MALADIESINFLAMMATOIRES
CRYPTOGENETIQUES DE L’INTESTIN
(MICI)
Bénédicte PIGNEUR
• Inflammation intestinale et / ou colique
• Signes :
• érythème
• Œdème
• ulcérations…
• Causes
• infections (bactéries, parasites, virus)
• toxiques (médicaments, …)
• radiations
• cryptogénétiques (MICI)
Colites et entérites
MICI
• Rectocolite hémorragique (RCH)
• Maladie de Crohn
• Colites indéterminées
• Colites microscopiques (lymphocytaire et collagène)
MICI : points communs
• Inflammation du tube digestif
• Signes digestifs +/- s. généraux +/- s. extra-digestifs
• Chronique
• Cause indéterminée
• Prévalence 1/1000
• Diagnostic : ++ endoscopie et biopsies
• Traitement : anti-inflammatoires «digestifs» et immuno-modulateurs
environnement
immunologique
Les Pistes Physiopathologiques
microfloremicroflore
génétique
Immunologie
From Macpherson AJ and Harris N, Nat Rev Immunol 2004 4:478-485
Pathogens
Immunologie
BarrièreBarrièreintestinaleintestinale
Système immunitaire Système immunitaire intestinalintestinal
Flore bactérienneFlore bactérienne VaisseauVaisseau
Intestin normalinflammation contrôlée
BarrièreBarrièreintestinaleintestinale
Système immunitaire Système immunitaire intestinalintestinal
Flore bactérienneFlore bactérienne VaisseauVaisseau
MCinflammation non contrôlée
Activation locale du système immunitaire
Déséquilibre entre cytokines pro- et anti-inflammatoires
Déséquilibre entre cellules effectrices et régulatrices
Immunologie
• Dysrégulation du système immunitaire muqueux
• Production de médiateurs inflammatoires (cytokines et chimiokines)
• Recrutement de nouvelles cellules inflammatoires sanguines via la surexpression de molécules d’adhésion
• Déséquilibre entre cellules effectrices (voie Th17) et régulatrices
Cibles thérapeutiques des IS
Génétique
Facteurs génétiques
• Études chez les jumeauxMZ : taux de concordance 36% (~16%RCH)
DZ : taux de concordance 4%
• Agrégations familiales : + fréquentes que le hasard
• Descendant d’un couple MICI : ~ 30% risque
• Risque pour les apparentés au 1er degré = 1-3%
• Syndromes génétiques associés : Turner, Hermansky-Pudlak
• Maladies ‘dysimmunitaires’ associées : CSP, Pso, SPA
Facteurs génétiques
• Concept de maladie génétique complexe– Polygénique– Facteurs environnementaux
• Études du criblage du génome humain– Localisation de loci de susceptibilité – Études réplicatives
Adapted from Ahmad et al. Gastroenterology 2004
Susceptibility loci for inflammatory bowel disease as identified on genome-wide scanning
CARD15/NOD-2 (2001)
OCTN1&2 (2004)DLG5 (2004)
CARD15/NOD-2
Structure de CARD15/NOD2 et localisation dans la région LRRdes 3 principales mutations associées à la maladie de Crohn
Apoptose activation NFkB
oligomérisation Reconnaissance bactérienne
• Chez les patients atteints de maladie de Crohn la fréquence cumulée de ces mutations est de 29%
• 17% des malades doublement mutés vs 0,3% population générale
• CARD15/NOD2 (2mutations) MC RR = 20 à 40• CARD15/NOD2 (1mutation) MC RR = 2 à 3
CARD15/NOD-2
Gènes candidats
• TLR4 : polymorphisme
• TLR5
• IL-23 R polymorphisme (protecteur)
Immunité innée
Reconnaissance bactérienne
Microflore
environnement
immunologie
Pathogénie de la MC
microbiotemicrobiote
génétique
Rôle de la microflore
microbiotemicrobiote
modèles murins de colite1,2
1: Ehrhardt. J Immunol 1997
2: Kuhn. Cell 1993
3: Rutgeerts. Lancet 19915: Mow. Gastroenterology 2004
Rôle du chyme fécale sur la récidive MC 3
Co localisation lésions et concentrations élevées de
bactéries 4
Ac anti-microorganismes 5
4: Elson. Gastroenterology 1995
Naissance : tube digestif sterile
acquisition d’une microflore «adulte» (2-6 ans)Biodiversité
Stabilité
Fonctions (protection)
Colonisation espèces
bactériennes
Environnement & Facteurs
hôte
Estomac
Streptococcus
LactobacillusStreptococcusE. coliClostridiumBacteroidesEubacteriumVeillonella
Intestin grêle (ileum)
Distribution des bactéries le long du tube digestif
1014 bactéries (tube digestif)
1013 cellules (corps humain)
BacteroidesEubacteriumClostridiumRuminococcusBifidobacterium
StreptococcusLactobacillus
E. colinon -E. coli coliformes
Colon
Fonctions de la microflore
fermentation (sucres / protéines)
métabolisme des acides biliaires, xénobiotiques…
«effet de barrière» : s'oppose à la colonisation de l’intestin par des micro-organismes pathogènes
développement des réponses immunitaires
immunité innée et adaptative
bactériesbactériesbactériesbactéries
Effet de barrière
pathogènepathogènepathogènepathogène
cellules cellules épithélialesépithéliales
cellules cellules épithélialesépithéliales
Occupation des sitesexclusion compétitivepeptides antimicrobiens
bactériesbactériesbactériesbactéries
pathogènepathogènepathogènepathogène
BACTERIOCINES
DEFENSINES-defensins HD-5,6 ileum (paneth cells)- defensins HBD1 -4 colon (enterocytes)
Cathedecidins Wehkamp Cur Opin G 2006
Reg III lectin HIP/PAP (enterocytes) Hooper Science 2006
Dysbiose déséquilibre entre bactéries “protectrices” et
bactéries “délétères”
MICRO-ORGANISME PERSISTANT
C D
A : E.coli B : particules de virus de la rougeole
C : Mycobacterium paratuberculosis D : Saccharomyces cerevisiae
B
Maladie de Crohn - Microflore
Infection persistante par un pathogène : résultats discordants
A
Facteurs environnementaux
Facteurs environnementaux
Tabac contraceptifs oraux
Appendicectomie amygdalectomie
Rougeole (précoce) Vaccination rougeole
Absence d’allaitement infections dans l’enfance
sédentarité saccharose
microparticules réfrigérateurs (bactéries)
…/...
Top Related