Dott.ssa Elisabetta Muccioli
TUMORE DI WILMS
IN ETA’ PEDIATRICA
Dott.ssa Elisabetta Muccioli
DEFINIZIONE Tumore di Wilms o nefroblastoma Neoplasia embrionale mista dei reni composta da 3
elementi: blasti, epitelio, stroma
Eziologia Alterazioni genetiche : delezione gene su cromosoma 11 oppure
alterazione del gene oncosoppressore p53 Sporadica, nel1-2% dei casi famigliarità positiva e predisposizione
ereditaria come carattere autosomico dominante
Neoplasia renale più frequente in età pediatrica Italia 70 nuovi casi ogni anno
Sopravvivenza 80-90% Fattori prognostici più importanti: stadio e caratteristiche
istologiche
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EPIDEMIOLOGIA
Età prevalente tra 2 e 5 anni Età media Tumore di WIlms unilaterale: 3 anni
6% delle neoplasie pediatriche Secondo tumore addominale più frequente
dell’infanzia Mono o bilaterale
Bilaterale nel 7% dei casi
Associato a sindrome o anomalie genitourinarie
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GENETICA Alterazioni genetiche
delezione gene su cromosoma 11 Nel 20% dei casi di tumore di Wilms alterazione del gene WT1
a livello di 11p13: codificante per fattore di trascrizione a dita di zinco fondamentale per lo sviluppo del rene
oppure alterazione del gene oncosoppressore p53 Incidenza
Sporadica Nel1-2% dei casi famigliarità positiva
La predisposizione famigliare si individua ad alterazioni presenti su cromosomi 19q e 17q, erediatata come carattere autosomico dominante
Età minore alla diagnosi Aumentata frequenza di patologia bilaterale Spesso associati resti nefrogenici
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Sindromi e anomalie congenite S. WAGR
TW, aniridia, malformazioni genitourinarie (criptorchidismo, ovaie a banderelle, utero bicorne, genitali ambigui), ritardo mentale
Delezione costituzionale del cromosoma 11p13 dove sono localizzati WT1 e PAX6 (gene dell’anidria)
S. di Denys-Drash ipospadie/pseudoermafrodismo maschile, insufficienza renale precoce
per sclerosi mesangiale, aumentato rischio di sviluppare TW Portatori di mutazione missense del gene WT1
S. di Beckwith-Wiedemann macroglossia, emiipertrofia, visceromegalia, rischio di TW del 3-5% Alterazioni 11p15.5 su cui risiede gene ipotizzato WT2
Altre patologie aniridia sporadica, emipertrofia, anomalie genito-urinarie, sd Pearlman,
Sd Sotos, neurofibromatosi, malattia di von Willebrand
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Anomalie genitourinarie che si trovano spesso con tumore di Wilms
Ipoplasia, fusione ed ectopia renale Duplicazioni dei collettori Ipospadia Criptorchidismo
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PATOGENESIClassificazione in due forme
FAVOREVOLE Comune Blasti, epitelio e stroma privi di ectopie e anaplasie
SFAVOREVOLE Nuclei di maggiori dimensioni, ipercromici con figure
mitotiche multipolari Aree di anaplasia focali o diffuse indicano alta probabilità
di recidiva o decesso Maggiore in età più grandi e razza non bianca, raro < 2 anni Linfonodi sede di metastasi sono la sede migliore per individuare
l’anaplasia
NB Sarcoma a cellule chiare è un sottotipo metastatizza all’osso
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CLINICA Massa addominale asintomatica di diametro variabile, spesso
rilevate dai genitori durante il bagnetto o in corso di esame clinico di routine
Dimensioni variabili, in genere sono fisse e omogenee, solo occasionalmente superano la linea mediana
50% dolore addominale e/o vomito 25% ematuria 60% ipertensione arteriosa : causata da ischemia renale a
causa della compressione che la neoplasia esercita sull’arteria renale se grave può indurre a insufficienza cardiaca
Raro anemia per sanguinamento del parenchima renale o pelvico
Quando tumore cresce nelle vene renali o in vena cava è possibile embolizzazione nel cuore o nei polmoni con gravi conseguenze
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Qualsiasi massa addominale in un bambino dovrebbe essere considerata maligna
fino a che le immagini radiologiche e gli esami di laboratorio non definiscono la sua
vera natura
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DIAGNOSI ES LABORATORIO
Emocromo Fx renale: azotemia, creatiniemia, elettroliti, fosforo
sierico, VES Fx epatica: AST, ALT, gamma-GT, bilirubinemia, fosfatasi
alcalina PT, PTT, fibrinogeno, LDH, uricemia, emogasanalisi
venosa
Esame urine completo + proteinuria, sodiuria, potassiuria, fosfaturia, beta2microglobulinuria, microalbuminuria, creatininuria
Acido omo-vanilmandelico, vanil-mandelico, enolasi neurono-specifica
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DIAGNOSI ES STRUMENTALI Rx addome Ecografia addome
Identifica la sede, estensione ai vasi (vena cava e vena renale) TAC
Diagnosi differenziale con neuroblastoma Evidenza precisa dell’anatomia: origine intra-renale della massa Eventuale coinvolgimento dei vasi Lo stato del rene controlaterale: posso valutare la sua
funzionalità dopo iniezione di mdc in previsione di una nefrectomia
(Massa renale delimitata da una pseudo-capsula, parenchima renale normale compresso dalla massa)
Rx Torace : metastasi polmonari Se dolore persistente alle ossa o tumore istologicamente
sfavorevole : Rx osso, eventuale esame midollo osseo
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Se dopo esecuzione di accertamenti è ancora presente un dubbio diagnostico …
Biopsia renale Exeresi renale
Per garantire lo studio istologico della lesione
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Se tumore rabdoide maligno fare anche TC o RM encefalo
Se dubbi di metastasi, verificare polmone è sufficiente Rx Torace
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PROGNOSI In base allo stadio, all’istologia, alla risposta terapeutica Prognosi peggiore se dimensione >500gr, stadio
avanzato III e IV, sottotipo istologico sfavorevole Stadio I e II hanno probabilità di guarigione >90%
Qualsiasi ricaduta causa un peggioramento della prognosi
Recidive e metastasi si possono verificare nei primi 2 anni dalla diagnosi; successivamente il follow-up si dirada in modo progressivo negli anni
Follow-up Eco addome, rx torace, pressione sanguigna, prelievo ematico
per fx renale, proteinuria
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STADIAZIONE
Stadio I Tumore confinato al rene ed asportato completamente
Stadio II
Tumore che si estende alla capsula o oltre il rene, ma che è asportato completamente
Stadio III
Tumore che si estende oltre il rene, non è asportato completamente, e/o
interessamento neoplastico peritoneale diffuso (solo addome, non disseminazione ematogena) per rottura del tumore o per infiltrazione del peritoneo, e/o interessamento dei linfonodi drenanti ilari, periaortici,ecc..
Stadio IV
Presenza di metastasi ematogene, freq polmonari, raro epatiche, scheletriche
Stadio V
Tumore bilaterale
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TERAPIA Controversie!! Asportazione chirurgica del rene affetto
Al momento dell’intervento chirurgico ispezionare adeguatamente anche l’altro rene per escludere presenza bilaterale, ed il fegato per possibili metastasi, linfonodi retroperitoneali, la vena renale
Chemioterapia post-chirurgica Radioterapia in associazione solo per pazienti a
stadio avanzato
Terapia pre-operatoria nei pz con neoplasia bilaterale in modo da ridurre la
massa e permettere un’asportazione chirurgica il più possibile conservativa per mantenere il tessuto renale
Nei pz con vena cava inferiore non pervia
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CHEMIOTERAPIA Linee Guida
Stadio I Vincristina + actinomicina D
Stadio II Vincristina + actinomicina D
Stadio III Vincristina + actinomicina D + doxorubicina + Radioterapia
Stadio IV Vincristina + actinomicina D + doxorubicina + Radioterapia in tutte sedi di tumore, soprattutto polmonare/se epatico resezione chirurgica
Stadio V Terapia pre-operatoria
Se isto favorevole
Se isto sfavorevole
Vincristina + actinomicina D + doxorubicina + ciclofosfamide + Radioterapia in tutti i siti di neoplasia noti
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EFFETTI COLLATERALI CT ACUTI
Nausea, vomito, mielosoppressione con infezioni sovraimposte
Ulcere orali Stipsi e dolore addominale
CRONICI App gastrointestinale: ostruzione per volvoli o aderenze;
raro enteriti-malassorbimento Fegato: insufficienza epatica da pato veno-occlusiva Cuore: insufficienza cardiaca congestizia App Scheletrico: cifoscoliosi App Riproduttivo: alterazioni mammarie; se su
uterobasso peso alla nascita di futuri figli; se ovaieridotta fertilità e menopausa precoce
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RT
Dose cumulativa 200-300 mg/m2
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TUMORE DI WILMS INOPERABILE
Chemioterapia definita in base al criterio istologico
Obiettivo: riduzione delle dimensioni Prognosi favorevole dopo trattamento CT,
chirurgico, RT percentuale di sopravvivenza > 50%
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TUMORE DI WILMS BILATERALE
CT con obiettivo di diminuire dimensioni e poi asportarlo chirurgicamente
Chirurgia: Nefrectomia tot da un lato + parziale del
controlaterale Oppure Nefrectomia totale
Dopo chirurgia CT e spesso RT Sopravvivenza 60-85%
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CHEMIOTERAPIA DI SALVATAGGIO
Varie e possibili associazioni di CT
Migliore approccio Approccio multidisciplinare con Chirurgia, CT,
RT
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AIEOP
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AIEOPIl tumore di Wilms (TW) o nefroblastoma rappresenta a tutt'oggi un esempio dei progressi raggiunti nella cura
delle neoplasie pediatriche. L'elaborazione di approcci multidisciplinari con chemio-radioterapia pre e/o post-chirurgica nell'ambito di studi cooperativi ha permesso di migliorarne le possibilità di cura, ottenendo sopravvivenze dell'80-90%.
EPIDEMIOLOGIAIl TW nel 75% dei casi insorge prima dei 5 anni d'età, con un'incidenza annua di 7 casi/milione. Nel 5% dei bambini può essere bilaterale. Malformazioni congenite isolate (quali emipertrofia, aniridia, anomalie genito-urinarie) o raggruppabili in sindromi definite (Beckwith-Wiedeman, Denys-Drash, WAGR) possono associarsi al nefroblastoma.
EZIOLOGIAI fattori eziologici non sono noti, tuttavia l'associazione tra TW e sindromi malformative suggerisce l'importanza di fattori genetici nell'eziopatogenesi del nefroblastoma. Mutazioni del gene oncosoppressore WT1, situato sul braccio corto del cromosoma 11 (11p13), sono presenti nel 10% dei casi testati.
ISTOPATOLOGIASono stati identificati quadri istologici correlati ad una prognosi meno favorevole, caratterizzati dalla presenza di anaplasia, nonché forme di neoplasia renale ora distinte dal nefroblastoma, quali il sarcoma a cellule chiare e il tumore rabdoide.
QUADRO CLINICO La presentazione clinica prevalente è la massa addominale con dolore e incremento volumetrico dell'addome. Altri possibili segni sono ematuria macroscopica ed ipertensione arteriosa.
INDAGINI DIAGNOSTICHE L'ecografica dell'addome, completata dalla TAC di torace e addome, costituiscono le indagini radiologiche elettive per l'orientamento diagnostico e per una valutazione prechirurgica. Gli esami di laboratorio sono quelli di routine.
STADIAZIONEÈ molto importante l'accuratezza nella definizione dello stadio (cioè dell'estensione del tumore a livello del rene e di altre strutture o organi limitrofi o a distanza) che modula le scelte terapeutiche. Lo stadio è definito dal patologo con un adeguato studio morfologico del pezzo operatorio secondo criteri predefiniti (studio capsula renale, grasso peri-renale, bacinetto, linfonodi, etc.).
STORIA NATURALE La neoplasia, generalmente confinata all'organo di origine, può talvolta superarne i limiti anatomici e infiltrare i tessuti circostanti. Metastasi a distanza possono essere evidenti già alla diagnosi nel 10% dei casi, coinvolgendo principalmente i polmoni.
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STRATEGIA TERAPEUTICA STRATEGIA TERAPEUTICA L'intervento chirurgico di nefrectomia con eventuale dissezione dei linfonodi regionali e para-L'intervento chirurgico di nefrectomia con eventuale dissezione dei linfonodi regionali e para-aortici omolaterali al tumore costituisce il momento terapeutico più importante. Una chirurgia aortici omolaterali al tumore costituisce il momento terapeutico più importante. Una chirurgia conservativa del rene è indicata solamente nelle situazioni di bilateralità della neoplasia. Il tempo conservativa del rene è indicata solamente nelle situazioni di bilateralità della neoplasia. Il tempo ideale in cui effettuare la nefrectomia è a tutt'oggi oggetto di dibattito. I ricercatori nordamericani ideale in cui effettuare la nefrectomia è a tutt'oggi oggetto di dibattito. I ricercatori nordamericani ed il gruppo italiano A.I.E.O.P. prediligono la chirurgia come primo atto terapeutico e ed il gruppo italiano A.I.E.O.P. prediligono la chirurgia come primo atto terapeutico e successivamente, in base alla "reale" stadiazione chirurgica, la chemioterapia complementare. Il successivamente, in base alla "reale" stadiazione chirurgica, la chemioterapia complementare. Il gruppo europeo della SIOP (Società Internazionale di Oncologia Pediatrica) ha invece condotto una gruppo europeo della SIOP (Società Internazionale di Oncologia Pediatrica) ha invece condotto una serie di studi clinici per testare l'efficacia della chemioterapia pre-operatoria, che consente un serie di studi clinici per testare l'efficacia della chemioterapia pre-operatoria, che consente un approccio chirurgico più agevole. I risultati terapeutici ottenuti con queste due strategie sono di approccio chirurgico più agevole. I risultati terapeutici ottenuti con queste due strategie sono di fatto sovrapponibili. Il trattamento farmacologico riveste comunque un ruolo importante. I farmaci fatto sovrapponibili. Il trattamento farmacologico riveste comunque un ruolo importante. I farmaci più attivi sono actinomicina-D, vincristina e adriamicina. Nei pazienti non responsivi a questi più attivi sono actinomicina-D, vincristina e adriamicina. Nei pazienti non responsivi a questi farmaci, ifosfamide e VP16 si sono dimostrati efficaci nell'indurre la remissione. Il ruolo della farmaci, ifosfamide e VP16 si sono dimostrati efficaci nell'indurre la remissione. Il ruolo della radioterapia è sottoposto a rivalutazione critica, trovando indicazione solo in casi con malattia più radioterapia è sottoposto a rivalutazione critica, trovando indicazione solo in casi con malattia più avanzata. Le conclusioni cui sono giunti gli studi multicentrici nordamericani per quanto riguarda la avanzata. Le conclusioni cui sono giunti gli studi multicentrici nordamericani per quanto riguarda la chemioterapia complementare alla chirurgia sono le seguenti: nei bambini con stadio I e II ed chemioterapia complementare alla chirurgia sono le seguenti: nei bambini con stadio I e II ed istologia favorevole l'associazione vincristina + actinomicina D costituisce il trattamento di scelta, istologia favorevole l'associazione vincristina + actinomicina D costituisce il trattamento di scelta, per periodi di 2-6 mesi in relazione allo stadio; nei pazienti classificati allo stadio III l'aggiunta di per periodi di 2-6 mesi in relazione allo stadio; nei pazienti classificati allo stadio III l'aggiunta di adriamicina e della radioterapia ha permesso di migliorare la sopravvivenza. Situazioni adriamicina e della radioterapia ha permesso di migliorare la sopravvivenza. Situazioni terapeutiche particolari, che richiedono trattamenti più aggressivi o personalizzati sono terapeutiche particolari, che richiedono trattamenti più aggressivi o personalizzati sono rappresentate rispettivamente dal nefroblastoma al IV (metastasi a distanza) o V stadio (neoplasie rappresentate rispettivamente dal nefroblastoma al IV (metastasi a distanza) o V stadio (neoplasie bilaterali) e dai tumori con istologia sfavorevole. Non esistono attualmente dati conclusivi circa il bilaterali) e dai tumori con istologia sfavorevole. Non esistono attualmente dati conclusivi circa il vantaggio di una chemioterapia ad alte dosi rispetto alla chemioterapia a dosaggi convenzionali in vantaggio di una chemioterapia ad alte dosi rispetto alla chemioterapia a dosaggi convenzionali in quest'ultimo gruppo di pazienti.quest'ultimo gruppo di pazienti.
RISULTATII quadri istologici sfavorevoli e la presenza di metastasi linfonodali o ematogene condizionano una prognosi più cauta. A partire dagli anni '80 in Italia sono stati condotti dai centri A.I.E.O.P. due ampi studi cooperativi, ottenendo le seguenti probabilità di sopravvivenza a lungo termine: 82% considerando tutti gli stadi di malattia nel primo studio, 88% nel secondo, con sopravvivenze superiori al 95% negli stadi I-II. In caso di istologia sfavorevole la possibilità di guarigione è intorno al 60%. Le strategie di trattamento future saranno mirate ad incrementare la sopravvivenza nelle forme a prognosi meno favorevole; parallelamente sono in corso studi volti a ridurre il peso terapeutico negli stadi iniziali, per minimizzare le complicanze iatrogeniche acute e tardive.
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