InfectionsàClostridiumdifficile
PrChristianChidiacUCBL1– UFRLyonSudCharlesMérieux
CIRI/INSERMU1111MaladiesInfectieuses etTropicales
HCL– GHN-CroixRousse
1
ESCMID:Recommandations2014
2
Liensd’Intérêt
VoirHCSP:
http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Groupe?clef=57#86
3
1995-2006:L’ère desGrandes Épidémies
• Les ICD sont plus fréquentes- x 3-8 en Amérique du Nord en 10 ans
• Les ICD sont plus sévères- Mortalité (5% en 1990 vs 13.8% in 2003)- Complications (6% vs 18.2%)
• Les ICD sont plus souvent réfractaires aux traitements standards- Echec du MTZ X2.5 (9.6% vs 25.7%)- Récidives x2 chez les patients >65 y
(28.9% vs 58.4%).
McDonaldetal,EID2006
Pépinetal.,CMAJ,2004
MusherDMetal.,CID,2005;AslamLancetInfDis,2005DiaFBarbut
2007- 2012:Nouvelles Tendances Évolutives
• Emergencedenouveauxclones– 078/126 (formessévères,communautaires,adultesjeunes)
• Lenombre decas communautaires est enprogressionü ECDIS2008 (Europe)(509ICD)(Baueretal.,Lancet2011)
- 20%communautairesü RAISIN2009(France)(1316cas)(Eckertetal.MMI2013)
- 28%communautaires
• Profilsdepatientsatypiques• Patientsjeunessains(femmesenperipartum,enfants)• 24-54%sansATCDATB(formescommunautaires)
• LesICDconcernent lemilieuvétérinaire– Epidémies dans desélevages deporcelets,volailles,veaux …
• Déséquilibredeflore(ATB,jeunesanimaux)– Isolement deCDdans lesviandes,légumes,coquillages…
• PlusfréquentauxUSqu’enFrance• Recouvrementdesgénotypeshumains/animaux/aliments
CDC,MMWR2005
Gorrhuisatal.,CID2008
Gould,CID2010
Songer,JG.,EID2009
DiaFBarbut
Quesavonsnousdestraitements?
6
TraitementATBpourlesDiarrhéesAssociéesàClostridiumdifficiledel’Adulte:RevueCochrane2011
RR IC95% nPts nÉtude Critèresd’évaluation
VANvsPlac 9,00 1,24-65,16 44 1 Guérisoninitiale symptomatique
10 1,40-71,62 44 1 Réponse initiale bactériologique
MTZvsVAN 0,91 0,81-1,03 110 2
VANvsBAC 0,52 0,31-0,86 104 2 Réponse initiale bactériologique
TEIvsVAN 1,43 1,14-1,81 110 2 Réponse initiale bactériologique
1,82 1,19-2,78 110 2 Guérisonbactériologique
TEIvsMTZ 0,76 0,6-0,98 59 1 Réponse initiale bactériologique
7NelsonRL.CochraneDatabase ofSystematic Reviews 2011,Issue9
VANvsMTZVANvsFUSVANvsnitazoxanideVANvsrifaximine
NS15études,1152pts,9ABT:VAN,MTZ,FUS,nitazoxanide,TEI,RIF,rifaximine,bacitracine,fidaxomicine
TraitementATBpourlesDiarrhéesAssociéesàClostridiumdifficiledel’Adulte:RevueCochrane2011
Guérisonsymptomatique Guérisonbactériologique Rechute
RR IC95% P RR IC95% P
VANvsPlac 9,00 1,24-65,16 - 10,00 1,40-71,62 - ND
MTZvsVAN 0,91 0,81-1,03 0,14 0,85 0,62-1,17 0,33 -
BACvsVAN 0,58 0,34-0,99 0,05 0,52 0,31-0,86 0,01 NS
RXMvsVAN 0,90 0,69-1,18 0,46 0,90 0,69-1,18 0,46 -
NTZvsVAN 1,04 0,76-1,43 0,79 - - - NS
FUSvsVAN 0,85 0,61-1,17 0,31 0,68 0,44-1,06 - NS
TEIvsVAN 1,21 1,00-1,46 0,06 1,82 1,19-2,78 0,006 NS
TEIvsMTZ 0,76 0,6-0,98 - - - - NS
8NelsonRL.CochraneDatabase ofSystematic Reviews 2011,Issue9
15études,1152pts,9ABT:VAN,TEI,MTZ,BAC,RIF,FUS,rifaximine,nitazoxanide,OPT-80 ?
TraitementATBpourlesDiarrhéesAssociéesàClostridiumdifficiledel’Adulte:RevueCochrane2011
• VAN>PCB:guérisoncliniqueetréponsebactériologiqueinitiale• TEI>MTZ:réponsebactériologiqueinitiale• VAN>BAC:réponsebactériologique initiale• MTZvsNTZ,METvsFUS,VANvsMTZ:NS• Exclusiondesformessévères
9NelsonRL.CochraneDatabase ofSystematic Reviews 2011,Issue9
• Autotal,desquestions:– Faut-iltraiterlesformesmodérées?– Impossibilitédeformulerrecommandationbaséesurguérisonclinique
etréponsebactériologique– Rechute:absencededonnées
• NouvelABTappartenant àlaclassedesmacrocycliques
• Indiquéchezl’adulteexclusivement dansletraitement desinfectionsà Clostridiumdifficile
• Posologie:200mg(1comprimé),2foisparjour
• Duréedutraitement :10jours
• Spécialitésoumiseàprescriptionhospitalière(PH)
10
fidaxomicine( C52H74Cl2O18)
Fidaxomicine:AnalyseCombinéedesDeuxEssaisPivots
• Comparerl’efficacitéetlatolérancedeFDX,200mgx2/jversusvancomycineperos125mg x 4/jourpendant10jourschezdespatientsatteintsdediarrhéeàC.difficile.
Louie TJNEngl JMed2011;364:422-31&Cornely OALancetInfectDis2012;12:281-9
Évaluationàlafindutraitement
Évaluationàlafindel’étude
fidaxomicine®200mgx2/j
10joursdetraitement
ChezlespatientsguérisàJ10,suivipendant30jours
sanstraitement
randomisation
vancomycineperos125mgx4/j
Évaluationinitiale
J10 J40
• 1105patientsrépondantauxcritèresd’éligibilité ontétérandomiséspourrecevoirpendant10jourslaFDXparvoieorale(administréendeuxprisesdefidaxomicinede200mgplusdeuxdosesdeplacebocorrespondant)oulavancomycineperos(administréeàladosede125mg× 4/j).
Uneanalysecombinéedes2étudespivotsaétéréalisée.
FDXvsVAN :TauxdeGuérisonàJ10(CritèrePrincipal)enPP
442/481 467/518198/216 213/235244/265 254/283
IC95%88,1;94,8
IC95%87,1;94,7
IC95%89,0;94,1
IC95%85,6;92,8
IC95%86,1;93,8
IC95%87,2;92,5
DonnéesissuesdespopulationsPP
fidaxomicine200mgx2/j vancomycineperos125mgx4/j
Différence:2,3%- IC95%:-2,6;7,1 Différence:1,0%- IC95%:-4,3;6,3 Différence:1,7%- IC95%:-1,8;5,3
PP:perprotocole
Louie TJNEngl JMed2011- Cornely OALancetInfectDis2012Mullan ExpertRev AntiInfectTher 2011
FDXvs VANPO:Récidivedansles4SemainesaprèslaFinduTraitement enITTm
p=0,005 p<0,001 p<0,001
67/474 127/48828/221 60/22339/253 67/265
fidaxomicine200mgx2/j vancomycineperos125mgx4/j
Louie TJNEngl JMed2011- Cornely OALancetInfectDis2012-Mullan ExpertRev AntiInfectTher 2011
SupérioritédémontréeFDX>VAN
Recommandationsdel’ECMID
14
Définitiondel’InfectionàC.difficile
• UntableaucliniquecompatibleavecICDet
• Miseenévidencemicrobiologiquedetoxineslibreset
• PrésencedeC.difficiledanslesfécèssans
• Évidenceraisonnablepourautrecausedediarrhée.• Oucolitepseudomembraneusediagnostiquéeparendoscopie,colectomieouautopsie
Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26 15
ICD:SignesCliniques
Signesetsymptômes Définition
Diarrhée Selles,PrenantlaformeduréceptacleOucorrespondantautype5-7delachartedeBristolEtunefréquence d’émissionde3selles/24hconsécutivesoumoins,ouplussouventàcequiesthabituelpourlepatient.
Ileus Signesdedysfonctionnementintestinalsévères :vomissementsetabsencedesellesAvecsignesradiologiquesdedistensionintestinale
Mégacolon toxique Signesradiologiquesdedistensioncolique(>6cmdelargeurpourlecolontransverse)etsignessystémiquesderéponse inflammatoiresystémiquesévère.
Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26 16
Gravitédel’ICD
ExamenPhysique
DonnéesBiologiques
Colonoscopieousigmoidoscopie Imagerie
EvaluationdelaGravité
Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26 17
ÉvaluationdelaGravité:SignesPhysiques
• Fièvre(>38,5°C).• Frissons.• Instabilitéhémodynamiqueincluantdechoc.• Défaillancerespiratoirenécessitantventilationmécanique.
• Signesetsymptômesdepéritonite.• Signesetsymptômesd’iléuscolique.• PrésencedesangdanslessellesrareaucoursdesICDetlacorrélationaveclasévéritéestincertaine.
Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26 18
ÉvaluationdelaGravité:DonnéesBiologiques
• Hyperleucocytosemarquées>15 x 109/L.• Déviationàgauchedelabandedesneutrophiles(>20%desleucocytes).
• Élévationdelacréatininesérique(>50%audessusdelanormale).
• Elévationdeslactatessériques(≥5mM).• Hypo-albuminémiesériquemarquée(<30g/L).
Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26 19
ÉvaluationdelaGravité:Endoscopie
Colonoscopie,Sigmoïdoscopie• Colitepseudomembraneuse.• Corrélationsnonétablies(connaissancesinsuffisantes)entre:– Découvertes endoscopiquescompatiblesavecICD
• oedème,• érythème,• friabilité,• ulcération,
ET– Sévéritédelamaladie
Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26 20
ÉvaluationdelaGravité:Radiologie
• Distensiondugrosintestin(>6cmdelargeaucolontransverse).
• Épaississementdelaparoicolique.• Graissepéricolique« stranding ».• Asciteinexpliquéeparuneautreétiologie.• Corrélationnonétablieentre:
– Épaississementdeshaustrations coliquesetdelamuqueuse,incluantempreintesdepseudopolypes, plaques
– etsévéritédelamaladie.
21Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26
FacteursdeRisqued’ICDSévère
Caractéristiques GradationAge≥ 65a AIIrHyperleucocytosemarquée>15x109/L) AIIrhtHypoalbuminémie(<30g/L) AIIrHypercréatininémie(≥133μM oux≥1,5Tauxantérieur)
AIIht
Comorbidité(pathologiesousjacentesévèreet/oudéficitimmunitaire)
BIIht
Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26 22
FacteursdeRisquedeRécurrenced’ICD
Caractéristiques GradationAge(>65a) IIrhPersistancedel’utilisationd’ABT(non-ICD)aprèslediagnosticd’ICDet/ouaprèsletraitementdel’ICD
IIrh
Comorbidité (pathologiesousjacentesévère)et/ouinsuffisancerénale
IIh
Antécédents d’ICD(aumoinsunerécurrence) IItPrescriptionconcomitanted’antiacides(inhibiteursdelapompeàproton)
IIrh
Pathologie initialesévère IIth
Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26 23
RecommandationsThérapeutiques
Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26
ICD
ICDnonsévère (Risquede)1èrerécurrence
Recurrencemultiples
ICDSévèredisséminée
ImpossibilitédeTTABTPO
24
ICDinitiale,ICDNonSévère
TraitementnonABTSituationnonendémiqueetICDnonsévère,induiteparABT:
ArrêtABTencauseetsurveillanceattentive48h.
Traitementimmédiatsisignededétérioration.(C-II).
TraitementABTPOMétronidazolePO:500mg/8h,
10jours(A-I)VancomycinePO:125mg/6h,
10jours(B-I)Fidaxomicine PO:200mg/12h,
10jours(B-I)
Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26 25
Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26
ICDsévère
TraitementABTOral:10joursVancomycinePO:125mg/6h(A-I)Fidaxomicine PO:200mg/12h(B-I)
Notes:Ilestpossibled’utiliservancomycine:
500mg/6h(B-III)Pasdefidaxomicine siformemenaçant
lepronosticvital(D-III)MétronidazolePOfortementdéconseillé
siICDsévère(D-I).
TraitementchirurgicalColéctomie totale+iléostomie si:Perforationcolique,Inflammation
systémiqueetdétériorationcliniquenerépondantpasauttABT;mégacôlontoxique,abdomenaigue,iléussévère
Letraitementchirurgicaldoitêtreprécoce,avantcolite(acidose lactique).
Alternativefuture:iléostomie suransecolique,lavagecolique,vancomycine
intracolique antérograde+métronidazoleIV
26
ICD:1ère Récurrenceourisquederécurrence
TraitementABTOral10joursFidaxomicine PO:200mg/12h(B-I)VancomycinePO:125mg/6h(B-I)MétronidazolePO:500mg/8h(C-I)
Note:Fidaxomicine nonassociéeàréductiondesrécurrencesavecribotype 027contrairementauxribotypes non-027
Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26 27
ICD:RécurrencesMultiples
TraitementABTOral10joursFidaxomicine PO:200mg/12h(B-I)VancomycinePO:125mg/6h(B-I)
suivieparpulsestrategyVancomycinePO:125mg/6h(B-I)
suiviepartaperstrategy
Traitementnon-ABTcombinéàtraitementABTPO
ICDmultiplessansréponseauttABTrépétés:transplantationfécale+ABTPOfortementrecommandé(A-I).
Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26 28
ICDetTraitementPOimpossible
ICDnonsévèreMétronidazoleIV:500mg/8h,10j
(A-II).
ICDsévèreMétronidazoleIV:500mg/8h,10j(A-II)+lavementvancomycine500mg/100
mL SSI/6h,intracoliqueOuvancomycine500mg/6h,POousondenaso-gastrique,10j(B-III).
Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26 29
Etlesautres???
30
RecommandationsUK
31
1er épisoded’ICDRecommandationsUK(I)
32MHWilcox.PublicHealh England,2013.www.gov.uk/phe
1er épisoded’ICDRecommandationsUK(II)
33MHWilcox.PublicHealh England,2013.www.gov.uk/phe
Récidived’ICDRecommandationsUK
34MHWilcox.PublicHealh England,2013.www.gov.uk/phe
Recommandationsdel’IDSA
35
RecommandationspourleTraitement :AmériqueduNordSHEA/IDSA2010(I)
• Arrêtdel’ABTresponsabledèsquepossible.• Formesévèreoucompliquée:
– Débutertraitement empiriquedèslediagnosticsuspecté.
• Sirecherchedetoxinenégative:– Décisiondepoursuivreoud’arrêter letraitementindividualisée.
• Eviteranti-péristaltiques:– Masquent lessignes,– Risquedecolontoxique.
36CohenSH,InfectControlHosp Epidemiol 2010;31:431-455
RecommandationspourleTraitement :AmériqueduNord:SHEA/IDSA 2010(II)
37CohenSH,InfectControlHosp Epidemiol 2010;31:431-455
Situation Clinique TraitementRecommandé1er épisode,Formemodérée
MTZ500mgTID,PO,10–14j
1er épisode,Formesévère
VAN125mgQID,PO,10–14 J
1er épisode,Formesévère,compliquée
VAN500mgQID,POousondenasogastrique+MTZ500mgTIDIV.Siiléuscomplet:VANintrarectal
1ère récurrence Idem1er épisode2ème récurrence VANàdosesdécroissantes/pulsées
Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26 38
Merci!
39
GradationUtiliséeparl’ESCMID
Strength Definition
A Strongly supportsarecommendationforuse
B Moderately supportsarecommendation foruse
C Marginally supportsarecommendationforuse
D SupportsarecommendationAGAINSTuse
Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26 40
GradationUtiliséeparl’ESCMID
Level/Index Definition
Level 2a
2aI Evidencefrom at leastoneproperly designed randomized,controlled trial
2aII Evidencefrom at leastonewell-designed clinical trial,without randomization;fromcohort orcase–controlanalytic studies (preferably frommorethan onecentre);frommultipletimeseries;orfrom dramatic results ofuncontrolled experiments
2aIII Evidencefrom opinionsofrespected authorities,based onclinical experience,descriptivecasestudies,orreportsofexpertcommittees.
Index2b
2br Meta-analysis orsystematic review ofrandomized controlled trials
2bt Transferred evidence,i.e.results from different patientcohorts,orsimilar immune-status situation
2bh Comparator groupis ahistorical control.
2bu Uncontrolled trial.
2ba Abstractorposterofastudy published at aninternationalmeeting.
Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26 41
Vancomycin :Tapered vs Pulsed Regimen
• Tapered doseregimen :– 500mgperday for1week,– 250mgperday for1week,– 125mgperday for1week
• Pulsed doseregimen :– 125mgevery third day for21days
42Tedesco FJ.AmJGastroenterol 80,867–868
• NouvelABTappartenant àlaclassedesmacrocycliques
• Indiquéchezl’adulteexclusivement dansletraitement desinfectionsà Clostridiumdifficile
• Posologie:200mg(1comprimé),2foisparjour
• Duréedutraitement :10jours
• Spécialitésoumiseàprescriptionhospitalière(PH)
43
fidaxomicine( C52H74Cl2O18)
Fidaxomicine:AnalyseCombinéedesDeuxEssaisPivots
• Comparerl’efficacitéetlatolérancedeFDX,200mgx2/jversusvancomycineperos125mg x 4/jourpendant10jourschezdespatientsatteintsdediarrhéeàC.difficile.
Louie TJNEngl JMed2011;364:422-31&Cornely OALancetInfectDis2012;12:281-9
Évaluationàlafindutraitement
Évaluationàlafindel’étude
fidaxomicine®200mgx2/j
10joursdetraitement
ChezlespatientsguérisàJ10,suivipendant30jours
sanstraitement
randomisation
vancomycineperos125mgx4/j
Évaluationinitiale
J10 J40
• 1105patientsrépondantauxcritèresd’éligibilité ontétérandomiséspourrecevoirpendant10jourslaFDXparvoieorale(administréendeuxprisesdefidaxomicinede200mgplusdeuxdosesdeplacebocorrespondant)oulavancomycineperos(administréeàladosede125mg× 4/j).
Uneanalysecombinéedes2étudespivotsaétéréalisée.
Objectifs
• Objectifprincipald’efficacité– Démontrerlanon-inférioritédestauxdeguérisoncliniqueaprès10joursde
traitementparFDXversusVAN
• Objectifprincipaldetolérance– Évaluerlasécuritéd’emploietlatolérancedelaFDXchezdespatientsatteints
d’ICD
• Objectifssecondaires :– DémontrerFDX>VANsurlestauxderécidivesetdeguérisonpersistante– Démontrerqueledélaidesurvenued’une1ère récidiveaprèstraitementparFDX
estallongéversusceluiparVAN– Pland’analysestatistique :testdesupériorité,prévuapriori,surlescritères
secondairessilanon-inférioritéestdémontréesurlecritèreprincipal
Louie TJNEngl JMed2011;364:422-31- Cornely OALancetInfectDis2012;12:281-9
PrincipauxCritèresd’Inclusionetd’Exclusion
Critèresd'exclusion
• ICDengageantlepronosticvitaloufulminante• Mégacôlontoxique,colitepseudomembraneuse• Expositionantérieureàlafidaxomicine• >1récidived’ICDaucoursdes3moisprécédents• AntibiothérapieconcomitanteavecuneefficacitéprobabledansletraitementdesICD,tellequevancomycineorale*,métronidazole*,bacitracineouacidefusidique
• MaladiedeCrohn ourectocolitehémorragique• Utilisationd’anti-diarrhéiquestelsquelelopéramide
Critèresd'inclusion
• Adultes(plusde16ans)• Diagnosticconfirméd’ICD• Diarrhéedéfiniecommeplusde3SNFsurunepériodede24heures
• PrésencedelatoxineAouBdeC.difficiledanslessellesdansles48heuresprécédantlarandomisation
• Episodeprimaireoupremièrerécidived’ICD
SNF:sellesnonformées*Jusqu’à4doses,maispasplusde24heuresdetraitementparlemétronidazole/vancomycine,étaientautorisées
Louie TJNEngl JMed2011;364:422-31&Cornely OALancetInfectDis2012;12:281-9
DéfinitiondesCritèresd’Evaluation
Critèresd’évaluation Définition
CritèrePRINCIPAL
GuérisoncliniqueRésolutiondeladiarrhée(≤3SNF/jourpendant2joursconsécutifs)avecmaintiendelarésolutionpendanttouteladuréedutraitementetpasdenécessité d’unnouveautraitementàpartirdu2ème jouraprèslafindutraitement
CritèresSECONDAIRES
RécidiveRéapparitionde>3sellesdiarrhéiquespar24heuresaucoursdes30jourssuivantl’arrêtdutraitement,présencedelatoxineAet/ouBdeC.difficiledanslesselles etnécessitéd’unretraitementpourICD
Guérisonpersistante Guérisoncliniquesansrécidiveaucoursdelapériodedesuivide30jours
Louie TJNEngl JMed2011;364:422-31&Cornely OALancetInfectDis2012;12:281-9
FDXvsVAN :TauxdeGuérisonàJ10(CritèrePrincipal)enPP
442/481 467/518198/216 213/235244/265 254/283
IC95%88,1;94,8
IC95%87,1;94,7
IC95%89,0;94,1
IC95%85,6;92,8
IC95%86,1;93,8
IC95%87,2;92,5
DonnéesissuesdespopulationsPP
fidaxomicine200mgx2/j vancomycineperos125mgx4/j
Différence:2,3%- IC95%:-2,6;7,1 Différence:1,0%- IC95%:-4,3;6,3 Différence:1,7%- IC95%:-1,8;5,3
PP:perprotocole
Louie TJNEngl JMed2011- Cornely OALancetInfectDis2012Mullan ExpertRev AntiInfectTher 2011
FDXvs VANPO:Récidivedansles4SemainesaprèslaFinduTraitement enITTm
p=0,005 p<0,001 p<0,001
67/474 127/48828/221 60/22339/253 67/265
fidaxomicine200mgx2/j vancomycineperos125mgx4/j
Louie TJNEngl JMed2011- Cornely OALancetInfectDis2012-Mullan ExpertRev AntiInfectTher 2011
SupérioritédémontréeFDX>VAN
FidaxomicinevsVANPO(étude003):DélaideSurvenue dela1ère Récidive (20jvs 8j)enITTm
Donnéescomplémentaires- CommissiondelaTransparenceDificlir®du17/10/2012
10ème percentile:20jIC95%[11-24]pour fidaxomicine vs
8jIC95% [7– 10]pour vancomycineperos
p<0,004(logrank)
8j 20j
Délaisdesurvenuedelarécidiveétude003
fidaxomicine200mgx2/jvancomycineperos125mgx4/j
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