Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?
Guillaume Cayla Service de Cardiologie CHU Nîmes
Institut de CardiologieUnité INSERM 937 La Pitié Salpetrière
Disclosures
Lecture fee: ,AstraZeneca, AbbottVascular, Biotronik, CLS behring, Daiichi Sankyo Eli Lilly, Iroko Cardio
Consultant: AstraZeneca, Abbott Vascular, CLS Behring, Eli Lilly, Daiichi Sankyo,
Research Grants: Fédération Française de Cardiologie
Individualisation du traitement
Objectifs :
↑Bénéfices ischémiques
↓Complications hémorragiques
Stratégie individualisée
Individualisation du traitement
1-Sur un test de réactivité plaquettaire
2-Sur un test génétique
4 -Sur une présentation clinique
3 -Sur des comorbidités
HPR = high-on treatment platelet reactivityNPR = non-HPR
0 100 200 300
NPR 94% HPR 88.3%
p<0.0001
LTA 5 µM ADP
85
90
95
100
Eve
nt-
fre
e s
urv
iva
l [%
]
0 100 200 300
NPR 93.8% HPR 88.0%
p<0.0001
LTA 20 µM ADP
85
90
95
100
NPR 93.3% HPR 87.4%
NPR 94.3% HPR 86.7%
p<0.0001 p=0.002
0 100 200 300
p<0.0001
VerifyNow® P2Y12
85
90
95
100
0 100 200 300
Plateletworks®
85
90
95
0 100 200 300
NPR 92.5% HPR 90.2%
p = 0.17
IMPACT-R
85
90
95
100
Eve
nt-
fre
e s
urv
iva
l [%
]
0 100 200 300
NPR 92.1% HPR 91.4%
p = 0.22
IMPACT-R ADP
85
90
95
100
NPR 93.2% HPR 89.7%
NPR 90.5% HPR 92.5%
p<0.0001 p = 0.001
0 100 200 300
p = 0.42
PFA-100 COL/ADP
85
90
95
100
0 100 200 300
INNOVANCE® PFA P2Y
85
90
95
time (d) time (d) time (d) time (d)
time (d) time (d) time (d) time (d)
JAMA. 2010;303(8):754-762
POPular study
Réactivité plaquettaire: Quel test?
GRAVITAS
Price et al. JAMA. 2011;305(11):1097-1105
GRAVITAS
PEP: CV Death, MI, Stent Thrombosis
GRAVITAS: limites
Seuil Verifynow utilisé (PRU 230/208)
Faible niveau de risque de la population
test biologique utilisé 1 seule fois!
150 mg de clopidogrel « insuffisant »
StudiesStudy Clinical Trials
Identifier Patients (n) Randomization Primary Outcome Measure
ThienopyridineTherapy
GRAVITASGauging responsiveness With A
VerifyNow Assay-Impact on Thrombosis And Safety
NCT00645918ACS-PCI-DES
(2783)Deem non responders defined according to a
PRU≥230
6 monthCV death, non-fatal MI or
ST
75 mg qd vs150mg qd or
prasugrel 10mgARCTIC
Double Randomization of a Monitoring Adjusted Antiplatelet Treatment Versus a Common Antiplatelet Treatment for
DES Implantation, and Interruption Versus Continuation of Double
Antiplatelet Therapy
NCT00827411Elective PCI –
DES(2466)
Use of VerifyNowTM
assay for P2Y12 and aspirin
12 monthsComposite end point of death, M, stroke, Urgent
revascularization, ST
Therapy based on MD test results
DANTEDual Antiplatelet Therapy Tailored on
the Extent of Platelet InhibitionNCT00774475
Unstable or NSTEMI –PCI
(442)
Deem non responders defined according to a
PRU>?
6 and 12 monthsCV death, nonfatal MI,
TVR by PCI or CABG
75 mg qd v 150mg qd
TOPAS -1Tailoring of Platelet Inhibition to Avoid
Stent ThrombosisNCT00914368
Previous PCI or stenting for CAD
(450)Not randomized VerifyNow P2Y12
TM (PRU) 600mg LD 75mg qd for 6 months
TRIGGER-PCITesting Platelet Reactivity In Patients
Undergoing Elective Stent Placement on Clopidogrel to Guide Alternative Therapy
With Prasugrel
NCT00910299Coronary Artery Disease (CAD) –
DES (2150)
Deem non responders defined according to a
PRU>208 or >162
6 monthsCV death, non fatal MI
Prasugrel 60/10mg vsClopidogrel
600mg/75mgTARGET-PCI
Thrombocyte Activity Reassessment and GEnoTyping for PCI
NCT01177592
Non emergentPCI (1500)
Guided (gene & PD) versus non- guided
One year death, M, stroke, Urgent
revascularization, ST
Clopidogrel (LD+MD) vs prasugrel (LD+MD)
Elective PCI: Low events rate: TRIGGER PCI Stopped on 18 th March
Elective PCI: Low events rate: negative results
TARGET PCI Stopped
Adaptation :ARCTIC
PCI (DES)
Group 2 : Monitoring
1 -Evaluation systématique de la réponse biologique à l’aspirine et au clopidogrel avant implantation d’un stent actif et à J143
2 - Adjustment de la dose de traitement antiplaquettaire oral si réponse subopitmale
Groupe 1 : Conventionnel
1 - Pas d’évaluation de la réponse biologique au traitement antiplaquettaire
2 - La stratégie antiplaquettaire orale est laissée à la discrétion de l’investigateur en fonction des pratiques habituelles
Evaluation du critère primaire de jugement tous les 6 mois (6 jusqu’à 18 mois)
1. Toute cause de mortalité 2. Infarctus du myocarde3. Toute revascularisation urgente4. Thrombose de stent nécessitant une revascularisation ou non5. AVC ischémique nécessitant une nouvelle hospilisation
N=2500
JP Collet et G Montalescot
Test génétique
The Verigene® - CYP2C19 Testing The SpartanRX™ - CYP2C19 Testing
1 ou plusieurs SNPs?
Simplification et recherche rapide variant génétique
Thrombose de stent et CYP2C19
Mega J. et al JAMA 2010; 304 (16): 1821-1830
Porteurs d’un allèle vs non porteur Porteurs de deux allèles vs non porteur
*1/*2 *2/*2
0
20
40
60
80
ADL
20 µ
mol
/L-in
duce
d M
PA300mg-LD
<0.0017 for all*
0.024 <0.0004
p<0.0001
wt/wt wt/*2 *2/*2
900mg-LD
<0.0005 for all*
0.1 <0.0001
p<0.0001
wt/wt wt/*2 *2/*2
Collet et al. JACC Interv 2011; 4: 392-402
CLOVIS II
Mega J et al. Circulation 2009
Nouveaux Antiplaquettaires
Wallentin et al. Lancet 2010
Absence d’impact du polymorphisme génétique
TicagrelorPrasugrel
Plusieurs SNPs?Thrombose de stent
Facteurs cliniques
Diabète
Lésion de type C
FEVG< 40%
Traitement par IPP
Angioplastie contexte aigu
faibles doses de charge de clopidogrel
Facteurs génétiques
ABCB1 (TT vs TC et CC)
CYP2C19*17
ITGB3
CYP2C19*2
Facteurs indépendants de thrombose de stent en analyse multivariée
Cayla G et al . JAMA 2011 ; 306 (16): 1765-74
Cas (n=123) témoins (n=246), TDS précoces, Analyse de 23 variants
Guidelines?
2011
Sur comorbidités ou contexte
Clopidogrel Prasugrel
Ticagrelor
• Age• Diabète• STEMI• NSTEMI• IRC
• Score de risque• TIMI• GRACE
• Score Angiographique• AHA• SYNTAX
Génétique et clinique?
Clopidogrel Prasugrel
Ticagrelor
• Age• Diabète• STEMI• NSTEMI• IRC
Plusieurs SNPs?Thrombose de stent
Facteurs cliniques
Diabète
Lésion de type C
FEVG< 40%
Traitement par IPP
Angioplastie contexte aigu
faibles doses de charge de clopidogrel
Facteurs génétiques
ABCB1 (TT vs TC et CC)
CYP2C19*17
ITGB3
CYP2C19*2
Facteurs indépendants de thrombose de stent en analyse multivariée
Cayla G et al . JAMA 2011 ; 306 (16): 1765-74
Cas (n=123) témoins (n=246), TDS précoces, Analyse de 23 variants
Thrombose de stent
Facteurs cliniques (AUC=0.72) Facteurs génétiques (AUC=0.68)
Facteurs Cliniques+ Génétiques (AUC=0.78)
Cayla G et al . JAMA 2011 ; 306 (16): 1765-74
Un traitement pour tous?Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor
irreversible irreversible reversibleReversibility
CYP 450 activation Yes (twice) Yes No
Onset of action 2-6 H 30-45 min 30-45 min
Offset of action 5 to 10 days 5 to 10 days 3-4 days
Individual Variability Large SmallSmall
Withdrawal surgery 7 days 7 J (RCP)/5 J reco
Genetic variability yes no no * RCP
7 J(RCP)/5 J reco
Fortes dose de clopidogrel pour tous?
Metha et al. Lancet 376: 1233-43 2010
CV death, MI, Stroke
Silvain J. and Montalescot G. Circ Cardiovasc Interv 2011;4;95-103
P2Y12 inhibitors
0
5
10
15
0 30 60 90 180 270 360 450
HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004
Prasugrel
Clopidogrel
Days
En
dp
oin
t (%
)
12.1
9.9
HR 1.32(1.03-1.68)P=0.03
Prasugrel
Clopidogrel1.82.4
CV Death / MI / Stroke
TIMI Major NonCABG Bleeds
TRITON TIMI 38
PLATO study design
Primary endpoint: CV death + MI + Stroke Primary safety endpint: Total major bleeding
6–12-month
ClopidogrelIf pre-treated, no LD300 mg loading dose,
then 75 mg qd maintenance;(additional 300 mg allowed pre PCI)
Ticagrelor180 mg loading dose, then
90 mg bid maintenance;(additional 90 mg pre-PCI)
NSTE-ACS /STEMI (if primary PCI)Clopidogrel-treated or -naive;
(N=18,624)
PCI = percutaneous coronary intervention; ASA = acetylsalicylic acid; CV = cardiovascular; TIA = transient ischaemic attack
within 24 hours of index event R
No. at risk
ClopidogrelTicagrelor
9,2919,333
8,5218,628
8,3628,460
8,124
Days after randomisation
6,7436,743
5,0965,161
4,0474,147
0 60 120 180 240 300 360
1211109876543210
13C
umul
ativ
e in
cide
nce
(%)
9.8
11.7
8,219
HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003
Clopidogrel
Ticagrelor
K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval
Critère principal jugement (DC, IDM, Stroke)
Wallentin et al. NEJM 2009; 361 (11):1045-57
No. at risk
Clopidogrel
Ticagrelor
9,291
9,333
8,560
8,678
8,405
8,520
8,177
Days after randomisation
6,703
6,796
5,136
5,210
4,109
4,191
0 60 120 180 240 300 360
6
5
4
3
2
1
0
7
Cum
ula
tive
inci
denc
e (%
)
Clopidogrel
Ticagrelor
5.8
6.9
8,279
HR 0.84 (95% CI 0.75–0.95), p=0.005
0 60 120 180 240 300 360
6
4
3
2
1
0
Clopidogrel
Ticagrelor
4.0
5.1
HR 0.79 (95% CI 0.69–0.91), p=0.001
7
5
9,291
9,333
8,865
8,294
8,780
8,822
8,589
Days after randomisation
7079
7119
5,441
5,482
4,364
4,4198,626
Myocardial infarction Cardiovascular death
Cum
ula
tive
inci
denc
e (%
)
Critères secondaires
Wallentin et al. NEJM 2009; 361 (11):1045-57
No. at risk
ClopidogrelTicagrelor
9,1869,235
7,3057,246
6,9306,826
6,670
Days from first IP dose
5,2095,129
3,8413,783
3,4793,433
0 60 120 180 240 300 360
10
5
0
15
Clopidogrel
Ticagrelor
11.2011.58
6,545
HR 1.04 (95% CI 0.95–1.13), p=0.434
K-M
est
imat
ed r
ate
(% p
er y
ear)
Etude PLATIPLATO: Critère principal de tolérance
Wallentin et al. NEJM 2009; 361 (11):1045-57
Non-CABG and CABG-related major bleeding
p=0.026
p=0.025
NS
NS
9
K-M
est
imat
ed r
ate
(%
per
yea
r)
Non-CABGPLATO majorbleeding
8
7
6
5
4
3
2
1
0Non-CABGTIMI major bleeding
CABGPLATO major bleeding
CABG TIMI major bleeding
4.5
3.8
2.8
2.2
7.4
7.9
5.3
5.8
TicagrelorClopidogrel
Recommandations
STEMI (2010)
NSTEMI-ACS (2011)
Conclusion
1. Plus de choix pour nos patients
2. Individualisation sur test: domaine recherche
3. Simplifications sont nécessaires
4. Expérience clinique et guidelines
Back-up slide
STEMI+ Antithrombotic
UFH Enoxaparine Bivalirudine
Bleeding complications: HORIZON
Ischemic complications : ATOLL Study
UFH Enoxaparine Bivalirudine
Ongoing Studies
Study Clinical trial identifier Patients (n) Randomization Primary
Outome P2Y12 inhibitor
TARGET-PCI Thrombocyte Activity
Reassessment and Genotyping for PCI
NCT 00910299 PCI (n=1500)Use Verifynow (naïve) and Verigene CYP2C19
Genotyping
6 Months CV death, Ischemic stroke, non-fatal MI, urgent TVR
Clopidogrel MD VS Prasugrel (LD and MD)
GeCCO Genotype Guided Compaison of
Clopidogrel and Prasugrel Outcomes Study
NCT00995514 ACS PCI (n=14600) No 6 Months CV death, non-fatal stroke, non-fatal MI, urgent TVR
Clopidogrel in EM vs Prasugrel
GIANT Genotyping Infract
Patients to Adjust and Normalize Thienopyridine
Treatment
NCT 01134380 STEMI +PCI (n=1500) No Death, MI, Stent thrombosis
Clopidogrel vs Prasugrel
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