Enquête de pratique déclarée sur Enquête de pratique déclarée sur l’utilisation de la L-Asparaginase l’utilisation de la L-Asparaginase

dans les leucémies aiguës de dans les leucémies aiguës de l’enfant l’enfant

Dr. Véronique Le Cam-Dr. Véronique Le Cam-DuchezDuchez

Dr Jeanne-Yvonne BorgDr Jeanne-Yvonne BorgDr. Brigitte PautardDr. Brigitte Pautard

SHIPCommission thrombose et hémostase pédiatrique

Effets de la L-asparaginase sur Effets de la L-asparaginase sur l’hémostasel’hémostase

Diminution de la synthèse hépatique des Diminution de la synthèse hépatique des protéines L asparagine dépendantes :protéines L asparagine dépendantes :– Hypofibrinogénémie,Hypofibrinogénémie,– Diminution de l'antithrombine Diminution de l'antithrombine – Hypo albuminémie.Hypo albuminémie.

L-asparaginase et risque thrombotique L-asparaginase et risque thrombotique chez les patients atteints de LALchez les patients atteints de LAL

2 métaanalyses 2 métaanalyses – 1 chez l’enfant : Caruso, Blood 20061 chez l’enfant : Caruso, Blood 2006

17 études prospectives (n=1752)17 études prospectives (n=1752) 5,2 % de thromboses symptomatiques5,2 % de thromboses symptomatiques

– 2,9 % de TVC2,9 % de TVC– 2,3 % de MI ± EP2,3 % de MI ± EP

Discussion sur l’impact des thrombophilies Discussion sur l’impact des thrombophilies constitutionnellesconstitutionnelles

– 1 chez l’adulte : Caruso, Blood 20071 chez l’adulte : Caruso, Blood 2007 13 études prospectives (n=323)13 études prospectives (n=323) 5,9 % de thromboses veineuses symptomatiques à 5,9 % de thromboses veineuses symptomatiques à

la phase d’inductionla phase d’induction

Étude française rétrospective : Étude française rétrospective : CAPELAL CAPELAL Haematologica 2008Haematologica 2008

Fibrinogène Fibrinogène – Diminution progressive jusqu’à la 5Diminution progressive jusqu’à la 5èmeème cure cure – Nadir moyen 1,1 g/LNadir moyen 1,1 g/L– < 0,8 g/L chez 39 % des patients< 0,8 g/L chez 39 % des patients

AntithrombineAntithrombine– Nadir moyen = 59 % à la 4Nadir moyen = 59 % à la 4èmeème perfusion perfusion– < 60 % chez 50 % des patients< 60 % chez 50 % des patients

Survie sans maladie moins bonne si Survie sans maladie moins bonne si thrombosethrombose

Diminution des thromboses si perfusion Diminution des thromboses si perfusion d’antithrombined’antithrombine

Enquête de pratique déclaréeEnquête de pratique déclarée 2 parties dans cette enquête :2 parties dans cette enquête :

– La première sur l’utilisation pratique de la L-asparaginase La première sur l’utilisation pratique de la L-asparaginase chez l’enfant avec la conduite en fonction des taux de chez l’enfant avec la conduite en fonction des taux de fibrinogène et d’antithrombinefibrinogène et d’antithrombine

– La seconde sur la réalisation ou non d’une bilan de La seconde sur la réalisation ou non d’une bilan de recherche de facteurs biologiques de risque de recherche de facteurs biologiques de risque de thrombosethrombose

Le questionnaire a été préparé par l’équipe Le questionnaire a été préparé par l’équipe d’hémostase de Rouen puis corrigé et amendé par d’hémostase de Rouen puis corrigé et amendé par Thomas Lecompte (GEHT), Marie-Françoise Hurtaud Thomas Lecompte (GEHT), Marie-Françoise Hurtaud (commission pédiatrie du GEHT) et accepté par (commission pédiatrie du GEHT) et accepté par Brigitte Pautard (Brigitte Pautard (Commission thrombose et hémostase pédiatrique de la SHIP)

11èreère partie partie

22èmeème partie partie

22 Réponses :22 Réponses : 3 réponses "non applicables" : Dr MC Vergnes (Bordeaux), 3 réponses "non applicables" : Dr MC Vergnes (Bordeaux), Dr V Dr V Eschwège (St Antoine), Dr M Dreyfus (Bicêtre)Eschwège (St Antoine), Dr M Dreyfus (Bicêtre)

HôpitalHôpital Hémato onco pédiatreHémato onco pédiatre HémostasienHémostasienAmiensAmiens Dr Brigitte PautardDr Brigitte Pautard Dr Bertrand RousselDr Bertrand Roussel

Argenteuil Argenteuil Dr Philippe BensaidDr Philippe Bensaid Dr Catherine TrichetDr Catherine TrichetBrugmann (Belgique)Brugmann (Belgique) Pr Anne DemulderPr Anne Demulder

CaenCaen Dr Odile Minckes / Dr Patrick Dr Odile Minckes / Dr Patrick BoutardBoutard

Dr Agnès LequerrecDr Agnès Lequerrec

DijonDijon Dr Gérard Couillault Dr Gérard Couillault Dr Fabienne DutrillauxDr Fabienne DutrillauxLe MansLe Mans Dr Vaninna Giacobbi-MilletDr Vaninna Giacobbi-Millet Dr Fabienne Pineau-VincentDr Fabienne Pineau-Vincent

Liège (Belgique)Liège (Belgique) Dr Marie- Françoise DresseDr Marie- Françoise Dresse Dr Elisabeth CollardDr Elisabeth CollardLilleLille Dr Françoise MazingueDr Françoise Mazingue Dr Bénédicte Wibaut Dr Bénédicte Wibaut

MarseilleMarseille Dr Marion Le MeignenDr Marion Le Meignen Dr Marie-Françoise AlliaudDr Marie-Françoise AlliaudMontpellierMontpellier Dr Geneviève MargueritteDr Geneviève Margueritte Dr Christine Biron-AndréaniDr Christine Biron-Andréani

NantesNantes Dr Françoise MechinaudDr Françoise Mechinaud Dr Catherine TernisienDr Catherine TernisienParis – Antoine Paris – Antoine

BéclèreBéclèreDr Martine WolfDr Martine Wolf

Paris - NeckerParis - Necker Dr Marianne DebréDr Marianne Debré Dr Dominique LasneDr Dominique LasneParis – Robert DebréParis – Robert Debré Dr Marie OuachéeDr Marie Ouachée Dr Marie-Françoise HurtaudDr Marie-Françoise Hurtaud

Poitiers Poitiers Dr F. MillotDr F. Millot Dr Catherine BoinotDr Catherine BoinotRouenRouen Dr Pascale SchneiderDr Pascale Schneider Dr JY Borg /Dr V Le Cam-Dr JY Borg /Dr V Le Cam-

DuchezDuchezSaint EtienneSaint Etienne Dr Claire BergerDr Claire Berger Dr Roland MeleyDr Roland Meley

ToulouseToulouse Pr A. RobertPr A. Robert Pr Pierre SiéPr Pierre SiéTours Tours Dr Pascale Blouin / Dr Odile LejarsDr Pascale Blouin / Dr Odile Lejars Dr Bénédicte DelahousseDr Bénédicte Delahousse

Première partie de l'enquête Première partie de l'enquête

OUI NON Faites vous une détermination quotidienne de la concentration plasmatique : de fibrinogène ? 15 4 d'antithrombine ? 12 7 Autres : (protéine C, protéine S) 1 14Si OUI avez-vous la réponse au jour le jour ? 13 1 sf fibri

A propos du fibrinogèneA propos du fibrinogène OUI NON

Faites vous une détermination quotidienne de la concentration plasmatique : de fibrinogène ? 15 4 Quelle attitude adoptez-vous vis à vis du résultat de fibrinogène ? Traitement Substitutif ? 6 13 Si OUI lequel ? Clottagen 4

Autres .. ___________? Au dessous de quelle concentration ?_0,5 g/l : 4 cas - < 1g/l : 1cas

Recul de la prochaine cure de Kidrolase ? 11 3 Au dessous de quelle concentration ?____ 0,5 g/l : 15 cas ________Reprise des cures sur quel critère ? >0,5 g/l : 10 cas –

> 0,8 g/L : 1 cas - >1 g/L : 1 cas – 0,7 à 1 g/l spontané : 1 cas

Fibrinogène : 15 OUI Fibrinogène : 15 OUI 11 ne font pas de traitement substitutif mais11 ne font pas de traitement substitutif mais

– décalent la cure de L asparaginase quand le fibrinogène décalent la cure de L asparaginase quand le fibrinogène est au dessous de 0,5 g/L (1 NR)est au dessous de 0,5 g/L (1 NR)

– le taux de fibrinogène pour la reprise de la cure est le taux de fibrinogène pour la reprise de la cure est variable :variable : Le plus souvent : >0,5 g/l (8 cas)Le plus souvent : >0,5 g/l (8 cas) 1 cas > 1 g/L1 cas > 1 g/L 1 non répondu1 non répondu

4 font un traitement substitutif4 font un traitement substitutif– Par Clottagen (2 Oui, 2 NR) Par Clottagen (2 Oui, 2 NR) – Au dessous de 0,5 g/L (3 dont 1 précise après 24H arrêt Au dessous de 0,5 g/L (3 dont 1 précise après 24H arrêt

de Kidrolase, 1NR)de Kidrolase, 1NR)– 2 décalent aussi la cure jusqu'à ce que le fibrinogène 2 décalent aussi la cure jusqu'à ce que le fibrinogène

soit remonté au dessus de 0,5 g/L soit remonté au dessus de 0,5 g/L

Fibrinogène : 4 NON Fibrinogène : 4 NON 2 ne font pas de traitement substitutif mais2 ne font pas de traitement substitutif mais

– décalent la cure de L asparaginase quand le décalent la cure de L asparaginase quand le fibrinogène est au dessous de 0,5 g/Lfibrinogène est au dessous de 0,5 g/L

– le taux de fibrinogène pour la reprise de la cure le taux de fibrinogène pour la reprise de la cure est variable :est variable : > 0,5 g/l (1 cas)> 0,5 g/l (1 cas) > 0,8 g/L (1 cas)> 0,8 g/L (1 cas)

2 font un traitement substitutif2 font un traitement substitutif– Par Clottagen au dessous de 0,5 g/L ou de 1g/LPar Clottagen au dessous de 0,5 g/L ou de 1g/L– Ou décale la cure jusqu'à ce que le fibrinogène Ou décale la cure jusqu'à ce que le fibrinogène

soit remonté au dessus de 0,7 à 1 g/L soit remonté au dessus de 0,7 à 1 g/L spontanément ! spontanément !

A propos de l'antithrombineA propos de l'antithrombine OUI NON

Faites vous une détermination quotidienne de la concentration plasmatique : d'antithrombine ? 12 7 Quelle attitude adoptez-vous vis à vis du résultat de l'antithrombine ? Traitement de compensation ? 14 3 Si OUI lequel ? Aclotine 14

Autres .. ___________? Au dessous de quelle concentration ?____50% : 1 cas – 60% : 7 cas – 60-65% : 1 cas – 65% : 1 cas – 70 % : 2 cas – 80 % : 1 cas

Recul de la prochaine cure de Kidrolase ? 2 10 Au dessous de quelle concentration ?____ 60% : 1cas – 65% : 1 cas Reprise des cures sur quel critère ? 70% spontané : 1 cas

Antithrombine : 12 OUI Antithrombine : 12 OUI Parmi les 12 OUI, 2 équipes ne font pas le Parmi les 12 OUI, 2 équipes ne font pas le

dosage réellement quotidiennement mais dosage réellement quotidiennement mais seulement 1 jour /2seulement 1 jour /2

10 font un traitement substitutif par Aclotine10 font un traitement substitutif par Aclotine®®

– Au dessous d'un taux variable d'antithrombine Au dessous d'un taux variable d'antithrombine < 50 % : 1 cas< 50 % : 1 cas < 60 % : 6 cas< 60 % : 6 cas < 70 % : 3 cas< 70 % : 3 cas < 80% : 1 cas< 80% : 1 cas

– Recul de la cure (9 NON, 1NR)Recul de la cure (9 NON, 1NR) 1 seule équipe ne fait pas de traitement 1 seule équipe ne fait pas de traitement

substitutif mais recule la cure de L asparaginase substitutif mais recule la cure de L asparaginase quand l'antithrombine est < 60%quand l'antithrombine est < 60%

Antithrombine : 7 NON Antithrombine : 7 NON Parmi les 7 NON, 2 équipes n'ont rien répondu à la Parmi les 7 NON, 2 équipes n'ont rien répondu à la

suite de l'enquête concernant l'antithrombinesuite de l'enquête concernant l'antithrombine 3 font un traitement substitutif par Aclotine3 font un traitement substitutif par Aclotine®®

– Au dessous d'un taux variable d'antithrombine Au dessous d'un taux variable d'antithrombine < 60 % : 1 cas< 60 % : 1 cas < 65 % : 1 cas< 65 % : 1 cas < 60 - 65 % : 1 cas ou recule la cure endessous de 65% et ne la < 60 - 65 % : 1 cas ou recule la cure endessous de 65% et ne la

reprend que si la remontée spontanée atteint 70 %reprend que si la remontée spontanée atteint 70 %– Recul de la cure (9 NON, 1NR)Recul de la cure (9 NON, 1NR)

1 seule équipe ne fait pas de traitement substitutif 1 seule équipe ne fait pas de traitement substitutif mais n'a pas répondu sur le recul de la curemais n'a pas répondu sur le recul de la cure

1 équipe ne fait pas de traitement substitutif et ne 1 équipe ne fait pas de traitement substitutif et ne recule pas la cure recule pas la cure

Deuxième partie de l'enquête Deuxième partie de l'enquête OUI NON Demandez-vous systématiquement un "bilan de thrombophilie" chez tous les patients qui vont recevoir de la Kidrolase 12 7 Si OUI, Quels tests demandez-vous ? ________variable+++_________Quand le demandez-vous ?_____________au diagnostic: 12 cas__________ Attendez-vous les résultats pour débuter la Kidrolase ? 4 13 S'il est positif, modifiez-vous votre attitude thérapeutique ? 13 4Une anticoagulation préventive est-elle réalisée ? 13 2 Si OUI laquelle ? HBPM 13laquelle, posologie _______________________variable+++__________

Autres .. ________? Une surveillance biologique est-elle réalisée (activité anti-Xa) 8 5 Si OUI quelle est l'activité anti-Xa souhaitée ?_ variable+++__________

Si vous ne le demandez pas systématiquement dans quelles circonstances le faites-vous ? _______________________variable+++__________

A propos de la recherche de facteurs A propos de la recherche de facteurs biologiques de risque de thrombose :biologiques de risque de thrombose :

12 équipes font systématiquement un bilan à la 12 équipes font systématiquement un bilan à la recherche de facteurs de risque de thromboserecherche de facteurs de risque de thrombose

7 équipes ne le font que dans certains cas :7 équipes ne le font que dans certains cas :– Antécédent de thrombose chez un apparenté du 1Antécédent de thrombose chez un apparenté du 1erer

degré : 1 casdegré : 1 cas– Antécédent familial de thrombose ou facteur de risque Antécédent familial de thrombose ou facteur de risque

particulier : 2 cas (dont 1 où cela semble dépendre du particulier : 2 cas (dont 1 où cela semble dépendre du médecin qui prend en charge)médecin qui prend en charge)

– Antécédent personnel de thrombose chez l'enfant : 1 casAntécédent personnel de thrombose chez l'enfant : 1 cas– Survenue d'une thrombose lors d'une précédente cure Survenue d'une thrombose lors d'une précédente cure

de L-asparaginase chez l'enfant : 1 casde L-asparaginase chez l'enfant : 1 cas– 2 non répondus2 non répondus

Ces bilans comprennent des analyses Ces bilans comprennent des analyses variables variables

13 équipes seulement ont répondu à la question des 13 équipes seulement ont répondu à la question des analyses demandées dans ce cadre :analyses demandées dans ce cadre :– 1 bilan de thrombophilie complet ?1 bilan de thrombophilie complet ?– Protéine C, Protéine S: 11 cas - Antithrombine : 10 casProtéine C, Protéine S: 11 cas - Antithrombine : 10 cas– Mutation Leiden du facteur V : 12 casMutation Leiden du facteur V : 12 cas– Mutation 20210A du facteur II : 10 casMutation 20210A du facteur II : 10 cas– Polymorphisme de la MTHFR : 4 casPolymorphisme de la MTHFR : 4 cas– Homocystéine totale plasmatique : 5 casHomocystéine totale plasmatique : 5 cas– Anticoagulant circulant : 3 casAnticoagulant circulant : 3 cas– Ac anti-phospholipides ou anti-cardiolipine et anti-Ac anti-phospholipides ou anti-cardiolipine et anti-2GPI : 3 2GPI : 3

cascas– Résistance à la protéine C activée : 3 casRésistance à la protéine C activée : 3 cas– Facteurs VIII, IX : 2 cas ; XI, XII : 1 casFacteurs VIII, IX : 2 cas ; XI, XII : 1 cas– ± facteur VIII : 1 cas± facteur VIII : 1 cas– Lipoprotéine a : 2 casLipoprotéine a : 2 cas– Cholestérol / triglycérides : 1 casCholestérol / triglycérides : 1 cas

Parmi les 12 qui font systématiquement le Parmi les 12 qui font systématiquement le bilan:bilan:

Toutes le font au moment du diagnostic de Toutes le font au moment du diagnostic de leucémie aiguëleucémie aiguë

9 d'entre elles n'attendent pas le résultat pour 9 d'entre elles n'attendent pas le résultat pour débuter la L-asparaginasedébuter la L-asparaginase– Dans 7 cas si le bilan est positif, il y a modification de Dans 7 cas si le bilan est positif, il y a modification de

l'attitude thérapeutique avec mise en route d'une l'attitude thérapeutique avec mise en route d'une anticoagulation préventiveanticoagulation préventive

– Dans 2 cas il n'y a pas de modification et pas d'utilisation Dans 2 cas il n'y a pas de modification et pas d'utilisation d'anticoagulantd'anticoagulant

3 attendent les résultats pour débuter les cures de 3 attendent les résultats pour débuter les cures de L-asparaginase :L-asparaginase :– Dans 2 cas il y a modification de l'attitude thérapeutique Dans 2 cas il y a modification de l'attitude thérapeutique

avec utilisation d'une anticoagulation préventiveavec utilisation d'une anticoagulation préventive– Dans 1 cas il n'y a pas de modification thérapeutique car Dans 1 cas il n'y a pas de modification thérapeutique car

il y a de toutes façons utilisation d'une anticoagulation il y a de toutes façons utilisation d'une anticoagulation préventivepréventive

Parmi les 7 qui ne font pas Parmi les 7 qui ne font pas systématiquement le bilan:systématiquement le bilan:

2 n'ont pas répondu à la suite du 2 n'ont pas répondu à la suite du questionnairequestionnaire

4 d'entre elles n'attendent pas le résultat pour 4 d'entre elles n'attendent pas le résultat pour débuter la L-asparaginase mais modifient leur débuter la L-asparaginase mais modifient leur attitude thérapeutique avec mise en route attitude thérapeutique avec mise en route d'une anticoagulation préventived'une anticoagulation préventive

1 attend les résultats pour débuter les cures 1 attend les résultats pour débuter les cures de L-asparaginase et modifie son attitude de L-asparaginase et modifie son attitude thérapeutique avec utilisation d'une thérapeutique avec utilisation d'une anticoagulation préventive.anticoagulation préventive.

Modalités d'utilisation des Modalités d'utilisation des anticoagulantsanticoagulants

Quelle que soit la raison pour laquelle un traitement Quelle que soit la raison pour laquelle un traitement anticoagulant est utilisé, les modalités thérapeutiques sont anticoagulant est utilisé, les modalités thérapeutiques sont variables variables

Dans les 13 réponses positives concernant l'utilisation d'une Dans les 13 réponses positives concernant l'utilisation d'une anticoagulation préventiveanticoagulation préventive– 13 utilisent une HBPM13 utilisent une HBPM– Lovenox prophylactique : 2 cas - dose prophylactique médecine : 1 casLovenox prophylactique : 2 cas - dose prophylactique médecine : 1 cas– Lovenox : 60 U/Kg/jr : 1 cas – Lovenox : 100 U/kg/jr : 1 casLovenox : 60 U/Kg/jr : 1 cas – Lovenox : 100 U/kg/jr : 1 cas– HBPM : 0,05 ml/10 Kg : 1 cas - Héparine isocoagulante : 1 casHBPM : 0,05 ml/10 Kg : 1 cas - Héparine isocoagulante : 1 cas– Lovenox en fonction du poids : 0,1 ml si <10 kg – 0,2 ml si > 10 kgLovenox en fonction du poids : 0,1 ml si <10 kg – 0,2 ml si > 10 kg

Surveillance activité anti-Xa : Surveillance activité anti-Xa : – OUI dans 8 cas OUI dans 8 cas

Activité anti Xa souhaitée : Activité anti Xa souhaitée : – 0,1 à 0,5 : 1 cas0,1 à 0,5 : 1 cas - 0,1 à 0,3 : 1 cas- 0,1 à 0,3 : 1 cas– 0,2 à 0,3 : 1 cas0,2 à 0,3 : 1 cas - < 0,4 : 1 cas- < 0,4 : 1 cas

Dépistage d'un surdosageDépistage d'un surdosage– NON dans 5 casNON dans 5 cas

Conclusions Conclusions Cette enquête de pratique déclarée montre une Cette enquête de pratique déclarée montre une

hétérogénéité variable dans les pratiquehétérogénéité variable dans les pratique– Assez peu importante en matière de traitement Assez peu importante en matière de traitement

substitutif concernant le fibrinogène ou l'antithrombinesubstitutif concernant le fibrinogène ou l'antithrombine– Plus importante en matière de recherche de facteurs Plus importante en matière de recherche de facteurs

biologiques de risque de thrombosebiologiques de risque de thrombose– Et en matière d'anticoagulation …Et en matière d'anticoagulation …

La question reste : faut-il tenter d'homogénéiser La question reste : faut-il tenter d'homogénéiser ces pratiques ?ces pratiques ?

Si oui… sur quelles bases ? Étude prospective Si oui… sur quelles bases ? Étude prospective multicentrique ? multicentrique ?