Quinine/Quinidine• Déferiprone
• Antiprotéase• Furosémide, Spironolactone• Dipyrone• Agents cytostatiques et Ac
monoclonaux• Fludarabine
• Rituximab
• Infliximab
• Etanercept
AC antiCD20 et neutropénie post R-Chimio ou R seul
• Survenue: 1 mois jusqu’à 9 mois après l’administration de l’AC.(GA.101/R603)
• Parfois sévères et responsables d’infections. G-CSF efficace
• SDF1 freine l’échappement des PN de la moelle osseuse vers le sang dans le contexte d’une déplétion B induite par le Rituximab. Rituximab.
• Hyperexpression de BAFF, facteur anti-apoptotic stimulant les lymphocytes B pourrait participer à l’inhibition de la granulopoièse.
• Population T inhibitrice (LGL like) et la responsabilité d’AC antiPN a parfois été retrouvée. Rôle inhibiteur du sérum (2011)
• FC G RIIIa V/V
Arthr rheum 2011Arthr rheum 2011
11/209 de J40 à J362PN : O.1 à 1.2 G/L
Incidence variable en fonction de la pathologie dysimmunitaire
Les Anticorps anti-PN
• TRANSFUSION
− INTOLÉRANCE MINEURE− INEFFICACITÉ des transfusions de GB Allo-AC − TRALI
Rôle pathologique
− TRALI
• NEUTROPÉNIE AUTOIMMUNE Auto-AC
Nomenclature des Antigènes des PN
Nomenclature Classique
NomenclatureISBT
LocalisationFr.
phéno %
Fr. gène
%Expression
System Ag System Ag GP CD
NA NA1 HNA-1 HNA-1a FcγRIIIb CD16 46 38 PN
NA NA2 HNA-1 HNA-1b FcγRIIIb CD16 88 62 PNNA NA2 HNA-1 HNA-1b FcγRIIIb CD16 88 62 PN
SH SH HNA-1 HNA-1c FcγRIIIb CD16 4 PN
NB NB1 HNA-2 HNA-2a 58-64kD CD177 97 83 PN
5 5b HNA-3 HNA-3a70-95kD
Choline transporter-like
protein-2
? 96 82Pluritissulaire
sauf GR
Mart Marta HNA-4HNA-4a
HNA-4bwCR3 CD11b
99-
91-
PN, monocytes, NK, LyT
Ond Onda HNA-5HNA-5a
HNA-5bwLFA-1 CD11a
> 99-
> 91-
PN, LyT, LyB, monocytes
Détection des anticorps anti neutrophiles :
difficultés
• Obtention des PN autologues• Obtention des PN autologues• PN durée de vie < 24 h• Agglutination spontanée des PN• Faux positifs dus aux CIC fixés sur les PN• Présence d’AlloAc et d’AC antiHLA
2 Labos en France: Nantes/Créteil
Les Anticorps anti-PN
PN
auto
PN
auto
PN
auto
IF sur cellules intactes
Test Direct
PN
Les tests simples : IF sur cellules intactes
D’après P.Bierling
auto
PN
allo
Test Indirect
PN
allo
PN
allo
PN
allo
PN
auto
PN
allo
PN
allo
Les tests simples : GAT
• Capacité des PN à agglutiner en présence d’un sérum
contenant des anticorps, dans certaines conditions de
Les Anticorps anti-PN
laboratoire (T°, temps d’incubation, ...) [Test indirect]
Test complexe MAIGA
Répéter les tests, NAI
certaine si IF+/GAT+
Paul Vu par le médecin traitant à 13 mois • Aucun antécédent familial ou personnel
– Parents bien portants – Pas de consanguinité– Né à terme Poids de naissance 3700 gr– Pas de trouble digestif sauf colique du nourrisson – Terrain atopique avec eczéma modéré– Terrain atopique avec eczéma modéré
• Entre l’âge de 6 mois et 9 mois, 2 rhinopharyngites fébriles• À 10 mois: une bronchiolite • Examen clinique: normal : décision : bilan avec NFS
• NFS: 4.5 G/L GB dont 0.1 G/l Neutrophiles Hb 11.4 gr/dl Plaq 340 G/L
• Appel dans le service d’hématologie pédiatrique Vendredi 17 h
Question 1: Existe-t-il des critères d’une urgence pour le diagnostic ou pour le soin ?
1. Profondeur de la neutropénie 2. Altération de l’état général associée2. Altération de l’état général associée3. Infections graves évolutives ou passées4. Altération des autres lignées sanguines
Question 1: Existe-t-il des critères d’une urgence pour le diagnostic ou pour le soin ?
1. Profondeur de la neutropénie non 2. Altération de l’état général associée 2. Altération de l’état général associée 3. Infections graves évolutives ou passées4. Altération des autres lignées sanguines
Consultation en hématologie Pédiatrique5 jours après la NFS
10 moisPoids 9.7 kg Taille 74 cm PC 45 cm
Développement psychomoteur satisfaisant Développement psychomoteur satisfaisant Tient debout
Pas d’hépato splénomégaliePas lésions gingivo stomatologiques
Aucun infection évolutivePeau OK
QQ rales bronchiques
•NFS: 5.5 G/L GB dont 0.1 G/l Neutrophiles Hb 12 gr/dl Plaq 480 G/L
Question 2: Quels diagnostics évoqués ?
1. Neutropénie post infection virale 2. Leucémie aigue3. Neutropénie auto immune primitive3. Neutropénie auto immune primitive4. Neutropénie congénitale5. Neutropénie ethnique
Question 2: Quels diagnostics évoqués ?
1. Neutropénie post infection virale 2. Leucémie aigue3. Neutropénie auto immune primitive3. Neutropénie auto immune primitive4. Neutropénie congénitale5. Neutropénie ethnique
Neutropénies congénitales
• De très nombreux diagnostics• De très rares patients• Sévérité clinique
– Infections stomatologiques– Infections stomatologiques– Infections systémiques// septicémie
• Terrain familial (consanguinité.. Autres cas ..)• Prendre en compte toutes malformations ou
dysfonction associées
Question 2: Quels diagnostics évoqués ?
1. Neutropénie post infection virale 2. Leucémie aigue3. Neutropénie auto immune primitive3. Neutropénie auto immune primitive4. Neutropénie congénitale5. Neutropénie ethnique
Neutropénie auto immune primitive
• Autrement dénommée ‘neutropénie chronique bénigne’
• Décrite depuis les années 1950• Age médian de diagnostic 8 mois• Gravité faible à nulle
Question 3: quel bilan ?
1 Hémogrammes répétés2 Myelogramme3 Dosage pondéral des immunoglobulines3 Dosage pondéral des immunoglobulines4 Anti corps anti neutrophiles 5 Etudes génétiques
Question 3: quel bilan ?
1 Hémogrammes répétés2 Myelogramme3 Dosage pondéral des immunoglobulines3 Dosage pondéral des immunoglobulines4 Anti corps anti neutrophiles 5 Etudes génétiques
Les neutropénies cycliques sont « irrégulières » jamais
« sinusoïdales »Sinusoidal function
1,5
PT 4
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
ANC
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
14/11/1984 11/08/1987 07/05/1990 31/01/1993 28/10/1995 24/07/1998 19/04/2001 14/01/2004
Time
AN
C
ANC
05
10
15
20
%
Neutropénie congénitale sévére ELA2 muté
Myélogramme
IntérêtsChercher un blocage de
maturationChercher une phagocytose
des neutrophiles
LimitesLimitesPlusieurs neutropénies
congénitales ont un myélo ‘normal’
Cas de Paul
• Pas de cycle• AC anti granuleux + anti CD11b +• Pas de contexte familial• Contexte infectieux limité• RAS par ailleurs
Question 4: quelle prise en charge ?
�Surveillance ambulatoire (attentive)� Traitement par GCSF pour corriger la neutropénie ?
• En règle NON• Si traitement par GCSF: réponse rapide pour une faible
dose de GCSF• Parfois si infections répétées
� Traitement antibiotiques au long cours ?C’est l’option prophylactique la plus usuelle … Bactrim 30 mg/kg jour au long cours
Neutropénies autoimmunes de l'enfant
Circonstances de découverte
• Accidents infectieux :– 80% Infections bénignes
• Cutanées, otites moyennes, respiratoires supérieures• Cutanées, otites moyennes, respiratoires supérieures
– 12% infections sévères• Septicémies, pneumonies, méningites
• Asymptomatiques :– 8% découverte par hasard
Evolution spontanément régressive dans 95% des cas < 2/3 ans:
• ATCD :• Colopathie chronique (colonoscopie normale
Patiente de 68 ans vue en consultation d’hématologie
pour neutropénie
• Colopathie chronique (colonoscopie normale il y a 5 mois) : traitement par Smecta/Débridat
• 3 grossesses à terme• Hypercholestérolémie : Tahor depuis 5 ans
• HDLM :
• Mme A. se plaint depuis 3 mois de polyarthralgies de rythme inflammatoire intéressant les IPD, poignets et les épaules. Le médecin traitant prescrit 8 jours de Cortancyl 40 mg/j, entraînant une amélioration rapide des signes mais qui réapparaissent au bout de 15 jours. NFS normale. CRP 15 réapparaissent au bout de 15 jours. NFS normale. CRP 15 mg/L. VS 45 1ère heure. ELP : albumine 39 g/L -Gammaglobuline 19 g/L. Prise de Voltarène à la demande +/- efficace
• C°en médecine interne 2 mois plus tard :
− Examen clinique : pas de déformation articulaire. Ras par ailleurs sauf une splénomégalie débordant de 3 cm
− Deux pics de fièvre à 39°sans frissons : ECBU E.coli multiS
• NFS : leucocytes 1,4 g/L• PN 6 %• Lymphocytes 60 %• Eosinophiles 3 %• Basophiles 1 %• Monocytes 30 %• Plaquettes : 208 g/L• Hb 12,9 g/dL. VGM 86 µ3
Nouveau bilan
• Hb 12,9 g/dL. VGM 86 µ3
• BH normal. Iono sg nl. Protéinurie nég
• Sérologies VHC, VIH, Hbs neg
• Echo abdo : rate à 15 m homogène, pas de signes d’HTP
Hospitalisation
• 48 h + tard, apparition brutale de céphalées, hémianopsie latérale homonyme gauche, puis d’un déficit moteur gauche
• Hospitalisée en neurochirugie en urgence :
− Abcès a entérocoques Faecalis
− Évolution favorable sous ATB
− A J15 post-op, la patiente reste neutropénique PN < 0,5 x 109/L
Question 1 : quel est l’examen ou test à réaliser en premier lieu ?
• 1. Le myélogramme
• 2. La BOM
• 3. TEP scan
• 4. Un test de démargination des PN
• 5. Un test au G-CSF
• 6. Étude du cycle des PN
Réponse 1 : le myélogramme
• Myélogramme :
• Riche (4/5) mégacaryocytes présents
• Blastes 4 %• Blastes 4 %
• Maturation de la lignée granuleuse normale
− PML 6 %, myélocytes 14 %, métamyélocytes 16 %− PN 18 %− Lymphocytes 14 %− Monocytes 3 %
• Erythroblastes: 25 %
Question 2 : au plan DG, que proposez-vous secondairement ?
• 1. Recherche d’ACAN, FR
• 2. Phénotype lymphocytaire
• 3. Biopsie de glandes salivaires• 3. Biopsie de glandes salivaires
• 4. Recherche d’AC antiPN
• 5. Culture de mo avec et sans sérum
• 6. Fibroscopie digestive/écho-doppler vx porte
• 7. Caryotype sur moelle
Question 2 : au plan DG, que proposez-vous secondairement ?
• 1. Recherche d’ACAN, FR
• 2. Phénotype lymphocytaire
• 3. Biopsie de glandes salivaires• 3. Biopsie de glandes salivaires
• 4. Recherche d’AC antiPN
• 5. Culture de mo avec et sans sérum
• 6. Fibroscopie digestive/écho-doppler vx porte
• 7. Caryotype sur moelle
Résultats des examens complémentaires
• AC anti PN sériques IF indirecte + anti CD16
• AAN + 1/640ème
• AC anti SSA/SSB positif
• AC antiDNA neg• AC antiDNA neg
• Anti muscle lisse -
• FR +
• Anti-CCP neg
• On rappelle l’hyperγglobulinémie polyclonale
• Pas d’HTP
• Phénotype lymphocytaire : CD3/CD8+ 30 %
• 1. Neutropénie induite par les AINS
• 2. Neutropénie auto-immune secondaire
• a) Sd de Gougerot-Sjogren
DG?
• a) Sd de Gougerot-Sjogren
• b) LED
• 3. Agranulocytose idiopathique
• 4. Myélodysplasie
• 5. Sd de Felty
• 6. Leucémie LGL
• 1. Neutropénie induite par les AINS
• 2. Neutropénie auto-immune secondaire
• a) Sd de Gougerot-Sjogren
DG?
• a) Sd de Gougerot-Sjogren
• b) LED
• 3. Agranulocytose idiopathique
• 4. Myélodysplasie
• 5. Sd de Felty
• 6. Leucémie LGL
Quelles sont les causes de NAI les plus fréquentes chez l’adulte ?
• 1. NAI primitives
• 2. NAI secondaires à des médicaments• 2. NAI secondaires à des médicaments
• 3. NAI secondaires à des connectivites
• 4. NAI secondaires à des hémopathies malignes
Question 7 : suite du cas clinique : que faites-vous au plan thérapeutique ?
• 1. G-CSF seul
• 2. Corticoïdes + G-CSF
• 3. G-CSF seul puis corticoïdes seuls• 3. G-CSF seul puis corticoïdes seuls
• 4. Méthotrexate
• 5. Plaquenil
• 6. Endoxan
• 7. Splénectomie
• 8. Rituximab
• 1. G-CSF seul
• 2. Corticoïdes + G-CSF
• 3. G-CSF seul puis corticoïdes seuls
• 4. Méthotrexate• 4. Méthotrexate
• 5. Plaquenil
• 6. Endoxan
• 7. Splénectomie
• 8. Rituximab
Etiologies NAI• I Neutropénies chroniques auto-immunes primitives (très rares)• II Neutropénies auto-immunes secondaires
– Maladies dysimmunitaires• Polyarthrite rhumatoïde (PR) et Syndrome de Felty• Syndrome de Gougerot-Sjögren. LED, syndrome des AC anti-phospholipides, sclérodermie , ANCA+• Dysthyroïdie auto-immune : thyroïdite de Hashimoto, maladie de Basedow• Syndrome de Sharp• Pseudo-polyartrite rhisomélique (PPR), polymyosite• Hépatite chronique. Cirrhose biliaire primitive• Thymome
– Cytopénies auto-immunes : syndrome d’Evans, PTAI, AHAI– Maladies hématologiques malignes lymphoïdes
• LGL leukemia +++- Maladie de Hodgkin - LMNH - LLC – Maladie de Waldenström – Myélome multiple
• III Neutropénies "AI" et contexte pathologique associé non AI– Déficits Immunitaires
• Déficit NK – Déficit en Fcγ RIIIb ou en IgG2/IgA/IgG3• ALPS• Déficit immunitaire commun variable
– Post-Transplantation :• Organe : rein, foie• Après auto ou allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
– Infectieuses• EBV – VIH – CMV – Parvovirus B19- hépatites B/C• Helicobacter- Mycoplasm
NAI secondaires de l’adulte
• Les plus fréquentes• Contexte auto-immun associé• Contexte auto-immun associé
Dungarwalla M et al. Ann Hematol 2007;86:191-7
Inefficacité du RITUXIMAB dans les NAI
• 11 patients
• 6 NAI , 1 NAI + PTI, 1 NAI + AHAI
• 2 PRCA, 1 PRCA + PTI
• Pas de réponses chez 5/6 NAI
[Exacerbation of autoimmune neutropenia to agranulocytosis in association with severe autoimmune thrombocytopenia and
hemolytic anemia in a patient with Sjögren's syndrome]
NAI et Syndromes Lymphoprolifératifs
• LEUCEMIE LGL
• Sans doute sous-estimé• Sans doute sous-estimé• Tricho, Hodgkin, MW, myélome, LMNH, LAI
– Evoqué chez un patient neutropénique sans envahissement médullaire et répondant aux corticoides.
CIC
Cellule leucémique LGL
Fas-LFas
LGLFas-L
...
Fas
TrailTrail R
LEUCEMIE LGL: MECANISMES IMPLIQUES DANS LA NEUTROPENIE
FcγγγγRIIIb
. .
. .
.
.
CICFcγγγγRII
Fas
Fas-L
Apoptose
Fas
Sol Fas-L
Neutrophil AB
e EFA-1-1PR
CFU- GM
Distinction Leucémie LGL/Felty/PR
Leucémie LGL Syndrome de Felty PR
Age médian (ans) 60 60 45
Sexe ratio M:F 1:1 1:1,5 1:2
Splénomégalie 30-50 % 100 % 12 %
Anticorps antiPN 20-30 % 77 % 64 %Anticorps antiPN 20-30 % 77 % 64 %
FR 40-60 % 98 % 70-80 %
LGL circulant 100 % Rare Non
Neutropénie < 0,5 g/L 50-80 % 100 % < 5 %
Myélémie Non Parfois Non
Moelle osseuse
Déficit en précurseurs granuleux
Infiltrat LT CD8/CD57Blocage de maturation
Volontiers hypercellulaire
Infiltrat interstitiel LT CD8
ND
Prévalence: Neutrophiles < 1.5 G/l
0.8 % des sujets à peau blanches
4.5 % des sujets à peau noires
Neutropénie ethnique
Hsieh. M, et al. Annals Inter Med 2007
Neutropénie cyclique de l’adulte
• Rare• Dépistage tardif d’une mutation ELA2
• Leucémie LGL• Associée à un clone T• Associée à un clone T
Faire systématiquement un cycle devant une neutropénie isolée chronique
NAI de l’Adulte < 1.5 x 10.9/Isolée
Symptomatique < 0.5 x 10.9/l
CONCLUSIONS
Parfois sévère < 0.2 G/lInfections graves possibles
Parfois transitoires, récurrentes
NAI de l’Adulte < 1.5 x 10.9/l
- Intégrer le contexte clinique: MAI?, Médicament?, viral? Ethnie?
Explorations: PN < 1 x 10.9/l
- Myélogramme (MDS?, envahissement? , blocage de maturation?…)- Myélogramme (MDS?, envahissement? , blocage de maturation?…)- enquête immunologique (AAN)- Phénotype,sg (clone T/Lgl)- cycle?- AC antigranuleux (répétés)- DICV (ELP, recherche pop°DN)- virus
DG de NIA posé: contexte AI associé et/ou AC anti granuleux +
NAI primitive
NAI et déficits immun. NAI secondaire
Neutropénie
Neutropénies AI et spectre nosologique
NAI et maladies dysimmunitaires
NAI et hémopathieslymphoïdes
NeutropénieEt clone T
NeutropénieCyclique
De l’adulte
NAI de l’Adulte < 1.5 x 10.9/l
Considérer le tableau clinique
Explorations: PN < 1 x 10.9/l- Myélogramme (MDS?, envahissement?)- enquête immunologique (AC ….)- Phénotype,sg (clone T/Lgl)- cycle?- AC antigranuleux (répéter)- DICV?, virus
DG NAI retenu, le + svt secondaire
NAI primitive
Abstention ouG-CSF
Maladie sous-jacquiescente
Infection = 0
Maladie sous-jacquiescenteInfection +
Maladie sous-jacÀ traiter
surveillanceG-CSF
PrednisoneCiclo
Tt spécifique De la maladie sous-jac
+ G-CSF G-CSF: Flare
Vasc. Leuco
Conclusions
• NAI = CAI la plus rare• NAI primitive fréquente et bénigne chez
l’enfant• NAI secondaire et rare chez l’adulte
• Maladies système, • Éliminer SLP, DICV
• AC anti PN, technique difficile, à répéter• DG de NIA repose sur un faisceau d’arguments
cliniques/bio dont les AC anti PN• TT: G-CSF/ PDN - CyA
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