Dott.ssa Elisabetta Muccioli TUMORE DI WILMS IN ETA PEDIATRICA.

Dott.ssa Elisabetta Muccioli

TUMORE DI WILMS

IN ETA’ PEDIATRICA


DEFINIZIONE Tumore di Wilms o nefroblastoma Neoplasia embrionale mista dei reni composta da 3

elementi: blasti, epitelio, stroma

Eziologia Alterazioni genetiche : delezione gene su cromosoma 11 oppure

alterazione del gene oncosoppressore p53 Sporadica, nel1-2% dei casi famigliarità positiva e predisposizione

ereditaria come carattere autosomico dominante

Neoplasia renale più frequente in età pediatrica Italia 70 nuovi casi ogni anno

Sopravvivenza 80-90% Fattori prognostici più importanti: stadio e caratteristiche

istologiche


EPIDEMIOLOGIA

Età prevalente tra 2 e 5 anni Età media Tumore di WIlms unilaterale: 3 anni

6% delle neoplasie pediatriche Secondo tumore addominale più frequente

dell’infanzia Mono o bilaterale

Bilaterale nel 7% dei casi

Associato a sindrome o anomalie genitourinarie


GENETICA Alterazioni genetiche

delezione gene su cromosoma 11 Nel 20% dei casi di tumore di Wilms alterazione del gene WT1

a livello di 11p13: codificante per fattore di trascrizione a dita di zinco fondamentale per lo sviluppo del rene

oppure alterazione del gene oncosoppressore p53 Incidenza

Sporadica Nel1-2% dei casi famigliarità positiva

La predisposizione famigliare si individua ad alterazioni presenti su cromosomi 19q e 17q, erediatata come carattere autosomico dominante

Età minore alla diagnosi Aumentata frequenza di patologia bilaterale Spesso associati resti nefrogenici


Sindromi e anomalie congenite S. WAGR

TW, aniridia, malformazioni genitourinarie (criptorchidismo, ovaie a banderelle, utero bicorne, genitali ambigui), ritardo mentale

Delezione costituzionale del cromosoma 11p13 dove sono localizzati WT1 e PAX6 (gene dell’anidria)

S. di Denys-Drash ipospadie/pseudoermafrodismo maschile, insufficienza renale precoce

per sclerosi mesangiale, aumentato rischio di sviluppare TW Portatori di mutazione missense del gene WT1

S. di Beckwith-Wiedemann macroglossia, emiipertrofia, visceromegalia, rischio di TW del 3-5% Alterazioni 11p15.5 su cui risiede gene ipotizzato WT2

Altre patologie aniridia sporadica, emipertrofia, anomalie genito-urinarie, sd Pearlman,

Sd Sotos, neurofibromatosi, malattia di von Willebrand


Anomalie genitourinarie che si trovano spesso con tumore di Wilms

Ipoplasia, fusione ed ectopia renale Duplicazioni dei collettori Ipospadia Criptorchidismo


PATOGENESIClassificazione in due forme

FAVOREVOLE Comune Blasti, epitelio e stroma privi di ectopie e anaplasie

SFAVOREVOLE Nuclei di maggiori dimensioni, ipercromici con figure

mitotiche multipolari Aree di anaplasia focali o diffuse indicano alta probabilità

di recidiva o decesso Maggiore in età più grandi e razza non bianca, raro < 2 anni Linfonodi sede di metastasi sono la sede migliore per individuare

l’anaplasia

NB Sarcoma a cellule chiare è un sottotipo metastatizza all’osso


CLINICA Massa addominale asintomatica di diametro variabile, spesso

rilevate dai genitori durante il bagnetto o in corso di esame clinico di routine

Dimensioni variabili, in genere sono fisse e omogenee, solo occasionalmente superano la linea mediana

50% dolore addominale e/o vomito 25% ematuria 60% ipertensione arteriosa : causata da ischemia renale a

causa della compressione che la neoplasia esercita sull’arteria renale se grave può indurre a insufficienza cardiaca

Raro anemia per sanguinamento del parenchima renale o pelvico

Quando tumore cresce nelle vene renali o in vena cava è possibile embolizzazione nel cuore o nei polmoni con gravi conseguenze


Qualsiasi massa addominale in un bambino dovrebbe essere considerata maligna

fino a che le immagini radiologiche e gli esami di laboratorio non definiscono la sua

vera natura


DIAGNOSI ES LABORATORIO

Emocromo Fx renale: azotemia, creatiniemia, elettroliti, fosforo

sierico, VES Fx epatica: AST, ALT, gamma-GT, bilirubinemia, fosfatasi

alcalina PT, PTT, fibrinogeno, LDH, uricemia, emogasanalisi

venosa

Esame urine completo + proteinuria, sodiuria, potassiuria, fosfaturia, beta2microglobulinuria, microalbuminuria, creatininuria

Acido omo-vanilmandelico, vanil-mandelico, enolasi neurono-specifica


DIAGNOSI ES STRUMENTALI Rx addome Ecografia addome

Identifica la sede, estensione ai vasi (vena cava e vena renale) TAC

Diagnosi differenziale con neuroblastoma Evidenza precisa dell’anatomia: origine intra-renale della massa Eventuale coinvolgimento dei vasi Lo stato del rene controlaterale: posso valutare la sua

funzionalità dopo iniezione di mdc in previsione di una nefrectomia

(Massa renale delimitata da una pseudo-capsula, parenchima renale normale compresso dalla massa)

Rx Torace : metastasi polmonari Se dolore persistente alle ossa o tumore istologicamente

sfavorevole : Rx osso, eventuale esame midollo osseo


Se dopo esecuzione di accertamenti è ancora presente un dubbio diagnostico …

Biopsia renale Exeresi renale

Per garantire lo studio istologico della lesione


Se tumore rabdoide maligno fare anche TC o RM encefalo

Se dubbi di metastasi, verificare polmone è sufficiente Rx Torace


PROGNOSI In base allo stadio, all’istologia, alla risposta terapeutica Prognosi peggiore se dimensione >500gr, stadio

avanzato III e IV, sottotipo istologico sfavorevole Stadio I e II hanno probabilità di guarigione >90%

Qualsiasi ricaduta causa un peggioramento della prognosi

Recidive e metastasi si possono verificare nei primi 2 anni dalla diagnosi; successivamente il follow-up si dirada in modo progressivo negli anni

Follow-up Eco addome, rx torace, pressione sanguigna, prelievo ematico

per fx renale, proteinuria


STADIAZIONE

Stadio I Tumore confinato al rene ed asportato completamente

Stadio II

Tumore che si estende alla capsula o oltre il rene, ma che è asportato completamente

Stadio III

Tumore che si estende oltre il rene, non è asportato completamente, e/o

interessamento neoplastico peritoneale diffuso (solo addome, non disseminazione ematogena) per rottura del tumore o per infiltrazione del peritoneo, e/o interessamento dei linfonodi drenanti ilari, periaortici,ecc..

Stadio IV

Presenza di metastasi ematogene, freq polmonari, raro epatiche, scheletriche

Stadio V

Tumore bilaterale


TERAPIA Controversie!! Asportazione chirurgica del rene affetto

Al momento dell’intervento chirurgico ispezionare adeguatamente anche l’altro rene per escludere presenza bilaterale, ed il fegato per possibili metastasi, linfonodi retroperitoneali, la vena renale

Chemioterapia post-chirurgica Radioterapia in associazione solo per pazienti a

stadio avanzato

Terapia pre-operatoria nei pz con neoplasia bilaterale in modo da ridurre la

massa e permettere un’asportazione chirurgica il più possibile conservativa per mantenere il tessuto renale

Nei pz con vena cava inferiore non pervia


CHEMIOTERAPIA Linee Guida

Stadio I Vincristina + actinomicina D

Stadio II Vincristina + actinomicina D

Stadio III Vincristina + actinomicina D + doxorubicina + Radioterapia

Stadio IV Vincristina + actinomicina D + doxorubicina + Radioterapia in tutte sedi di tumore, soprattutto polmonare/se epatico resezione chirurgica

Stadio V Terapia pre-operatoria

Se isto favorevole

Se isto sfavorevole

Vincristina + actinomicina D + doxorubicina + ciclofosfamide + Radioterapia in tutti i siti di neoplasia noti


EFFETTI COLLATERALI CT ACUTI

Nausea, vomito, mielosoppressione con infezioni sovraimposte

Ulcere orali Stipsi e dolore addominale

CRONICI App gastrointestinale: ostruzione per volvoli o aderenze;

raro enteriti-malassorbimento Fegato: insufficienza epatica da pato veno-occlusiva Cuore: insufficienza cardiaca congestizia App Scheletrico: cifoscoliosi App Riproduttivo: alterazioni mammarie; se su

uterobasso peso alla nascita di futuri figli; se ovaieridotta fertilità e menopausa precoce


RT

Dose cumulativa 200-300 mg/m2


TUMORE DI WILMS INOPERABILE

Chemioterapia definita in base al criterio istologico

Obiettivo: riduzione delle dimensioni Prognosi favorevole dopo trattamento CT,

chirurgico, RT percentuale di sopravvivenza > 50%


TUMORE DI WILMS BILATERALE

CT con obiettivo di diminuire dimensioni e poi asportarlo chirurgicamente

Chirurgia: Nefrectomia tot da un lato + parziale del

controlaterale Oppure Nefrectomia totale

Dopo chirurgia CT e spesso RT Sopravvivenza 60-85%


CHEMIOTERAPIA DI SALVATAGGIO

Varie e possibili associazioni di CT

Migliore approccio Approccio multidisciplinare con Chirurgia, CT,

RT


AIEOP


AIEOPIl tumore di Wilms (TW) o nefroblastoma rappresenta a tutt'oggi un esempio dei progressi raggiunti nella cura

delle neoplasie pediatriche. L'elaborazione di approcci multidisciplinari con chemio-radioterapia pre e/o post-chirurgica nell'ambito di studi cooperativi ha permesso di migliorarne le possibilità di cura, ottenendo sopravvivenze dell'80-90%.

EPIDEMIOLOGIAIl TW nel 75% dei casi insorge prima dei 5 anni d'età, con un'incidenza annua di 7 casi/milione. Nel 5% dei bambini può essere bilaterale. Malformazioni congenite isolate (quali emipertrofia, aniridia, anomalie genito-urinarie) o raggruppabili in sindromi definite (Beckwith-Wiedeman, Denys-Drash, WAGR) possono associarsi al nefroblastoma.

EZIOLOGIAI fattori eziologici non sono noti, tuttavia l'associazione tra TW e sindromi malformative suggerisce l'importanza di fattori genetici nell'eziopatogenesi del nefroblastoma. Mutazioni del gene oncosoppressore WT1, situato sul braccio corto del cromosoma 11 (11p13), sono presenti nel 10% dei casi testati.

ISTOPATOLOGIASono stati identificati quadri istologici correlati ad una prognosi meno favorevole, caratterizzati dalla presenza di anaplasia, nonché forme di neoplasia renale ora distinte dal nefroblastoma, quali il sarcoma a cellule chiare e il tumore rabdoide.

QUADRO CLINICO La presentazione clinica prevalente è la massa addominale con dolore e incremento volumetrico dell'addome. Altri possibili segni sono ematuria macroscopica ed ipertensione arteriosa.

INDAGINI DIAGNOSTICHE L'ecografica dell'addome, completata dalla TAC di torace e addome, costituiscono le indagini radiologiche elettive per l'orientamento diagnostico e per una valutazione prechirurgica. Gli esami di laboratorio sono quelli di routine.

STADIAZIONEÈ molto importante l'accuratezza nella definizione dello stadio (cioè dell'estensione del tumore a livello del rene e di altre strutture o organi limitrofi o a distanza) che modula le scelte terapeutiche. Lo stadio è definito dal patologo con un adeguato studio morfologico del pezzo operatorio secondo criteri predefiniti (studio capsula renale, grasso peri-renale, bacinetto, linfonodi, etc.).

STORIA NATURALE La neoplasia, generalmente confinata all'organo di origine, può talvolta superarne i limiti anatomici e infiltrare i tessuti circostanti. Metastasi a distanza possono essere evidenti già alla diagnosi nel 10% dei casi, coinvolgendo principalmente i polmoni.


STRATEGIA TERAPEUTICA STRATEGIA TERAPEUTICA L'intervento chirurgico di nefrectomia con eventuale dissezione dei linfonodi regionali e para-L'intervento chirurgico di nefrectomia con eventuale dissezione dei linfonodi regionali e para-aortici omolaterali al tumore costituisce il momento terapeutico più importante. Una chirurgia aortici omolaterali al tumore costituisce il momento terapeutico più importante. Una chirurgia conservativa del rene è indicata solamente nelle situazioni di bilateralità della neoplasia. Il tempo conservativa del rene è indicata solamente nelle situazioni di bilateralità della neoplasia. Il tempo ideale in cui effettuare la nefrectomia è a tutt'oggi oggetto di dibattito. I ricercatori nordamericani ideale in cui effettuare la nefrectomia è a tutt'oggi oggetto di dibattito. I ricercatori nordamericani ed il gruppo italiano A.I.E.O.P. prediligono la chirurgia come primo atto terapeutico e ed il gruppo italiano A.I.E.O.P. prediligono la chirurgia come primo atto terapeutico e successivamente, in base alla "reale" stadiazione chirurgica, la chemioterapia complementare. Il successivamente, in base alla "reale" stadiazione chirurgica, la chemioterapia complementare. Il gruppo europeo della SIOP (Società Internazionale di Oncologia Pediatrica) ha invece condotto una gruppo europeo della SIOP (Società Internazionale di Oncologia Pediatrica) ha invece condotto una serie di studi clinici per testare l'efficacia della chemioterapia pre-operatoria, che consente un serie di studi clinici per testare l'efficacia della chemioterapia pre-operatoria, che consente un approccio chirurgico più agevole. I risultati terapeutici ottenuti con queste due strategie sono di approccio chirurgico più agevole. I risultati terapeutici ottenuti con queste due strategie sono di fatto sovrapponibili. Il trattamento farmacologico riveste comunque un ruolo importante. I farmaci fatto sovrapponibili. Il trattamento farmacologico riveste comunque un ruolo importante. I farmaci più attivi sono actinomicina-D, vincristina e adriamicina. Nei pazienti non responsivi a questi più attivi sono actinomicina-D, vincristina e adriamicina. Nei pazienti non responsivi a questi farmaci, ifosfamide e VP16 si sono dimostrati efficaci nell'indurre la remissione. Il ruolo della farmaci, ifosfamide e VP16 si sono dimostrati efficaci nell'indurre la remissione. Il ruolo della radioterapia è sottoposto a rivalutazione critica, trovando indicazione solo in casi con malattia più radioterapia è sottoposto a rivalutazione critica, trovando indicazione solo in casi con malattia più avanzata. Le conclusioni cui sono giunti gli studi multicentrici nordamericani per quanto riguarda la avanzata. Le conclusioni cui sono giunti gli studi multicentrici nordamericani per quanto riguarda la chemioterapia complementare alla chirurgia sono le seguenti: nei bambini con stadio I e II ed chemioterapia complementare alla chirurgia sono le seguenti: nei bambini con stadio I e II ed istologia favorevole l'associazione vincristina + actinomicina D costituisce il trattamento di scelta, istologia favorevole l'associazione vincristina + actinomicina D costituisce il trattamento di scelta, per periodi di 2-6 mesi in relazione allo stadio; nei pazienti classificati allo stadio III l'aggiunta di per periodi di 2-6 mesi in relazione allo stadio; nei pazienti classificati allo stadio III l'aggiunta di adriamicina e della radioterapia ha permesso di migliorare la sopravvivenza. Situazioni adriamicina e della radioterapia ha permesso di migliorare la sopravvivenza. Situazioni terapeutiche particolari, che richiedono trattamenti più aggressivi o personalizzati sono terapeutiche particolari, che richiedono trattamenti più aggressivi o personalizzati sono rappresentate rispettivamente dal nefroblastoma al IV (metastasi a distanza) o V stadio (neoplasie rappresentate rispettivamente dal nefroblastoma al IV (metastasi a distanza) o V stadio (neoplasie bilaterali) e dai tumori con istologia sfavorevole. Non esistono attualmente dati conclusivi circa il bilaterali) e dai tumori con istologia sfavorevole. Non esistono attualmente dati conclusivi circa il vantaggio di una chemioterapia ad alte dosi rispetto alla chemioterapia a dosaggi convenzionali in vantaggio di una chemioterapia ad alte dosi rispetto alla chemioterapia a dosaggi convenzionali in quest'ultimo gruppo di pazienti.quest'ultimo gruppo di pazienti.

RISULTATII quadri istologici sfavorevoli e la presenza di metastasi linfonodali o ematogene condizionano una prognosi più cauta. A partire dagli anni '80 in Italia sono stati condotti dai centri A.I.E.O.P. due ampi studi cooperativi, ottenendo le seguenti probabilità di sopravvivenza a lungo termine: 82% considerando tutti gli stadi di malattia nel primo studio, 88% nel secondo, con sopravvivenze superiori al 95% negli stadi I-II. In caso di istologia sfavorevole la possibilità di guarigione è intorno al 60%. Le strategie di trattamento future saranno mirate ad incrementare la sopravvivenza nelle forme a prognosi meno favorevole; parallelamente sono in corso studi volti a ridurre il peso terapeutico negli stadi iniziali, per minimizzare le complicanze iatrogeniche acute e tardive.

Dott.ssa Elisabetta Muccioli TUMORE DI WILMS IN ETA PEDIATRICA.

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