WORKSHOP VHB ET FIBROSE avec le soutien du laboratoire 1 Sous la coordination du Pr Vincent Leroy et...

WORKSHOP VHB ET FIBROSE

avec le soutien du laboratoire

1

Sous la coordination du Pr Vincent Leroy et du Dr Lawrence Serfaty

Les experts 2

Coordinateurs de projet V. Leroy / L. Serfaty

Rédacteurs thématiques F. Bailly / P. Sogni V. de Ledinghen / V. Paradis C. Hézode / D. Thabut

Sommaire3

Histoire naturelle de la fibrose au cours de l’hépatite B p.05 F. Bailly / P. Sogni

Evaluation de la fibrose dans l’hépatite B p.49 V. de Ledinghen / V. Paradis

Bénéfices histologiques et cliniques du traitement par les analogues p.98

C. Hézode / D. Thabut

Editorial4

Nous sommes ravis de mettre à votre disposition cette présentation issue d’un travail collectif.

Grâce au soutien institutionnel du laboratoire Gilead, ce diaporama a été challengé le 9 avril 2013 au cours d’un workshop.

Ce workshop, animé par les coordinateurs, a réuni les experts rédacteurs et des experts challengers.

Cet exposé actualisé et révisé par les coordinateurs se propose de faire le point sur VHB et fibrose.

HISTOIRE NATURELLE DE LA FIBROSE AU COURS DE L’HÉPATITE B

F. Bailly / P. Sogni

5


Sommaire6

Epidémiologie de l’hépatite B et de ses complications Histoire naturelle de l’hépatite B Les différentes phases de la maladie Hépatite B et carcinome hépatocellulaire Conclusions

Prévalence mondiale de l’hépatite B7

Prévalence AgHBs

<2% : faible2-7% : intermédiaire≥8% : élevée

Hadziyannis SJ. J Hepatol 2011; 54: 1250-1262

Génotypes

Impact clinique de l’hépatite B dans le monde

500 000 à 1 200 000 décès / an par

complications du VHB

50% de la population mondiale vit dans une zone de prévalence élevée

15–25 % de décès par cirrhose ou

cancer

Population mondiale

(6 milliards)

2 milliards contaminéspar le VHB

350 millions de porteurs

chroniques du VHB

Lavanchy D. J Viral Hepatitis 2004; 11: 97-107

8

L’hépatite B en France

Prévalence des marqueurs de l’hépatite B : AgHBs + : 0,65% et anti-HBc + : 7,3% 1

La découverte de l’AgHBs est fortuite pour 69% des patients 2

La majorité des patients sont AgHBe - : 85% 3 et 4

Mortalité annuelle ≈ 2,2/100 000 avec co-morbidités significatives : VIH et alcool 4

Prévalence plus élevée dans des centres de santé : 2,1 % (étude Optiscreen 2) avec facteurs de risque : sexe masculin, absence de vaccination, naissance dans une zone d’endémie, toxicomanie i.v. 6

La majorité des patients traités le sont avec des analogues anti VHB (>80%)

1 Meffre C et al. J Med Virol 2010; 82: 546-5552 Larsen C et al. BEHWeb 2010 (1)

3 Zarski JP et al. J Hepatol 2006; 45: 355-3604 Zarski JP et al. J Hepatol 2006

5 Marcellin P et al. J Hepatol 2008; 48: 750-7586 Bottero J et al. J Hepatol 2013; 58: 473-471

9

Histoire naturelle de l’hépatite B10

Mécanismes physiopathologiques des lésions histologiques

11

++

Réplicationvirale

Réponseimmune

Réaction inflammatoireActivité histologique

Développementde la fibrose

-

+

109 – 1012 103 – 109 UI <103 UI >103 UI

AgHBe + AgHBe – / anticorps anti-HBe +

AgHBs

HBV DNA

ALT

ImmunotoléranceImmuno-active Inactive Réactivation Infection occulte

HC minimeAgHBe+ HCA Rémission AgHBe- HCA

Cirrhose Cirrhose

HCA Hépatite Chronique Active

12

Histoire naturelle de l'hépatite B

Benhamou JP, Editions

Histoire naturelle de l'hépatite B13

D’après McMahon B. Hepatology 2009

Transmission périnatale

Clairance de l’AgHBs

Séroconversion HBe

(anti-HBe +)

Transmission horizontale

AgHBe + Phase active

Phase de tolérance immune

Anti-HBe+Hépatite chronique

active

Portage inactif du virus B

90-100%

90%(5-10%/an)

80-90% 10-20%20-40%

0,5-1% /an

30-50 ans

??

Facteurs influençant la progression de la fibrose

14

Liaw & Sollano. Liver Int 2006

Facteurs liés au VHB

Facteurs liés au VHBFacteurs liés à

l’environnement

Facteurs liés àl’environnemen

t

Facteurs liés à l’hôte

Facteurs liés à l’hôte

AlcoolTabac

AflatoxineCo-infections

(VHC, VHD, VIH)

AlcoolTabac

AflatoxineCo-infections

(VHC, VHD, VIH)

Age > 40 ansSexe masculin

Statut immunitaireAntécédents

familiauxSyndrome

métabolique (IMC, diabète…)

Age > 40 ansSexe masculin

Statut immunitaireAntécédents

familiauxSyndrome

métabolique (IMC, diabète…)

Cirrhose et/ou carcinome hépatocellulaire

Cirrhose et/ou carcinome hépatocellulaire

Progression de la maladie hépatiqueProgression de la

maladie hépatique

Génotypes

C et D

Charge virale(> 2 x 103-4 UI/ml)

Mutation génome

A1762T/G1764APré-S

Histoire naturelle de l’hépatite B : évolution de lafibrose en l’absence de traitement

15

Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med 2003Marcellin P et al. N Engl J Med 2003

%

Évolution à 1 an de la fibrose selon Knodell

(n=55)(n=145)

Mortalité liée au VHB16

Szpakowski & Tucker. Hepatology 2013

Cohorte US de 6 689 patients AgHBs + suivis de 1996 à 2005 Peu de patients traités et peu de comorbidités Mortalité liée au VHB en fonction du sexe et stratifiée sur l’âge

Femmes Hommes

Pro

babili

té d

e s

urv

ie (

%)

Temps de suivi (mois) Temps de suivi (mois)

Les différentes phases de la maladie17

Portage chronique de l’AgHBs

Tolérance immune

Hépatite active

Portage inactif

AgHBs + + +

AgHBe + +/- -

ALAT < LSN LSN - 5xLSN < LSN

ADN-VHB (UI/ml) > 7 log 3 - 7 log< 2 000

(< 20 000)

Atteinte hépatique

Activité = 0F0

Activité +F0-F4

Activité = 0F0-F1

LSN : Limite Supérieure de la Normale

18

Portage chronique de l’AgHBs : physiopathologie

19

Hépatocyte infecté

Lc T cytotoxique

Particules virales

Enveloppes virales

non infectieuses

Infection de nouveaux hépatocytes

Tolérance immune Hépatite active Portage inactif

Tolérance immune


Phase de tolérance immune21

VHB


AgHBc/e

CTLCTL

Particule virale infectieuse

Lymphocyte T cytotoxique

Marqueurs :AgHBe +ADN du VHB +++ALAT = NFoie = N

21

22

Suivi (mois)

Pati

ents

en p

hase

de t

olé

rance

im

mun

e (

%)

100

80

60

40

20

00 10 20 30 40 50 60 70

Après 5 ans : Rupture de tolérance chez 9 patients sur 57 (15,8%)

Tolérance immune : évolution après 5 ans de suivi

Hui et al. Hepatology 2007; 46: 395-401

Patient demeurant en phase de tolérance immune après 5 ans de suivi

Tolérance immune : évolution après 5 ans de suivi 23

Nom

bre

de p

ati

en

ts

Scores de fibrose

Evolution des scores de fibrose chez les patients qui restent immunotolérants

Pas de progression de la fibrose en l’absence de rupture de tolérance

15 16

33 31

0 1

Hui et al. Hepatology 2007; 46:395-401

Biopsie initiale

Biopsie à 5ans

Le patient immunotolérant : évolution24

Pro

babili

té d

e r

uptu

re d

e t

olé

rance

mois

31 patients immunotolérants suivis pendant 37,7 mois (7,2 - 102,8 mois)

Andreani et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 636-641

Perte de tolérance chez 12 (38%) à un âge médian de 31 ans : 6 (50%) → portage inactif

3 (25%) → HCA 3 (25%) → élévation transitoire des

ALAT

La tolérance immune en pratique25

Critères diagnostiques Contamination néo-natale Age < 35 ans ALAT < LSN (répétées) AgHBe + ADN du VHB > 7 - 8 log UI/ml

Pas de risque de fibrose Mais risque de carcinome hépatocellulaire

Surveillance sans traitement Risque de rupture de tolérance

Portage inactif


Définition du Portage inactif27

AgHBe négatifALAT < LSN

ADN du VHB < 2 000 UI/ml

Test non-invasifde fibrose ?

Surveillance sans traitement

Suivi minimum de 1 an

AgHBe / ALAT / ADN-VHB

EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012

Porteur inactif de l’AgHBs (rémission)28


AgHBs

MarqueursAgHBe -Anti-HBe+ADN du VHB < 2000 UI/mlALAT = NFoie = rémission

VHB



Enveloppes virales non infectieuses

28

Portage inactif et risque de passage à une hépatite chronique AgHBe -29

Cohorte de 85 patients avec portage inactif du VHB défini par ALAT N et ADN du VHB > 20 000 UI/ml pendant 12 mois de suivi

Evaluation du risque de passage au stade d’hépatite chronique B Facteurs indépendants : niveau ALAT et ADN du VHB > 2 000 UI/ml

Papathéodoridis GV et al. J Viral Hepat 2008

Hépati

te c

hro

niq

ue H

Be -

(%

)

Suivi (mois) Suivi (mois)

Figure 1 : Risque cumulé à 4 ans

24 %

Figure 2 : Risque en fonction du taux d’ADN du VHB initial

ADN du VHB < 2 000 UI/ml

ADN du VHB ≥ 2 000 UI/ml

30

Quantification de l’AgHBS et portage inactif

Brunetto MR et al. Gastroenterology 2010

Portage inactif en pratique31

Critères diagnostiques ALAT < LSN (répétées) AgHBe - ADN du VHB < 2 000 UI/ml : stable > 1 an Quantification de l’AgHBs

Stade de fibrose à évaluer (tests non invasifs de fibrose ?)

Risque de carcinome hépatocellulaire

Surveillance sans traitement Sauf si facteur de risque

Hépatite chronique active


Phase de clairance immune lors de l’hépatite chronique

33


Marqueurs :AgHBe +/-ADN du VHB +ALAT +++Foie = HCA

AgHBc/e

HLAI

VHB



33

HommeFemmeHommeFemme

ALAT ≥ 45 UI/lALAT : 15-44 UI/lALAT< 15 UI/l

ALAT ≥ 45 UI/lALAT : 15-44 UI/lALAT< 15 UI/l

Chen CJ et al. Journal of Gastroenterology and hepatology 2011Chen CJ et al. Journal of Gastroenterology and hepatology 2011

34

L’hépatite B et le risque évolutif de cirrhose

Ris

que c

um

ulé

de c

irrh

ose

Ris

que c

um

ulé

de c

irrh

ose

sexe masculin cytolyse

Impact du sexe et de la cytolyse

35

Fattovich et al. J Hepatol 2008

Impact du statut HBe


Inci

dence

cu

mulé

e d

e

cirr

hose

38%

17%

années

années

Taiwan et Corée___ AgHBe négatif- - - AgHBe positif

Europe___ AgHBe négatif- - - AgHBe positif

à 5 ans

à 5 ans


36

Iloeje UH et al. Gastroenterology 2006

Cum

ula

tive in

cid

en

ce o

f liv

er

cirr

hosi

s

0.4

0.3

0.2

0.1

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Years of follow-up

5.9%

ADN du VHB de base (copies/ml)

≥106

105–<106

104–<105

300–<104

<300

Test du Log rank p<0,001N = 3 582

36.2%

23.5%

9.8%

4.5%

Suivi (ans)

Inci

dence

cum

ulé

e d

e

cirr

hose

Impact d’une virémie élevée (REVEAL)

Impact de l’hépatite Delta sur l’histoire naturelle de l’hépatite B

37

Incidence des décompensations chez des patients cirrhotiques child A

en fonction du statut VHD

Pro

babili

té d

e s

urv

en

ue d

’une

déco

mp

en

sati

on (

%)

Fattovich G et al. Gut 2000; 46 : 420-426

VHD + HBe -

VHD - HBe +

VHD - HBe -

VHD - AgHBe +

VHD - AgHBe -

VHD + AgHBe -

Temps (mois)

Hépatite chronique active en pratique38

Critères diagnostiques AgHBe +/– ADN du VHB > 2 000 UI/ml ALAT élevées ou fluctuantes Ni tolérance immune Ni portage inactif

Degré d’activité et stade de fibrose à évaluer(PBH / tests non invasifs de fibrose)

Risque de carcinome hépatocellulaire

Traitement en fonction du degré d’activité et du stade de fibrose + surveillance

Hépatite B et carcinome hépatocellulaire39

Hépatocarcinogenèse virale B40

VHB

Hépatite ChroniqueCirrhose

Facteurs de croissance (IGF-II)OncogènesRéarrangements chromosomiques

Action directe CHC

1. Mutagenèse par insertion VHB

ADN cellulaire

2. Réarrangements chromosomiques au site d'intégration

3. Transactivation Pré-S2/S délétésProtéine X

ADN du VHB Protéine X

ADN cellulaire

D’après S. Pol

+ autres facteurs:Alcool, …

10%

1,0%

0,1%

Inci

dence

cum

ulé

s de

CH

C

années années

L’hépatite B et le risque de carcinome hépatocellulaire (1)

41

Fattovich et al. J Hepatol 2008

Incidence du CHC en fonction du stade de la maladie

à 5 ans à 5 ans


42

Facteurs de risque indépendants Cirrhose (RR 7,31) Sexe masculin (RR 2,98) ADN du VHB (RR 1,28) Age (RR 1,07)± Mutation pré-core (RR 3,66)

Tous patients AgHBs + (sans co-infection) vus entre 1995 et 2005 au Queen’s Mary Hospital – Hong-Kong 820 patients AgHBs + Prévalence du CHC : 4,4 % à 5 ans et 6,3 % à 10 ans

Yuen MF et al. J Hepatol 2009

Ris

qu

e c

um

ulé

de C

HC

(%

)

Patients avec cirrhose

Patients sans cirrhose

Suivi (mois)

43

Chen CJ, et al. JAMA 2006; 295: 65-73

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 131 1 1 11 1 1 1

8

6

4

2

0Inci

dence

cum

ulé

e d

e C

HC

(%

)

14

12

10

Suivi (ans)

ADN du VHB de base (copies/ml)

≥1.0x106

1.0–9.9x105

1.0–9.9x104

300–9.9x103

<300

14.89%

12.17%

3.57%

1.37%1.30%

Test of trend p<0.01N=3,653

16


Impact d’une virémie élevée sur le risque de CHC (REVEAL)

Qui dépister ? Patients cirrhotiques Child-Pugh A ou B Patients cirrhotiques Child-Pugh C en attente de

transplantation Patients avec une hépatite B chronique active sans

cirrhose ou avec une histoire familiale de carcinome hépatocellulaire

Comment dépister ? Échographie tous les 6 mois Réalisée par un médecin expérimenté

Porteur chronique de l’AgHBsDépistage du carcinome hépatocellulaire

44

EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012

Conclusion (1)

La fibrose est le facteur majeur associé à la morbi-mortalité des patients porteurs chroniques de l’AgHBs

3 stades de la maladie sont décrits : Tolérance immune Portage inactif Hépatite chronique active AgHBe + ou -

Ces 3 stades sont caractérisés par des profils clinico-virologiques et évolutifs particuliers

45

Conclusion (2)

Le stade d’hépatite chronique active est associé à un risque d’aggravation de la fibrose et d’évolution vers la cirrhose

La majorité des décès chez les patients porteurs chroniques de l’AgHBs sont imputables au carcinome hépatocellulaire

Chez ces patients, la cirrhose est le principal facteur de risque de carcinome hépatocellulaire et des autres complications hépatiques

46

Objectifs pédagogiques47

Connaître l’impact de l’hépatite B en termes de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire en France et dans le Monde

Comprendre et connaître les différentes phases de la maladie

Savoir classer les patients en fonction des différents marqueurs biologiques

Identifier les patients à risque de progression de la fibrose et de cirrhose

Connaître les mécanismes de carcinogenèse hépatique liée au VHB

Evaluer le risque de carcinome hépatocellulaire Identifier les populations cibles pour le dépistage du

carcinome hépatocellulaire

Mots clés48

Portage inactif, tolérance immune Hépatite chronique active HBe + / HBe - ALAT Charge virale Progression de la fibrose Cirrhose Carcinome hépatocellulaire Mortalité Facteurs de risque

EVALUATION DE LA FIBROSE DANS L’HÉPATITE B

V. de Ledinghen / V. Paradis

49


Sommaire50

VHB et fibrose : évaluation histologique Lésions hépatiques liées au VHB Pathophysiologie Evaluation invasive de la fibrose dans le VHB

Hépatite B : marqueurs non-invasifs Conclusion

VHB et FibroseEvaluation histologique51

Cirrhose et maladies du foie51

Foie normal

Hépatite chronique

Lésions nécrotico-inflammatoires

Régénération

Foie normal Cirrhose

Hépatite sévèreInsuffisance hépatique

Hépatite aigue

2002 EASL international conference on hepatitis B

VHBVHB

Lésions hépatiques liées au VHB53

Lésions nécrotico-inflammatoires

Inflammation portale Nécrose parcellaire

Nécrose lobulaire (corps

apoptotique)

Espace porte

1 2 3

54

① Hépatocytes en verre dépoli

② HBs : marquage cytoplasmique hépatocytaire

③ HBc : marquage nucléaire hépatocytaire

Caractéristiques de l’infection VHB

1

2 3

55

Foie normal

Fibrose portale Septa fibreux Cirrhose

* Espac

e porte

*

*

*

* *

*

**

**

*

*

*

Fibrose : aspect histologique56

Evaluation de la sévérité des lésions hépatiques Lésions nécrotico-inflammatoires : Grade (Activité) Lésions de fibrose et remaniements

architecturaux : Stade (Fibrose)

Différents scores disponibles Scores ½ quantitatifs, discontinus, catégories Knodell, Métavir, Ishak,…

57

Scores histologiquesHépatites chroniques virales

Score Métavir

Grade (Activité)

De A0 à A3 en fonction de l’intensité des lésions nécrotiques lobulaires et périportales

(l’inflammation portale n’est pas prise en compte)

Stade (Fibrose)

De F0 à F4 en fonction de l’extension de la fibrose

Nécrose lobulaire

Absente

(0)

Modérée (1)

Sévère

(2)

Nécrose parcellaireAbsente (0)Minime (1)Modérée (2)Sévère (3)

A0A1A2A3

A1A1A2A3

A2A2A3A3

58

59

Standish, R A et al. Gut 2006; 55: 569-578

Concordances des stades Ishak / Métavir

Absente

Expansion de la plupart des espaces portes avec ou sans

courts septa fibreux

ASPECT DESCRIPTION SCORE D’ISHAK

METAVIR

0 F0

Expansion de quelques espaces portes avec ou sans courts septa fibreux 1 F1

Expansion de la plupart des espaces portes avec ou sans courts septa fibreux 2

F2Expansion de la plupart des espaces portes avec quelques ponts porto-portes 3

Expansion portale avec de nombreux ponts porto-portes et porto-sus-hépatiques 4

F3Nombreux ponts porto-portes et portos-sus-hépatiques avec quelques noduleS 5

Cirrhose probable ou constituée6 F4

Mesure de l’aire de fibroseCollagen Proportionate Area (CPA)

% aire [fibrose/tissu] Mesure réalisée par

analyse d’image sur une coupe colorée par le Picro-sirius

Analyse quantitative, + sensible, reproductible Validée dans les

infections VHC et VHB (Sturm N et al)

Hétérogénéité VHB / VHC % moyen aire fibrose <

dans les stades ≤F2 au cours de l’infection par le VHB (vs VHC) (Sturm N et al)

60

A

B

Sturm N Liver Int 2013;33:428-438Leroy V. Liver Int 2012; 32: 1477-1492

Correspondance Stade Ishak Aire de fibrose dans le VHC

61

Standish, R A et al. Gut 2006; 55: 569-578

ASPECT DESCRIPTION SCORE D’ISHAK

MESURE DE LA FIBROSE

0 1,9%

Expansion de quelques espaces portes avec ou sans courts septa fibreux 1 3,0%

Expansion de la plupart des espaces portes avec ou sans courts septa fibreux 2 3,6%

Expansion de la plupart des espaces portes avec quelques ponts porto-portes 3 6,5%

Expansion portale avec de nombreux ponts porto-portes et porto-sus-hépatiques

4 13,7%

Nombreux ponts porto-portes et portos-sus-hépatiques avec quelques noduleS 5 24,3%

Cirrhose probable ou constituée

6 27,8%

Relation entre le stade Métavir/Ishak et la quantité de fibrose (VHC)

Air

e fi

bro

se (

%)

Standish R A et al. Gut 2006

5

10

15

20

25

30

35

F1 F2 F3 F4

30

25

20

15

10

5

00 1 2 3 4 5

Score d’Ishak A

ire fi

bro

se (

%)

Bedossa P et al. Hepatology 2003

Score METAVIR

Stades < F2 : stade de la fibrose non corrélé à la quantité de fibrose

62

Leroy V. Liver Int 2012; 32: 1477-1492

Relation entre le stade Métavir et la fibrose (VHB)

63

Sturm N Liver Int 2013; 33: 428-438

Stade Métavir de la fibrose

Tota

l de fi

bro

se e

n %

Pathophysiologie64

La fibrose hépatique : genèse et régression

Fibrose : résultat d’une dysrégulation Synthèse / dégradation matrice extracellulaire

(MEC) Fibrose / régénération épithéliale

Fibrogenèse : processus dynamique Cellules fibrocompétentes et cytokines variées

L’élimination de l’agent causal est un prérequis à la régression de la fibrose Ex : éradication virale par traitement anti-viral…

65

66

Les cellules étoilées du foie

5 à 8% des cellules du foie

Espace périsinusoïdal Stocke la vitamine A

Phénotype de myofibroblaste

Marqueurs musculaires (Desmine, α-SMA)

Cellules étoilées du foieEtat quiescent

Cellules étoilées du foieEtat activé

Les cellules fibroblastiques

Mise en évidence des cellules fibrocompétentes (Anticorps anti muscle lisse +) (* Espace porte, ** Cellules étoilées du foie)

*

**

**

**

1 2

67

*

Activation de la cellule étoilée du foie68

From Frieman SL J Hepatol 2003; 38: S38-S53

69

Décrit quelque soit le facteur de risque de l’hépatopathiePrincipaux mécanismes impliqués dans la régression production de la matrice extracellulaire dégradation de la matrice extracellulaire Apoptose des cellules myofibroblastiques Régénération hépatocytaire

Cirrhose micronodulair

e

Cirrhose macronodulai

re

Cirrhose incomplète

Régression de la cirrhose

Wanless IR et al. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 1599-1607

Evaluation invasive de la fibrose dans le VHB70

Réalisation de la biopsie - par voie intercostale- par voie transjugulaire- par voie laparoscopique

Taille > 15 mm adéquate Dans l’idéal : 20 mm avec >10 espaces porte (hors cirrhose)

La biopsie hépatique permet de faire le bilan des lésions tissulaires hépatiques et d’en apprécier la sévérité

71

Biopsie hépatique (PBH)

Critères indispensables du CR histologique d’une PBH effectuée chez un patient VHB

Qualité et représentativité du prélèvement Nb fragments, taille, nb espaces porte

Architecture hépatique Respectée ou non

Activité Lésions nécrotico-inflammatoires

Fibrose Lésions prénéoplasiques

Dysplasie hépatocellulaire à grandes et petites cellules Lésions associées à des facteurs de comorbidité

Stéatose, stéato-hépatite, surcharge pigmentaire,… Conclusion

Hépatite chronique d’origine virale B

(Score METAVIR : Activité Ax, Stade Fy)

72

Intérêts

Description précise de l’ensemble des lésions morphologiques Liées au VHB Liées à des cofacteurs

de morbidité potentiels Etablissement d’un score

histologique (stade, grade)

Mesures quantitatives de fibrose par morphométrie

Inconvénients

Examen invasif Morbidité <1%/ mortalité 0%

(Cadranel et al) Variabilité échantillonnage Reproductibilité inter-

observateur

A retenirPBH – Hépatite virale B

73

Cadranel J et al Hepatology 2000; 32: 477-481

En synthèse : la fibrose

Reflète la sévérité de l’hépatopathie Vitesse d’évolution variable, non linéaire Intérêts de l’évaluation de la fibrose

Clinique : le score histologique de fibrose prédit la progression vers la cirrhose

Pronostique : le score histologique de fibrose prédit la survie

Thérapeutique : le score de fibrose ne prédit pas la réponse au traitement dans l’hépatite virale B

74

De Ledinghen V et al. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 979-988

Hépatite BMarqueurs non-invasifs75

Introduction76

L’évaluation invasive et non-invasive de la fibrose hépatique a un intérêt diagnostique, pronostique et thérapeutique

Même si pour l’instant l’évaluation non-invasive de la fibrose hépatique doit être prudente au cours de l’hépatite B, les méthodes non-invasives font partie des outils utiles à la prise en charge des patients Meilleure caractérisation des porteurs inactifs Diagnostic de cirrhose Intérêt pronostique

Muers RP et al. J Hepatol 2003; 39: 222-30Kim BK et al. Plosone 212; 7e35825

Wu D et al. World J Gastroenterol 2010; 16: 501-7

Les performances des tests sanguins77

Friedrich-Rust M et al. J Viral Hepat 2013; 20: 240-7Kim BK et al. Plosone 212; 7e35825

Les performances de l’élasticité hépatique

78

79

Quelle valeur seuil utiliser ?

Chon YE et al. Plosone 2012; 7e44930

Méta-analyse de 18 études (2 772 patients VHB)

ALAT normales

ALAT 1-5 X ULN

5,0 9,0 12,0 kPa

F0 F3 F4

7,5 12,0 13,4 kPa

F0 F3 F4

Patients VHB

N=161

Chan et al. J Viral 2009; 16: 36-44

Interpréter la mesure de l’élasticité hépatique en fonction du taux des transaminases

80

Combinaison de deux tests81

Tous suggérent F3Tous excluent F3 Zone grise ou incertaine

Elasticité hépatique

Score de Forns

Biopsie hépatique conseillée

VPN 92% VPP 100%

N=238

Wong GL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 1095-103

44 à 57% des cas

Castera L, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 455-65

Elasticité hépatique chez les porteurs inactifs

24 months

82

1

2

3

Varices oesophagiennes stade 2/3

Child-Pugh B ou C

Rupture de varices

AsciteCarcinome hépatocellulaire

15 75 kPa

Elasticité hépatique

Foucher J et al. Gut 2006; 55: 403-8

Sévérité de la cirrhose (toutes étiologies)83

Elasticité hépatique et contexte clinique chez 128 patients VHB

Kim SU et al. Plosone 2012; 7:e36676

84

N=128Suivi 28 mois

Mois après inclusion

Inci

dence

cum

ulé

e e

n %

Fibrose avancée (biopsie hépatique)

128 patients VHB Suivi 28 mois Incidence des évènements

cliniques Age Elasticité hépatique

Elasticité hépatique et pronostic de CHC (VHB tout venant)

Incidence cumulée de CHC

1 130 patients VHB Suivi 31 mois

Jung KS et al. Hepatology 2011; 53: 885-94

85

N=1130

FibroTest et survie

Ngo Y et al. PLosOne 2008; 3: e2573

1 074 patients VHB Suivi 48 mois

86

FibroScan / FibroTest et survie

P<0,001

≤ 20 kPa

> 20 kPa

de Ledinghen V et al. Aliment Pharmacol Ther 2013 (in press)

≤ 0,85

> 0,85

P<0,001

Elasticité FibroTest

600 patients VHB Suivi 50 mois

87

Cinétique du FibroTest par rapport à la baseline chez 283 patients traités pendant 2 ans par la Lamivudine

Sur 44 malades avec cirrhose, 42 (95%) ont amélioré la valeur de leur FibrosTest à 24 mois

F0/F1 NS

F2/F3/F4 p=0,01

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Baseline6 mois12 mois24 mois

0,730,52

F3

F2

F1

F0

FibroTest au cours du traitement

F4

88

Poynard T et al. Am J Gastroenterol 2005

N=283

Amélioration du FibroTest sous Adéfovir

p<0,0001

Biopsie FibroTest

Adéfovir (n=304) ou placebo (n=158)

p<0,0001

89

Poynard T et al. J Viral Hépatitis 2009; 16: 203-213

score

de fi

bro

se

score

de fi

bro

se

Règles d’utilisation des tests sanguins90

Evalués par la HAS mais non recommandés Utiliser uniquement les tests réellement validés au cours de l’hépatite B

(FibroTest, Fibromètre) Ces tests utilisent des variables non-spécifiques (Alpha-2 macroglobuline,

Haptoglobine, Gamma-glutamyl transpeptidase, Bilirubine, etc…) Ne pas utiliser ces tests si l’un des paramètres peut être perturbé par une

anomalie sans lien avec la fibrose hépatique (maladie de Gilbert, hémolyse, syndrome inflammatoire…)

Ne pas interpréter les résultats en “F” mais plutôt en variable quantitative continue

Le résultat de ces tests est une probabilité (de 0 à 1) d’avoir une fibrose significative (F2/F3/F4)

Règles d’utilisation de l’élasticité hépatique

91

Respecter les critères d’interprétabilité du FibroScan 10 mesures, ratio IQR/médiane, à jeun

Ne pas utiliser en cas de modification de l’élasticité hépatique non liée à la fibrose hépatique (insuffisance cardiaque…)

Ne pas interpréter les résultats en “F” mais plutôt en variable quantitative continue

Recommandations EASL 2012

La biopsie hépatique n’est habituellement pas nécessaire chez les malades qui ont une cirrhose cliniquement évidente ou chez ceux dont l’indication du traitement ne dépend pas de la sévérité de l’activité ou de la fibrose hépatique.

Il y a un intérêt croissant pour l’utilisation de méthodes non invasives comme les marqueurs sériques ou l’élastométrie hépatique pour évaluer la fibrose hépatique en complément ou pour éviter la biopsie du foie.

La mesure de l’élasticité hépatique a une bonne performance pour le diagnostic de cirrhose mais la valeur seuil optimale varie selon les études.

European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.

Journal of Hepatology 2012

92

Algorithme d’utilisation des marqueurs non-invasifs de fibrose – Malades AgHBe -93

Conclusion (1)94

Interprétation prudente des résultats des tests Méthodes non-invasives utiles pour

Le diagnostic de cirrhose La caractérisation du statut de porteur inactif Le pronostic des malades

Conclusion (2)95

En 2013, les marqueurs non-invasifs ne doivent pas être utilisés Dans le suivi sous traitement Chez les malades avec cytolyse importante (> 5 N) Lors d’une co-infection (notamment delta)


Connaitre les principaux mécanismes de fibrogenèse et de fibrolyse hépatique au cours de l’hépatite B

Savoir le principe de classification histologique des stades de fibrose

Connaitre les avantages et les critères d’interprétation de la biopsie

Identifier les situations cliniques ou la biopsie hépatique reste indispensable

Identifier les situations cliniques ou les tests non invasifs sont suffisants

Connaitre les indications, les critères d’interprétation et les limites des tests non invasifs dans l’hépatite B

Mots clés97

Fibrose, fibrogenèse Score METAVIR, score d’Ishak FibroTest, Fibromètre FibroScan, élastométrie hépatique

C. Hézode / D. Thabut

BÉNÉFICES HISTOLOGIQUES ET CLINIQUES DU TRAITEMENT PAR LES ANALOGUES

98


Sommaire

Bénéfices histologiques et cliniques du traitement par les analogues Bénéfices histologiques d'un traitement par analogues sur la

progression de la fibrose et la survenue d'une cirrhose Résultats à court et long terme

Bénéfices cliniques du traitement par les analogues au cours de la cirrhose Cirrhose décompensée Cirrhose compensée

Bénéfices cliniques du traitement par les analogues sur le CHC Bénéfices d'un traitement par analogues sur la survenue et

la récidive d'un carcinome hépatocellulaire

99

Bénéfices histologiques d'un traitement par analogues sur la progression de la fibrose et la survenue d'une cirrhose

Résultats à court et long terme

Bénéfices histologiques et cliniques du traitement par les analogues100

Méta-analyse de 26 études cliniques prospectives (3428 patients)

1 2 3 54

4

3

2

1

0

–1

–2

Diminution ADN du VHB par rapport à J0 - Médiane log10

Am

élio

rati

on d

e l’index d

’act

ivit

é

his

tolo

giq

ue p

ar

rapport

à J0

- M

édia

ne

p<0,000003

r =0,96

1 090 malades avec hépatite chronique B (traités et non traités), 73,6% non-asiatiques

Mommeja-Marin H, et al. Hepatology 2003; 37: 1309-19

Diminution de l’ADN du VHB : impact sur l’activité histologique

101

Score Ishak de fibrose

1

2

3

4

5

6

0

n=57 virosupprimés

Mala

des (

n)

Initial S 48 Long terme*

10

20

30

40

50

60

0

* Temps médian de la biopsie à long terme : 6 ans (extrémités : 3–7 ans)

Entécavir et régression de la fibrose102

Chang TT et al, Hepatology 2010; 52: 866-93

Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75

Ténofovir et amélioration de l’activité inflammatoire

103

Score de Knodell

Initial Année 1 Année 5

n=348 virosupprimés


Ténofovir et régression de la fibrose (Ishak≥ 5)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

P<0,001

P<0.001,

6

5

4

3

2

1

0

Score Ishak de fibrose

Initial Année 1 Année 5

Mala

des (

%)

28 %7 %

104

n=348 virosupprimés

Δ score

Ish

ak d

e fi

bro

se à

5

an

s

Ténofovir et régression de la fibrose chez les cirrhotiques


-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

n=15

n=41

n=14

n=1

n=24

n=1

74% des malades avec score d’Ishak ≥ 5 avaient une régression de la cirrhose

105

Ténofovir et régression de la fibrose chez les cirrhotiques


106

A retenir

La virosuppression prolongée par les analogues de deuxième génération s’accompagne à long terme pour la majorité des malades

D’une amélioration de l’activité histologique

D’une régression de la fibrose

D’une régression de la cirrhose principalement chez les malades ayant un IMC <25 kg/m2 n’ayant pas d’autre cause d’hépatopathie

107

Cirrhose décompensée Cirrhose compensée

Bénéfices cliniques du traitement par les analogues au cours de la cirrhose108

109

Le traitement par Lamivudine améliore la fonction hépatique, la survie sans transplantation et diminue le recours à la greffe

p<0,001

Yao F et al., J Hepatol 2000; 33 (2): 301-307Yao F et al., Hepatology 2001; 34: 411-416

Résultats Survie sans transplantation

p=0,009

Proportion de malades transplantés : significativement plus importante dans le groupe contrôle (74% vs 35%, p=0,04)

Résultats Score de Child (baisse ≥ 3

points)

Mois Mois

Lamivudine

Lamivudine

Pourc

enta

ge

cum

ulé

Pourc

enta

ge

cum

ulé

Contrôle

Contrôle

Lamivudine et fonction hépatique Ne pas traiter trop tard

Fontana R et al., Gastroenterology 2002; Sep;123(3): 719-27Fontana et al., Liver Transplantation 2002; 8 (5): 433-439

Survie des malades en fonction de la durée de traitement

110

Traitement de moins de 6 mois

Traitement de plus de 6 mois

% s

urv

ie

Mois

Totalité des malades

L’Entécavir améliore la fonction hépatique

Shim JH et al., J Hepatol 2010; 52: 176–182

A 12 mois Diminution significative du score de Child-

Pugh Diminution significative du score de MELD

111

Initial A 12 mois

Initial A 12 mois

Vari

ati

on d

u s

core

CPT

V

ari

ati

on d

u s

core

MELD

Score de Child-Pugh Score MELD

Série de 16 patients cirrhotiques sous ETV (0,5 -1 mg/j) Cirrhose sévère : Score de MELD de 22 à 38 Survenue de 5 cas d’acidose lactique

Délai : 4 j - 8 mois d’ETV 3 cas d’acidose décompensée Evolution :

Résolutive dans 4/5 cas, délai: 3-5 j après arrêt ETV Un décès d’insuffisance hépatique (ADN du VHB > 7

log UI/ml) MELD fortement corrélé à la survenue d’une acidose

lactique (p=0,002)

Lange CM et al; Hepatology 2009; 50: 2001-2006

Entécavir et risque d’acidose lactique112

Le Ténofovir améliore la fonction hépatique

Liaw et al., Hepatology 2011;53: 62-72

Amélioration significative des paramètres de la fonction hépatique dans chaque bras

113

Manolakopoulos S et al. J Hepatol. 2009; 51: 468-74.

Diminution du GPH chez TOUS les patients sauf un qui a développé une résistance à la

Lamivudine

Impact du traitement antiviral sur le gradient de pression hépatique

114

Initial A 12 mois

Initial A 12 mois

Lamivudine

Réduction des évènements hépatiques sous Lamivudine

p=0,001

Liaw YF et al. N Engl J Med 2004; 351: 1521-31

115

Mois

Déco

mpensa

tion h

épati

que

(% d

e p

ati

ents

)

Nombre de décompensations hépatiques

p=0,001

Mois

Déco

mpensa

tion h

épati

que

(% d

e p

ati

ents

)

Nombre de décompensations hépatiques

A retenir

Le traitement par analogues Prévient la décompensation hépatique chez les

malades ayant une cirrhose compenséeAméliore la fonction hépatique chez les malades

ayant une cirrhose décompensée Est bien toléré chez le malade ayant une cirrhose

116

Bénéfices d'un traitement par analogues sur la survenue et la récidive d'un carcinome hépatocellulaire

Bénéfices cliniques du traitement par les analogues sur le CHC117

Sung JJY, et al. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 1067-77

Le traitement antiviral B réduit le risque de CHC

Méta-analyse de 12 études « IFN » et 4 études « analogues »

118

Risque de CHC en fonction de la virosuppression

Papatheodoridis G, et al. J Hepatol 2010; 53: 348-356

Incid

en

ce c

um

ulé

e d

e C

HC

(%

)

Traités Non-traité

s

p=0,003

Traitement de 1ère ligne

LAM-R

p=NS

Total

p<0,001

Oui Non Oui Non Virosuppression

0

2

4

6

8

10

119

2,8%

6,4%

2,3%

7,5%

5,9%

8,8%

Impact du score de fibrose sur la survenue d’un CHC chez les malades traités par analogues

Suivi moyen = 40 mois AgHBe+ : 50%

Incid

en

ce c

um

ulé

e d

e C

HC

(%

)

12

16

20

4

8

0,5%

10,8%

< F4 F4

n= 2233 1054

Papatheodoridis G, et al. J Hepatol 2010; 53: 348-356

120

p<0,001

n=114n=12

0

5

10

15

20

25

30

35

40

ADN du VHBNégatif

ADN du VHBPositif

8,3%

37,8%

3/36 17/45

Incid

en

ce c

um

ulé

e d

e C

HC

(%

)

Survie à 5 ans chez les malades cirrhotiques

Incidence du CHC au cours du traitement par Entécavir

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mois

155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20

Décompensation

CHCn=17

Taux/an : 2,8%

100 %

86 %

Su

rvie

san

s c

om

plicati

on

s (

%)

Patients à risque

60

Lampertico P, et al. J Hepatology 2013. Supp 1;58(755);S306 - Poster#755

121121

Hosaka T, et al. Hepatology 2012 December 5. [Epub ahead of print].

Réduction de l’incidence du CHC sous analogue

RR 0,37 (0,15-0,91), p=0,03

122

incid

en

ce c

um

ulé

e d

e C

HC

(%

)

Test de Log-rank test : p<0,001

Durée du traitement (ans)

0

10

20

30

7,2%

13,7%

3,7%1,2

%

Entécavir

Contrôle

0 1 3 5 72 4 6

ETVContrôle

316

316

316

316

264

277

185

246

101

223

4420

0

218

7

217

0

Patients à risque

Incidence du CHC chez les malades traités par Ténofovir

Incidence du CHC

0

1

2

3

4

5

% C

HC

0 48 96 144 192 240 288 336Semaines

Non cirrhotiques

Cirrhotiques

Long-term Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Therapy and the Risk of Hepatocellular Carcinoma; W. Ray Kim1 and al, EASL 2013

123

Patients à risque

Non cirrhotique

482 453 425 396 377 360 343 324*

Cirrhotique 152 146 137 132 126 120 115 109*

Nombre de CHC observés par rapport au nombre attendu calculé par le modèle REACH-B

0

10

15

20

25

30

Nom

bre

cu

mu

lati

f d

e C

HC

0 48 96 144 192 240 288 336 Semaines

5

Prévus REACH-B

Observés

SIR = 0,50*(IC 95 % : 0,294-0,837)

1ère différencesignificative

*Significatif pour un taux α de 0,05SIR : Standardized Incidence Ratio

Le Ténofovir permet de réduire l’incidence du CHC, mais seulement après plusieurs années de traitement

Réduction de l’incidence du CHC sous Ténofovir

Long-term Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Therapy and the Risk of Hepatocellular Carcinoma; W. Ray Kim1 and al, EASL 2013

124

A retenir125

Le risque de développer un CHC chez un malade traité par analogue est globalement faible et diminué par rapport à un malade non traité

Le traitement par analogue, associé à la virosuppression, diminue le risque de survenue d’un CHC principalement chez les malades cirrhotiques

En cas de cirrhose, le risque de survenue d’un CHC persiste malgré la virosuppression et nécessite la poursuite du dépistage

Récidive du CHC126

Récidive du CHC après résection selon la charge virale

An et al, J Gastroenterol Hepatol 2010

115 malades réséqués pour CHC

127R

éci

div

e d

u C

HC

(%

) ADN > 5 log

ADN < 4 log

ADN fluctuant

mois

Prévention de la récidive du CHC après hépatectomie

Wu CY et al. JAMA. 2012; 308 : 1906-14.

Comparaison de cohorte patients traités et non-traités (score de propension)Cohorte nationale (Taiwan) suivie de 2003 à 20104 569 patients AgHBs + avec résection curative d’un CHC

128

CHC Décès

Non traité

Suivi

Non traitéTraité

Traité

Non traité

Traité

Suivi

Inci

dence

cu

mu

lée e

n %

Non traitéTraité

Inci

dence

cu

mu

lée e

n %

Taux de log modifié p < 0,001

Taux de log p = 0,002

A retenir

Un traitement antiviral B par analogues doit être débuté avant hépatectomie chez les malades AgHBs + ayant un CHC

Chez les malades Ac antiHBc avec ADN du VHB indétectable, une surveillance tous les 1 à 3 mois de l’ADN du VHB et des ALAT est possible, avec traitement dès que l’ADN du VHB devient détectable, ou un traitement préemptif (recommandations EASL 2012)

129


Connaitre l’impact bénéfique à long terme du traitement par analogue de deuxième génération sur la fibrose hépatique et la cirrhose

Savoir estimer les conséquences positives du traitement par analogue sur l’hypertension portale et le risque de décompensation

Connaitre l’impact à court terme du traitement par analogue sur la fonction hépatique chez les cirrhotiques décompensés

Connaitre l’impact du traitement sur le risque de CHC chez les malades cirrhotiques et non cirrhotiques

Savoir identifier les malades devant bénéficier d’un dépistage du CHC

Mots clés131

Tenofovir, Entécavir, Lamivudine Régression de la cirrhose et de la cirrhose

décompensée Amélioration de la fonction hépatique Transplantation hépatique Carcinome hépatocellulaire Prévention primaire Prévention secondaire

WORKSHOP VHB ET FIBROSE avec le soutien du laboratoire 1 Sous la coordination du Pr Vincent Leroy et...

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