Infections à Clostridium difficile...Traitement ATB pour les Diarrhées Associées à Clostridium...

InfectionsàClostridiumdifficile

PrChristianChidiacUCBL1– UFRLyonSudCharlesMérieux

CIRI/INSERMU1111MaladiesInfectieuses etTropicales

HCL– GHN-CroixRousse

1

ESCMID:Recommandations2014

2

Liensd’Intérêt

VoirHCSP:

http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Groupe?clef=57#86

3

1995-2006:L’ère desGrandes Épidémies

• Les ICD sont plus fréquentes- x 3-8 en Amérique du Nord en 10 ans

• Les ICD sont plus sévères- Mortalité (5% en 1990 vs 13.8% in 2003)- Complications (6% vs 18.2%)

• Les ICD sont plus souvent réfractaires aux traitements standards- Echec du MTZ X2.5 (9.6% vs 25.7%)- Récidives x2 chez les patients >65 y

(28.9% vs 58.4%).

McDonaldetal,EID2006

Pépinetal.,CMAJ,2004

MusherDMetal.,CID,2005;AslamLancetInfDis,2005DiaFBarbut

2007- 2012:Nouvelles Tendances Évolutives

• Emergencedenouveauxclones– 078/126 (formessévères,communautaires,adultesjeunes)

• Lenombre decas communautaires est enprogressionü ECDIS2008 (Europe)(509ICD)(Baueretal.,Lancet2011)

- 20%communautairesü RAISIN2009(France)(1316cas)(Eckertetal.MMI2013)

- 28%communautaires

• Profilsdepatientsatypiques• Patientsjeunessains(femmesenperipartum,enfants)• 24-54%sansATCDATB(formescommunautaires)

• LesICDconcernent lemilieuvétérinaire– Epidémies dans desélevages deporcelets,volailles,veaux …

• Déséquilibredeflore(ATB,jeunesanimaux)– Isolement deCDdans lesviandes,légumes,coquillages…

• PlusfréquentauxUSqu’enFrance• Recouvrementdesgénotypeshumains/animaux/aliments

CDC,MMWR2005

Gorrhuisatal.,CID2008

Gould,CID2010

Songer,JG.,EID2009

DiaFBarbut

Quesavonsnousdestraitements?

6

TraitementATBpourlesDiarrhéesAssociéesàClostridiumdifficiledel’Adulte:RevueCochrane2011

RR IC95% nPts nÉtude Critèresd’évaluation

VANvsPlac 9,00 1,24-65,16 44 1 Guérisoninitiale symptomatique

10 1,40-71,62 44 1 Réponse initiale bactériologique

MTZvsVAN 0,91 0,81-1,03 110 2

VANvsBAC 0,52 0,31-0,86 104 2 Réponse initiale bactériologique

TEIvsVAN 1,43 1,14-1,81 110 2 Réponse initiale bactériologique

1,82 1,19-2,78 110 2 Guérisonbactériologique

TEIvsMTZ 0,76 0,6-0,98 59 1 Réponse initiale bactériologique

7NelsonRL.CochraneDatabase ofSystematic Reviews 2011,Issue9

VANvsMTZVANvsFUSVANvsnitazoxanideVANvsrifaximine

NS15études,1152pts,9ABT:VAN,MTZ,FUS,nitazoxanide,TEI,RIF,rifaximine,bacitracine,fidaxomicine


Guérisonsymptomatique Guérisonbactériologique Rechute

RR IC95% P RR IC95% P

VANvsPlac 9,00 1,24-65,16 - 10,00 1,40-71,62 - ND

MTZvsVAN 0,91 0,81-1,03 0,14 0,85 0,62-1,17 0,33 -

BACvsVAN 0,58 0,34-0,99 0,05 0,52 0,31-0,86 0,01 NS

RXMvsVAN 0,90 0,69-1,18 0,46 0,90 0,69-1,18 0,46 -

NTZvsVAN 1,04 0,76-1,43 0,79 - - - NS

FUSvsVAN 0,85 0,61-1,17 0,31 0,68 0,44-1,06 - NS

TEIvsVAN 1,21 1,00-1,46 0,06 1,82 1,19-2,78 0,006 NS

TEIvsMTZ 0,76 0,6-0,98 - - - - NS


15études,1152pts,9ABT:VAN,TEI,MTZ,BAC,RIF,FUS,rifaximine,nitazoxanide,OPT-80 ?


• VAN>PCB:guérisoncliniqueetréponsebactériologiqueinitiale• TEI>MTZ:réponsebactériologiqueinitiale• VAN>BAC:réponsebactériologique initiale• MTZvsNTZ,METvsFUS,VANvsMTZ:NS• Exclusiondesformessévères


• Autotal,desquestions:– Faut-iltraiterlesformesmodérées?– Impossibilitédeformulerrecommandationbaséesurguérisonclinique

etréponsebactériologique– Rechute:absencededonnées

• NouvelABTappartenant àlaclassedesmacrocycliques

• Indiquéchezl’adulteexclusivement dansletraitement desinfectionsà Clostridiumdifficile

• Posologie:200mg(1comprimé),2foisparjour

• Duréedutraitement :10jours

• Spécialitésoumiseàprescriptionhospitalière(PH)

10

fidaxomicine( C52H74Cl2O18)

Fidaxomicine:AnalyseCombinéedesDeuxEssaisPivots

• Comparerl’efficacitéetlatolérancedeFDX,200mgx2/jversusvancomycineperos125mg x 4/jourpendant10jourschezdespatientsatteintsdediarrhéeàC.difficile.

Louie TJNEngl JMed2011;364:422-31&Cornely OALancetInfectDis2012;12:281-9

Évaluationàlafindutraitement

Évaluationàlafindel’étude

fidaxomicine®200mgx2/j

10joursdetraitement

ChezlespatientsguérisàJ10,suivipendant30jours

sanstraitement

randomisation

vancomycineperos125mgx4/j

Évaluationinitiale

J10 J40

• 1105patientsrépondantauxcritèresd’éligibilité ontétérandomiséspourrecevoirpendant10jourslaFDXparvoieorale(administréendeuxprisesdefidaxomicinede200mgplusdeuxdosesdeplacebocorrespondant)oulavancomycineperos(administréeàladosede125mg× 4/j).

Uneanalysecombinéedes2étudespivotsaétéréalisée.

FDXvsVAN :TauxdeGuérisonàJ10(CritèrePrincipal)enPP

442/481 467/518198/216 213/235244/265 254/283

IC95%88,1;94,8

IC95%87,1;94,7

IC95%89,0;94,1

IC95%85,6;92,8

IC95%86,1;93,8

IC95%87,2;92,5

DonnéesissuesdespopulationsPP

fidaxomicine200mgx2/j vancomycineperos125mgx4/j

Différence:2,3%- IC95%:-2,6;7,1 Différence:1,0%- IC95%:-4,3;6,3 Différence:1,7%- IC95%:-1,8;5,3

PP:perprotocole

Louie TJNEngl JMed2011- Cornely OALancetInfectDis2012Mullan ExpertRev AntiInfectTher 2011

FDXvs VANPO:Récidivedansles4SemainesaprèslaFinduTraitement enITTm

p=0,005 p<0,001 p<0,001

67/474 127/48828/221 60/22339/253 67/265


Louie TJNEngl JMed2011- Cornely OALancetInfectDis2012-Mullan ExpertRev AntiInfectTher 2011

SupérioritédémontréeFDX>VAN

Recommandationsdel’ECMID

14

Définitiondel’InfectionàC.difficile

• UntableaucliniquecompatibleavecICDet

• Miseenévidencemicrobiologiquedetoxineslibreset

• PrésencedeC.difficiledanslesfécèssans

• Évidenceraisonnablepourautrecausedediarrhée.• Oucolitepseudomembraneusediagnostiquéeparendoscopie,colectomieouautopsie

Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26 15

ICD:SignesCliniques

Signesetsymptômes Définition

Diarrhée Selles,PrenantlaformeduréceptacleOucorrespondantautype5-7delachartedeBristolEtunefréquence d’émissionde3selles/24hconsécutivesoumoins,ouplussouventàcequiesthabituelpourlepatient.

Ileus Signesdedysfonctionnementintestinalsévères :vomissementsetabsencedesellesAvecsignesradiologiquesdedistensionintestinale

Mégacolon toxique Signesradiologiquesdedistensioncolique(>6cmdelargeurpourlecolontransverse)etsignessystémiquesderéponse inflammatoiresystémiquesévère.


Gravitédel’ICD

ExamenPhysique

DonnéesBiologiques

Colonoscopieousigmoidoscopie Imagerie

EvaluationdelaGravité


ÉvaluationdelaGravité:SignesPhysiques

• Fièvre(>38,5°C).• Frissons.• Instabilitéhémodynamiqueincluantdechoc.• Défaillancerespiratoirenécessitantventilationmécanique.

• Signesetsymptômesdepéritonite.• Signesetsymptômesd’iléuscolique.• PrésencedesangdanslessellesrareaucoursdesICDetlacorrélationaveclasévéritéestincertaine.


ÉvaluationdelaGravité:DonnéesBiologiques

• Hyperleucocytosemarquées>15 x 109/L.• Déviationàgauchedelabandedesneutrophiles(>20%desleucocytes).

• Élévationdelacréatininesérique(>50%audessusdelanormale).

• Elévationdeslactatessériques(≥5mM).• Hypo-albuminémiesériquemarquée(<30g/L).


ÉvaluationdelaGravité:Endoscopie

Colonoscopie,Sigmoïdoscopie• Colitepseudomembraneuse.• Corrélationsnonétablies(connaissancesinsuffisantes)entre:– Découvertes endoscopiquescompatiblesavecICD

• oedème,• érythème,• friabilité,• ulcération,

ET– Sévéritédelamaladie


ÉvaluationdelaGravité:Radiologie

• Distensiondugrosintestin(>6cmdelargeaucolontransverse).

• Épaississementdelaparoicolique.• Graissepéricolique« stranding ».• Asciteinexpliquéeparuneautreétiologie.• Corrélationnonétablieentre:

– Épaississementdeshaustrations coliquesetdelamuqueuse,incluantempreintesdepseudopolypes, plaques

– etsévéritédelamaladie.

21Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26

FacteursdeRisqued’ICDSévère

Caractéristiques GradationAge≥ 65a AIIrHyperleucocytosemarquée>15x109/L) AIIrhtHypoalbuminémie(<30g/L) AIIrHypercréatininémie(≥133μM oux≥1,5Tauxantérieur)

AIIht

Comorbidité(pathologiesousjacentesévèreet/oudéficitimmunitaire)

BIIht


FacteursdeRisquedeRécurrenced’ICD

Caractéristiques GradationAge(>65a) IIrhPersistancedel’utilisationd’ABT(non-ICD)aprèslediagnosticd’ICDet/ouaprèsletraitementdel’ICD

IIrh

Comorbidité (pathologiesousjacentesévère)et/ouinsuffisancerénale

IIh

Antécédents d’ICD(aumoinsunerécurrence) IItPrescriptionconcomitanted’antiacides(inhibiteursdelapompeàproton)

IIrh

Pathologie initialesévère IIth


RecommandationsThérapeutiques

Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26

ICD

ICDnonsévère (Risquede)1èrerécurrence

Recurrencemultiples

ICDSévèredisséminée

ImpossibilitédeTTABTPO

24

ICDinitiale,ICDNonSévère

TraitementnonABTSituationnonendémiqueetICDnonsévère,induiteparABT:

ArrêtABTencauseetsurveillanceattentive48h.

Traitementimmédiatsisignededétérioration.(C-II).

TraitementABTPOMétronidazolePO:500mg/8h,

10jours(A-I)VancomycinePO:125mg/6h,

10jours(B-I)Fidaxomicine PO:200mg/12h,

10jours(B-I)


Debast SB2014Clinical Microbiology andInfection;20(Supple 2):1-26

ICDsévère

TraitementABTOral:10joursVancomycinePO:125mg/6h(A-I)Fidaxomicine PO:200mg/12h(B-I)

Notes:Ilestpossibled’utiliservancomycine:

500mg/6h(B-III)Pasdefidaxomicine siformemenaçant

lepronosticvital(D-III)MétronidazolePOfortementdéconseillé

siICDsévère(D-I).

TraitementchirurgicalColéctomie totale+iléostomie si:Perforationcolique,Inflammation

systémiqueetdétériorationcliniquenerépondantpasauttABT;mégacôlontoxique,abdomenaigue,iléussévère

Letraitementchirurgicaldoitêtreprécoce,avantcolite(acidose lactique).

Alternativefuture:iléostomie suransecolique,lavagecolique,vancomycine

intracolique antérograde+métronidazoleIV

26

ICD:1ère Récurrenceourisquederécurrence

TraitementABTOral10joursFidaxomicine PO:200mg/12h(B-I)VancomycinePO:125mg/6h(B-I)MétronidazolePO:500mg/8h(C-I)

Note:Fidaxomicine nonassociéeàréductiondesrécurrencesavecribotype 027contrairementauxribotypes non-027


ICD:RécurrencesMultiples

TraitementABTOral10joursFidaxomicine PO:200mg/12h(B-I)VancomycinePO:125mg/6h(B-I)

suivieparpulsestrategyVancomycinePO:125mg/6h(B-I)

suiviepartaperstrategy

Traitementnon-ABTcombinéàtraitementABTPO

ICDmultiplessansréponseauttABTrépétés:transplantationfécale+ABTPOfortementrecommandé(A-I).


ICDetTraitementPOimpossible

ICDnonsévèreMétronidazoleIV:500mg/8h,10j

(A-II).

ICDsévèreMétronidazoleIV:500mg/8h,10j(A-II)+lavementvancomycine500mg/100

mL SSI/6h,intracoliqueOuvancomycine500mg/6h,POousondenaso-gastrique,10j(B-III).


Etlesautres???

30

RecommandationsUK

31

1er épisoded’ICDRecommandationsUK(I)

32MHWilcox.PublicHealh England,2013.www.gov.uk/phe

1er épisoded’ICDRecommandationsUK(II)


Récidived’ICDRecommandationsUK


Recommandationsdel’IDSA

35

RecommandationspourleTraitement :AmériqueduNordSHEA/IDSA2010(I)

• Arrêtdel’ABTresponsabledèsquepossible.• Formesévèreoucompliquée:

– Débutertraitement empiriquedèslediagnosticsuspecté.

• Sirecherchedetoxinenégative:– Décisiondepoursuivreoud’arrêter letraitementindividualisée.

• Eviteranti-péristaltiques:– Masquent lessignes,– Risquedecolontoxique.

36CohenSH,InfectControlHosp Epidemiol 2010;31:431-455

RecommandationspourleTraitement :AmériqueduNord:SHEA/IDSA 2010(II)

37CohenSH,InfectControlHosp Epidemiol 2010;31:431-455

Situation Clinique TraitementRecommandé1er épisode,Formemodérée

MTZ500mgTID,PO,10–14j

1er épisode,Formesévère

VAN125mgQID,PO,10–14 J

1er épisode,Formesévère,compliquée

VAN500mgQID,POousondenasogastrique+MTZ500mgTIDIV.Siiléuscomplet:VANintrarectal

1ère récurrence Idem1er épisode2ème récurrence VANàdosesdécroissantes/pulsées

Merci!

39

GradationUtiliséeparl’ESCMID

Strength Definition

A Strongly supportsarecommendationforuse

B Moderately supportsarecommendation foruse

C Marginally supportsarecommendationforuse

D SupportsarecommendationAGAINSTuse


GradationUtiliséeparl’ESCMID

Level/Index Definition

Level 2a

2aI Evidencefrom at leastoneproperly designed randomized,controlled trial

2aII Evidencefrom at leastonewell-designed clinical trial,without randomization;fromcohort orcase–controlanalytic studies (preferably frommorethan onecentre);frommultipletimeseries;orfrom dramatic results ofuncontrolled experiments

2aIII Evidencefrom opinionsofrespected authorities,based onclinical experience,descriptivecasestudies,orreportsofexpertcommittees.

Index2b

2br Meta-analysis orsystematic review ofrandomized controlled trials

2bt Transferred evidence,i.e.results from different patientcohorts,orsimilar immune-status situation

2bh Comparator groupis ahistorical control.

2bu Uncontrolled trial.

2ba Abstractorposterofastudy published at aninternationalmeeting.


Vancomycin :Tapered vs Pulsed Regimen

• Tapered doseregimen :– 500mgperday for1week,– 250mgperday for1week,– 125mgperday for1week

• Pulsed doseregimen :– 125mgevery third day for21days

42Tedesco FJ.AmJGastroenterol 80,867–868

• NouvelABTappartenant àlaclassedesmacrocycliques

• Indiquéchezl’adulteexclusivement dansletraitement desinfectionsà Clostridiumdifficile

• Posologie:200mg(1comprimé),2foisparjour

• Duréedutraitement :10jours

• Spécialitésoumiseàprescriptionhospitalière(PH)

43

fidaxomicine( C52H74Cl2O18)

Fidaxomicine:AnalyseCombinéedesDeuxEssaisPivots

• Comparerl’efficacitéetlatolérancedeFDX,200mgx2/jversusvancomycineperos125mg x 4/jourpendant10jourschezdespatientsatteintsdediarrhéeàC.difficile.


Évaluationàlafindutraitement

Évaluationàlafindel’étude

fidaxomicine®200mgx2/j

10joursdetraitement

ChezlespatientsguérisàJ10,suivipendant30jours

sanstraitement

randomisation

vancomycineperos125mgx4/j

Évaluationinitiale

J10 J40

• 1105patientsrépondantauxcritèresd’éligibilité ontétérandomiséspourrecevoirpendant10jourslaFDXparvoieorale(administréendeuxprisesdefidaxomicinede200mgplusdeuxdosesdeplacebocorrespondant)oulavancomycineperos(administréeàladosede125mg× 4/j).

Uneanalysecombinéedes2étudespivotsaétéréalisée.

Objectifs

• Objectifprincipald’efficacité– Démontrerlanon-inférioritédestauxdeguérisoncliniqueaprès10joursde

traitementparFDXversusVAN

• Objectifprincipaldetolérance– Évaluerlasécuritéd’emploietlatolérancedelaFDXchezdespatientsatteints

d’ICD

• Objectifssecondaires :– DémontrerFDX>VANsurlestauxderécidivesetdeguérisonpersistante– Démontrerqueledélaidesurvenued’une1ère récidiveaprèstraitementparFDX

estallongéversusceluiparVAN– Pland’analysestatistique :testdesupériorité,prévuapriori,surlescritères

secondairessilanon-inférioritéestdémontréesurlecritèreprincipal

Louie TJNEngl JMed2011;364:422-31- Cornely OALancetInfectDis2012;12:281-9

PrincipauxCritèresd’Inclusionetd’Exclusion

Critèresd'exclusion

• ICDengageantlepronosticvitaloufulminante• Mégacôlontoxique,colitepseudomembraneuse• Expositionantérieureàlafidaxomicine• >1récidived’ICDaucoursdes3moisprécédents• AntibiothérapieconcomitanteavecuneefficacitéprobabledansletraitementdesICD,tellequevancomycineorale*,métronidazole*,bacitracineouacidefusidique

• MaladiedeCrohn ourectocolitehémorragique• Utilisationd’anti-diarrhéiquestelsquelelopéramide

Critèresd'inclusion

• Adultes(plusde16ans)• Diagnosticconfirméd’ICD• Diarrhéedéfiniecommeplusde3SNFsurunepériodede24heures

• PrésencedelatoxineAouBdeC.difficiledanslessellesdansles48heuresprécédantlarandomisation

• Episodeprimaireoupremièrerécidived’ICD

SNF:sellesnonformées*Jusqu’à4doses,maispasplusde24heuresdetraitementparlemétronidazole/vancomycine,étaientautorisées


DéfinitiondesCritèresd’Evaluation

Critèresd’évaluation Définition

CritèrePRINCIPAL

GuérisoncliniqueRésolutiondeladiarrhée(≤3SNF/jourpendant2joursconsécutifs)avecmaintiendelarésolutionpendanttouteladuréedutraitementetpasdenécessité d’unnouveautraitementàpartirdu2ème jouraprèslafindutraitement

CritèresSECONDAIRES

RécidiveRéapparitionde>3sellesdiarrhéiquespar24heuresaucoursdes30jourssuivantl’arrêtdutraitement,présencedelatoxineAet/ouBdeC.difficiledanslesselles etnécessitéd’unretraitementpourICD

Guérisonpersistante Guérisoncliniquesansrécidiveaucoursdelapériodedesuivide30jours


FDXvsVAN :TauxdeGuérisonàJ10(CritèrePrincipal)enPP

442/481 467/518198/216 213/235244/265 254/283

IC95%88,1;94,8

IC95%87,1;94,7

IC95%89,0;94,1

IC95%85,6;92,8

IC95%86,1;93,8

IC95%87,2;92,5

DonnéesissuesdespopulationsPP


Différence:2,3%- IC95%:-2,6;7,1 Différence:1,0%- IC95%:-4,3;6,3 Différence:1,7%- IC95%:-1,8;5,3

PP:perprotocole

Louie TJNEngl JMed2011- Cornely OALancetInfectDis2012Mullan ExpertRev AntiInfectTher 2011

FDXvs VANPO:Récidivedansles4SemainesaprèslaFinduTraitement enITTm

p=0,005 p<0,001 p<0,001

67/474 127/48828/221 60/22339/253 67/265


Louie TJNEngl JMed2011- Cornely OALancetInfectDis2012-Mullan ExpertRev AntiInfectTher 2011

SupérioritédémontréeFDX>VAN

FidaxomicinevsVANPO(étude003):DélaideSurvenue dela1ère Récidive (20jvs 8j)enITTm

Donnéescomplémentaires- CommissiondelaTransparenceDificlir®du17/10/2012

10ème percentile:20jIC95%[11-24]pour fidaxomicine vs

8jIC95% [7– 10]pour vancomycineperos

p<0,004(logrank)

8j 20j

Délaisdesurvenuedelarécidiveétude003

fidaxomicine200mgx2/jvancomycineperos125mgx4/j

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