FGSM2 - Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 2MED0303 – Bases moléculaires, cellulaires et tissulaires des traitements médicamenteuxPr CAZAUBONS3 – 22/09/2020 HORI Pauline & CHERRAK Inès

Correction : Marcilloux Auguste

Cours e-learning 4 : Système sérotoninergique

Introduction

Objectifs du cours :- La sérotonine : d’où elle vient ? Où la retrouve-t-on ? Où elle se distribue ?- Connaître les acteurs importants autour de la synapse.- Connaître les différents récepteurs.- Connaître le rôle physiologique de la sérotonine.- Connaître les effets biologiques des médicaments et des drogues en fonction de leurs propriétés

agonistes ou antagonistes.

Séquence 1 : Historique de la découverte de la sérotonine

La sérotonine, aussi appelée la 5-Hydroxytryptamine ou 5-HT, est une indolamine de la famille des monoamines. Elle est retrouvée aussi bien en périphérie que dans le système nerveux central (SNC).

Une indolamine est une amine liée à un hétérocycle : un cycle indol, un hétérocycle azoté. La partie en rouge est caractéristique de la sérotonine.

L’indolamine fait partie de la famille des monoamines, ces derniers contiennent aussi les catécholamines (dopamine, noradrénaline, adrénaline). L’histamine est une monoamine mais n’est pas une catécholamine. Les monoamines sont des neurotransmetteurs ou des autacoïdes.

On parle de neurotransmetteur pour une substance se retrouvant au sein du système nerveux central et d’autacoïde pour une substance se retrouvant en périphérie.(cf. cours système sympathique et parasympathique : intervention majeur de la noradrénaline)(cf. cours étude du système histaminergique)

-En 1935, Vittorio Erspamer montre l’existence d’une substance capable de contracter les muscles lisses. Il la nomme « entéramine » car il la retrouve au sein du tube digestif : c’est une amine entérique.-En 1948, un groupe de chercheurs isole un facteur vasoconstricteur sérique qu’il nomme sérotonine, pour sa capacité vasotonique et sa présence dans le sérum. Il détermine la même année sa structure par cristallographie.-En 1952, Erspamer et Asero démontrent que l’entéramine et la sérotonine sont une seule et même substance.En 1953, Twarog et Page montrent que cette amine est aussi un neurotransmetteur présent dans le cerveau des mammifères.

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-En 1963, Woolley propose que cette amine serait impliquée dans certaines maladies mentales. De plus, Coppen propose que la sérotonine joue un rôle dans la dépression. La découverte de la sérotonine il y a 80 ans ne laissait pas présager de son implication dans des effets physiologiques aussi diversifiés que la régulation des comportements alimentaires, la thermorégulation, le comportement sexuel, l’anxiété, la dépression, la motilité intestinale et plus généralement celle des muscles lisses comme les bronches ou l’utérus et enfin la régulation de l’activité nerveuse sympathique et parasympathique des vaisseaux du cœur.

Séquence 2 : Domaine 5-HTergique, sa biosynthèse, son stockage, son devenir, le fonctionnement de la synapse et les différents types de récepteurs

Le domaine sérotoninergique :

Dans le SNC la sérotonine est presque exclusivement produite dans les neurones provenant des noyaux du raphé (dans la ligne médiale du tronc cérébrale). Ces neurones producteurs de sérotonine forment le système efférent le plus grand et complexe du cerveau humain.

Le raphé caudal innerve la moelle épinière. Celui le plus rostral, dorsal et médian va innerver la majeure partie du reste du SNC, aussi bien au sein de l’hypothalamus, du thalamus, de l’hippocampe du système limbique et du cortex frontal (visible par les projections diffuses sous forme de flèche sur le schéma).

Pratiquement toutes les cellules du cerveau sont proches d’une fibre sérotoninergique et presque tous les comportements ainsi que de nombreuses autres fonctions cérébrales sont régulés par la sérotonine. Il n’est pas étonnant que les récepteurs et transporteurs de la sérotonine soient au cœur du développement des médicaments du SNC et que de nombreux médicaments actuels modulent la transmission, la neurotransmission de la sérotonine.

La sérotonine est retrouvée aussi au niveau périphérique, majoritairement présente dans l’organisme en tant qu’hormone locale (=autacoïde) ; Plus de 98% de la sérotonine corporelle est présente à la périphérie et notamment dans les plaquettes.

La sérotonine retrouvée dans l’organisme est synthétisée par les cellules entérochromaffines (EC) de l’intestin. Ces cellules stockent 90% de la sérotonine du tractus gastro-intestinal.

Biosynthèse de la sérotonine : D’où vient-elle ?

Sa biosynthèse s’effectue à partir d’un précurseur très important : le L-Tryptophane, acide aminé essentiel car apporté uniquement par l’alimentation (chocolat, produits laitiers, arachides, bananes). Le tryptophane est véhiculé dans le sang vers le SNC par un transporteur commun à d’autres acides aminés neutres à longues chaînes.

La synthèse de sérotonine s’effectue grâce à différentes enzymes et

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notamment la L-Tryptophane hydroxylase-1 (TPH1) puis ensuite la décarboxylase des acides aminés aromatiques (DAAA).

Que ce soit dans les cellules entérochromaffines ou dans les noyaux du raphé, la L-Tryptophane est transformée en 5-hydroxytryptophane par la tryptophane hydroxylase. Cette réaction d’hydroxylation constitue l’étape limitante de la synthèse de la sérotonine sachant que les concentrations physiologiques de tryptophane retrouvées ne saturent pas l’enzyme.

Le 5-Tryptophane formé est ensuite rapidement décarboxylé par la DAAA pour donner la 5-Hydroxytryptamine sous sa forme finale (Sérotonine).

Stockage et devenir, notamment dans le SNC :

Synthèse de sérotonine au niveau central dans un neurone du noyau du raphé

Le tryptophane, précurseur de la synthèse de la sérotonine apporté par l’alimentation par différentes sources citées précédemment, est transformé en 5-Hydroxytryptophane à partir de la tryptophane hydroxylase. La DAAA transforme le 5-hydroxytryotophane en 5-hydroxytryptamine. La sérotonine est stockée dans des vésicules synaptiques. Le transporteur vésiculaire s’appelle : Vesicular Monoamine Transporter, surtout celui de type 2 = VMAT. (étape 3 sur le schéma).

La libération de la sérotonine est dépendante de l’entrée de Ca2+ au sein du neurone présynaptique. La sérotonine agit ensuite sur l’un des différents sous types de récepteurs sérotoninergiques (la plupart étant post-synaptique à quelques exceptions près qui se situent en présynaptique au niveau somato-dendritique).

La majorité de la sérotonine libérée est ensuite recaptée grâce au transporteur sérotoninergique, le transporteur SERT. La sérotonine recaptée va réintégrer les vésicules ou il y aura dégradation de cette sérotonine par les monoamines oxydases de type 1 (MAO-A) en 5-Hydroxy-indolacetaldehyde (5-HIAA).

Si la sérotonine se retrouve au sein de l’épiphyse ou de la glande pinéale, une réaction enzymatique permettra de la convertir en mélatonine (=hormone de la nuit). Il y aura régulation par le biais du système sérotoninergique du cycle nycthéméral : l’absence de lumière active des enzymes impliquées dans la formation

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de la mélatonine au sein de la glande pinéale ou épiphyse. Le contraire limite l’expression de cette enzyme et limite la production de la mélatonine qui sera le déclencheur du sommeil impliqué dans la régulation du cycle veille-sommeil.

La synapse sérotoninergique :

Représentation schématique :

Rappel de terminologie pour faciliter la compréhension :

Le cerveau humain contient 1013 (10 mille milliards de neurones), chacun possédant environ 10 000 contacts synapses avec des neurones cibles voisins. Lors d’une dépolarisation le neurone présynaptique va libérer le neurotransmetteur dans la fente synaptique.

La fente synaptique est un espace mesurant environ 20 à 30nm de large (= distance de séparation entre deux neurones).

Ce neurotransmetteur peut alors se fixer sur tous types de récepteur au niveau du neurone cible. Cette fixation sera à l’origine des effets biologiques et physiologiques observés.

Réceptologie sérotoninergique :

L’action physiologique de la sérotonine est portée par une trentaine de sous types de récepteurs sérotoninergiques définis en fonction des analogies de structure des gènes. Il y a 7 familles : de 5-HT1 à 5-HT7.

Seul le récepteur 5-HT3 appartient à la super famille des récepteurs ionotropiques, ce sont des récepteurs canaux qui permettront l’entrée de Sodium ou de Potassium dans la conduction du signal.

Les autres font parties de la super famille des récepteurs métabotropiques constitué de 7 domaines transmembranaires couplés à une protéine G :

La famille des récepteurs 5-HT1 et 5-HT5 est couplé à une protéine Gi ce qui entrainera une diminution de production d’AMP cyclique.

Les sous types de récepteurs 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7 sont couplés à une protéine Gs, améliorant la production d’AMP cyclique.

Les 5-HT2 sont couplés à une protéine Gq qui entrainera in fine une production d’inositol triphosphate et de diacylglycérol.

Si tous les récepteurs sont présents sur les neurones post-synaptiques, les sous types 5-HT1A et 5-HTA1B sont aussi localisés sur la membrane des corps cellulaire ou au niveau terminal sur la membrane des neurones sérotoninergiques présynaptiques.

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Ces récepteurs que l’on observe en amont, qu’on appelle aussi autorécepteur, exercent un rétrocontrôle inhibiteur sur l’activité électrique des neurones sérotoninergique qui va avoir pour conséquence de diminuer la synthèse et la libération de sérotonine dans les terminaisons neuronales.

Voici une synthèse des récepteurs avec leurs sous-types les plus étudiés :

Pour les plus connus il y a 14 sous-types pour lesquels des effets physiologiques en lien avec la sérotonine ou les effets thérapeutiques ou toxiques avec les médicaments ou drogues illicites utilisés ont pu être identifiés.Ceux mis en couleurs sont des cibles potentielles au niveau thérapeutiques.

Séquence 3 : Physiologie de la sérotonine, médicaments et les effets liés à la modulation 5-HTergique

Bien qu’elle ait été découverte il y a 60-80 ans, l’étude de la sérotonine et de ses récepteurs continue de fournir de nouvelles informations biologiques d’intérêt médical dans presque tous les systèmes organiques majeurs, dont les systèmes cardiovasculaire, pulmonaire, gastro-intestinal, génito-urinaire et système nerveux central.

Les récepteurs de la sérotonine jouent un rôle important dans la régulation de presque tous les effets sur le cerveau ; la dérégulation du système sérotoninergique a été impliquée dans la pathogenèse de nombreux troubles psychiatriques et neurologiques.

Une meilleure compréhension de la fonction de la sérotonine a émergé au cours des deux dernières

décennies, avec le clonage d’au moins 15 récepteurs de la sérotonine, regroupés en 7 familles basées sur les mécanismes de signalisation.

Parmi les autres progrès importants, on a le développement des souris knock out, spécifiques aux récepteurs et le développement de médicaments sous-sélectifs des récepteurs. Ces progrès nous ont montré que la sérotonine a des fonctions d’une importance cruciale dans de nombreux systèmes d’organes humains en dehors du SNC, dont la régulation de la balance énergétique du comportement alimentaire, des fonctions gastro-intestinales et endocriniennes et dans la physiopathologie des maladies cardiovasculaires et pulmonaires. Ces résultats pourraient aider à expliquer les divers effets secondaires des médicaments sérotoninergiques : diabète, syndrome métabolique, cardiopathie valvulaire.

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Ces découvertes récentes impliquent que les développeurs de médicaments sélectifs aux sous-types de récepteurs de la sérotonine doivent considérer les rôles d’un sous-type de récepteur donné dans la physiologie de plusieurs systèmes d’organes.

Avec les temps, ces progrès pourraient conduire à des thérapies plus ciblées avec efficacité améliorée et effets secondaires diminués, le profil de médicament idéal, pour améliorer notre compréhension d’une variété de troubles neuropsychiatriques et médicaux.

Les fonctions majeures de la sérotonine en lien avec les médicaments associés :- Fonctions périphériques :

Activation des muscles lisses viscéraux avec en fonction des récepteurs atteints : estomac, intestin (augmentation du péristaltisme, effet émétisant). Vaisseaux : vasoconstriction des artères et veines ; vasodilatation des artérioles et augmentation de la perméabilité capillaire. Fonction cardiovasculaire : contractilité cardiaque et tonus vasculaire augmentés.

Il peut donc y avoir des effets qui s’opposent en fonction de la cible de la sérotonine sur ces récepteurs, de la localisation de ces récepteurs.

Plaquettes : 98% de la sérotonine corporelle se situe au niveau périphérique. Les plaquettes stockent cette sérotonine dans des proportions très importantes, majoritaires. Libération de sérotonine : agrégation plaquettaire, hémostase.SN périphérique : douleur inflammatoire (rôle mal compris)

- SNC : régulation du comportement alimentaire régulation humeur, émotions, veille/sommeil contrôle dans la médiation du message nociceptif : contrôle de la douleur effets comportementaux : sexuel, maternel régulation de la température

Physiopathologie et causes sérotoninergiques :

Un déséquilibre du fonctionnement de ce système entraîne des pathologies :- Dépression, en général on observe un hypofonctionnement sérotoninergique d’ordre central.- Vomissements, suite à une stimulation des récepteurs 5-HT3 au niveau du nerf vagal.- Migraine, due à une vasoconstriction initiale puis à une vasodilatation douloureuse des artérioles

cérébrales avec action de la sérotonine sur la CTZ (= chemo trigger zone) et sur la motricité intestinale ce qui explique nausées et vomissements induits par les migraines.

- Inflammation : rôle mal éclairci.- Effets comportementaux dus à une sur-stimulation de certains récepteurs, notamment le 5-HT2 (LSD)- Syndrome carcinoïde : surproduction de sérotonine, surtout si syndrome au niveau intestinal. Cette

sérotonine exerce ses rôles en fonction de ses cibles, de ses récepteurs géo-localisés sur différents organes : Au niveau cardiaque, il y a impact si stimulation importante de 5-HT2B : valvulopathie cardiaque. Stimulation des récepteurs 5-HT4 induit une augmentation du péristaltisme intestinal : diarrhée En fonction du type de vaisseaux, on peut avoir une vasodilatation après stimulation par exemple de monoxyde d’azote : flush cutané.

Récepteurs neuronaux :

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- 5-HT1 couplés à la baisse de l’AMPc : lorsque la sérotonine vient les stimuler, cela entraîne une inhibition de l’activité neuronale, donc un effet sédatif et anxiolytique. Certains médicaments sont agonistes 5-HT1 (et notamment 5-HT1A) et sont utilisés pour les propriétés induites par l’attachement de type agoniste à ces récepteurs.

- 5-HT2 couplés à l’augmentation du Ca2+ intracellulaire : On a stimulation de l’activité neuronale au niveau du SNC avec élévation de l’humeur et la stimulation périphérique des fibres sensitives qui joue dans la modulation du message nociceptif et donc de la douleur.

- 5-HT3 : Ils sont présents sur les terminaisons vagales du tube digestif et sont impliqués dans les symptômes cliniques nausées et vomissements.

Récepteurs périphériques :

Au niveau des muscles lisses vasculaires, on a vasoconstriction des artères rénales et cérébrales.

La contraction des muscles lisses viscéraux se fait par stimulation des récepteurs 5-HT2,5-HT3, 5-HT4. Ce dernier est impliqué au niveau viscéral dans la vidange gastrique et le péristaltisme intestinal.

La stimulation de l’endothélium vasculaire se fait par libération de NO (monoxyde d’azote) et de PGI 2 au niveau des artères coronaires, ce qui crée une vasodilatation.La sérotonine induit une accélération et une activation modérée de l’agrégation plaquettaire : Une blessure vasculaire entraine à l’initiation une agrégation plaquettaire. Les plaquettes contiennent énormément de sérotonine et l’agrégation entraîne la libération de sérotonine qui va agir sur les récepteurs 5-HT1, notamment au niveau de l’endothélium vasculaire (pas les mêmes types de récepteurs).

Cette interaction avec les 5-HT1 entraîne une libération notamment de NO et de PGI2 (cf cours prostaglandines). La PGI2 inhibe l’agrégation plaquettaire. Il y a donc un effet paradoxal car en interagissant avec les 5-HT1, il y a libération de produit vasodilatateur et de prostaglandines inhibitrices de l’agrégation plaquettaire, alors que majoritairement la libération de la sérotonine entraîne une accélération de l’agrégation plaquettaire pour former un thrombus et l’interaction avec les récepteurs 5-HT2A va entraîner une vasoconstriction facilitatrice de l’hémostase et de l’occlusion vasculaire en lien avec la formation du thrombus.

En fonction des cibles visées, les effets peuvent se contredire ; la sérotonine n’est donc pas sélective.

Les récepteurs sérotoninergiques :

Quand la sérotonine agit sur les récepteurs 5-HT1A, on a une inhibition présynaptique, ce qui a un effet sur le sommeil, la satiété, la thermorégulation, l’humeur, la vasoconstriction cérébrale.

Quand la sérotonine agit sur les récepteurs 5-HT1B/1D/1F, on a une inhibition présynaptique et des effets sur la migraine.

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Quand la sérotonine agit sur les récepteurs 5-HT2A, elle agit au niveau des plaquettes, des muscles lisses et du cortex. On a une stimulation post-synaptique qui est impliquée dans la modulation, les effets comportementaux, l’agrégation plaquettaire, la libération de sérotonine, et la vasoconstriction.

Les 5-HT3 localisés au niveau du SNC, du centre du vomissement. La stimulation postsynaptique induit des vomissements et joue un rôle dans la médiation algique.

Les 5-HT4, qu’on retrouve dans l’hippocampe, le cœur, la vessie et des muscles lisses du tube digestif, sont impliqués par stimulation postsynaptique dans le reflux gastro-œsophagien, l’accélération du péristaltisme intestinal etc…

Les médicaments du domaine sérotoninergique :

Les classes pharmaco-thérapeutiques utilisées dans le domaine sérotoninergique regroupent :

- Les agonistes sérotoninergiques directs et indirects. Dans les indirects, on peut avoir une synthèse augmentée par le biais de l’alimentation ou d’un apport direct en L-tryptophane.On peut avoir un catabolisme diminué qui va entraîner l’augmentation de sérotonine, notamment avec les IMAO-A (= inhibiteur de la monoamine

oxydase A). En effet la sérotonine est dégradée par une enzyme non spécifique des monoamines oxydases. On peut aussi avoir une augmentation indirecte des concentrations de sérotonine notamment avec les antidépresseurs : les antidépresseurs tri-cycliques (ADT) et les inhibiteurs de recapture de sérotonine (IRS). Ces médicaments vont permettre de maintenir des concentrations élevées de sérotonine, notamment au niveau de la fente synaptique.

- Les antagonistes sérotoninergiques directs et indirects. On parle de deux grandes classes bien connues : -les neuroleptiques, antagonistes des récepteurs 5-HT2A-les sétrons, antagonistes des récepteurs 5-HT3.

Les agonistes sérotoninergiques :

5-HT et migraine : Migraine := vasodilatation et libération de différents neurotransmetteurs à l’origine de la douleur.Libération de sérotonine plaquettaire qui cause une vasoconstriction des artérioles cérébrales puis une vasodilatation avec libération de substance P (messager de la douleur) et de neurokinine A.

Les médicaments de la crise de la migraine :- Les agonistes sérotoninergiques directs 5-HT1B/1D sont plus ou moins sélectifs.- Les triptans ont une structure de type tryptamine (Naratriptan, Zolmitriptan).- Les dérivés de l’ergot de seigle sont des vasoconstricteurs cérébraux (ergotamine, di-hydroergotamine).

LES TRIPTANS : classe d’antimigraineuxPar exemple le Zolmitriptan (comprimé 2,5 mg orodispersible) est un agoniste sélectif des récepteurs vasculaires 5-HT1D alpha et bêta.Il a une faible affinité pour 5-HT1A, pas d’affinité pour 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4.Il a une action sur le système trigémino-vasculaire impliqué dans la physiopathologie de la migraine.

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Il induit une vasoconstriction par une action agoniste 5-HT1D et une diminution de la libération de CGRP (calcitonin gene-related peptide), localisé à la fin des nerfs sensoriels, autour des vaisseaux sanguins crâniens. Le CGRP est un puissant vasodilatateur au niveau des artères cérébrales, ce qui cause des migraines. Il induit aussi une diminution du VIP (vaso-intestinal peptide) et de la substance P, associée à la régulation de la douleur. Le Zolmitriptan a donc une pharmacodynamie polymorphe.

Il est indiqué dans le traitement de la phase céphalalgique de la crise de la migraine.Il ne doit jamais être utilisé à visée prophylactique au risque d’observer une désensibilisation et un effet inverse avec la survenue de céphalées chroniques.Il doit être utilisé en petites doses et avec parcimonie principalement pendant les crises.On a une contre-indication pour les patients présentant des antécédents d’infarctus du myocarde ou une pathologie cardiaque ischémique.

Les effets indésirables sont :Nausées, vertiges, somnolence, asthénie, sécheresse buccaleDes sensations anormales : lourdeur, douleur des membres, faiblesse musculaireUn usage excessif cause des céphalées chroniques quotidiennesDes effets cardio-vasculaires : une HTA, des accidents ischémiques transitoires (vasospasme coronaire), de rares cas de colites ischémiques.

En pharmacocinétique :Sa biodisponibilité est de 40%, avec atteinte de 75% de la Cmax en 1 heure.Le métabolisme hépatique est majoritaire : N-desméthyl-zolmitriptan.On a une élimination urinaire de 60% de la dose administrée.Sa demi-vie est de 3 heures.

Au niveau des concentrations (15,55nM/L), on est bien au-delà de ce qu’on peut observer au niveau de la saturation du taux d’occupation théorique puisqu’avec 2,5mg, à 15,55nM on est largement au plateau. Un dixième de comprimé conduit à un taux d’occupation théorique d’environ 50%.

Ce qui est délicat avec les triptans, c’est qu’il est conseillé d’utiliser des doses faibles pour ne pas saturer toujours les récepteurs et donc de ne plus produire l’effet escompté des triptans pour casser le processus physiopathologique de la crise migraineuse.

Au niveau du pic nous retrouvons des concentrations autour de 11,66 nM/L (nanomole par Litre), ce qui correspond à ¾ de l’ASC après le pic.

De cette manière on voit qu’après un comprimé nous sommes largement au-delà des 100% du taux d’occupation. C’est donc à ce niveau-là que tout va se jouer si on veut chercher à être optimal sur la

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prise en charge physiopathologique de la crise migraineuse et éviter de sursaturer les récepteurs au niveau des artérioles cérébrales. Cela conduirait à une inefficacité dans leur utilisation chronique à ces doses-là.

1/10ème de la dose serait l’idéal pour avoir 50% du taux d’occupation mais cela est impossible car il faudrait écraser le comprimé.

La dose minimale efficace est de 2,5mg, sans en abuser, avec parcimonie. Si les crises se reproduisent, c’est que la prise en charge et les causes sous-jacentes sont plus importantes, il faut consulter un médecin pour prendre en charge ces crises migraineuses par un traitement de fond afin de retrouver une vie normale.

On voit la complexité de l’utilisation des médicaments du système sérotoninergique, il faut avoir une bonne connaissance des médicaments utilisés pour limiter la survenue des effets indésirables.

5-HT et dépression :

On utilise principalement des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, ce sont les ISRS (=IRSS) :Ils vont induire une augmentation de la concentration de la sérotonine au niveau de la fente synaptique, ils n’ont pas d’affinité pour les autres récepteurs (alpha1, H1...).

En molécule chef de file, nous avons la fluoxétine (développée en 1988), paroxétine, fluvoxamine, sertraline ... Ces molécules ont été conçues pour limiter la toxicité des antidépresseurs tricycliques qui avaient des effets anticholinergiques, et donc qui produisaient une toxicité notamment cardiovasculaire avec des allongements du QT et un risque de torsade de pointes.Ces molécules sont le traitement de première intention de l’épisode dépressif majeur d’intensité modérée ou sévère.On a d’autres molécules plus récentes telles que : Agomélatine qui est un agoniste des récepteurs de la mélatonine, couplés à un antagoniste 5-HT2C.

La synapse sérotoninergique et médicament antidépresseurs ISRS :

Lorsqu’il y a libération de la sérotonine au niveau de la fente synaptique, la sérotonine (qui est le neurotransmetteur) est en partie recapturée au niveau présynaptique par le transporteur SERT.

Les ISRS vont venir s’insérer au niveau du transporteur SERT pour le bloquer et donc bloquer la recapture présynaptique de la sérotonine. Cela conduit à

l’augmentation au niveau de la fente synaptique et ainsi booste le signal sérotoninergique au niveau post-synaptique.

Les inhibiteurs de Mono Amine Oxydase : La sérotonine va être recaptée et dégradée par les monoamine oxydases en 5-HTAA. Sion utilise des inhibiteurs de Mono Amine Oxydase on va avoir in fine un surstockage de sérotonine au niveau de la fente synaptique et donc une limitation du catabolisme de la sérotonine qui va conduire d’une manière indirecte à l’augmentation des concentrations de sérotonine au niveau de la fente synaptique.

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Antidépresseurs ISRS :Contrairement aux ADT (antidépresseurs tri-cyclique) il n’y a pas de contre-indication cardiaque, oculaire ou prostatique puisqu’il n’y a pas d’effets anticholinergiques (qui provoquent des tachycardies, des troubles d’accommodation oculaire et rétention d’urine qui pourrait provoquer un globe vésical).Attention aux patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Il faut adapter les traitements suivant les patients et leurs pathologies.Les interactions médicamenteuses : ce qui est le plus à craindre sera le syndrome sérotoninergique, attention à ne pas associer les ISRS avec des IMAOA ou des IMAO non sélectifs, tramadol et millepertuis.L’augmentation de sérotonine engendrerait un déséquilibre de la fonction sérotoninergique avec des effets indésirables.

« LE » Syndrome Sérotoninergique : très dangereux :

Il est dû à l’accumulation de sérotonine dans l’organisme et/ou à une stimulation excessive des récepteurs sérotoninergiques :

Troubles vasculaires et cutanés : flush (rougeur de la peau dû à une vasodilatation) Troubles psychiques : agitation, confusion, coma Troubles moteurs : myoclonies, tremblements, rigidité, hyperactivité Troubles végétatifs : hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs Troubles digestifs : diarrhée, vomissements

C’est l’association médicamenteuse pour laquelle il faudra être vigilent, d’où l’importance de bien connaître les effets au niveau sérotoninergique. Attention aux molécules qui peuvent être anodines ou avec un mécanisme sérotoninergique caché comme le tramadol.Le tramadol est un palier II agoniste μ opioïdes mais on oublie qu’il y a un mécanisme d’action de régulation d’un message nociceptif lié à cet effet d’inhibition de recapture de la sérotonine. Attention à ces interactions médicamenteuses ; si c’est le cas il y aura un arrêt immédiat du traitement, une hospitalisation car il y aura la mise en jeu du pronostic vital.Les symptômes seront :

- Digestif : diarrhées- Oculaire : mydriase- Végétatif : sueurs, hypo ou hypertension- Myoclonies, tremblements- Neuropsychiatrique : confusion, agitation voire in fine un coma pouvant conduire à un décès.

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Anxiolytiques non apparentés aux Benzodiazépines :

Buspirone 10mg (Liste 1), très utilisé.

N’interfère pas avec les récepteurs aux benzodiazépines et GABAergiques.

Agoniste des récepteurs 5-HT1A présynaptiques.

Activité anxiolytique dénuée d’effet sédatif, myorelaxant, d’activité anticonvulsivante.

Les études réalisées chez l’animal et chez l’homme n’ont pas établi de potentiel de pharmacodépendance, intéressant lorsqu’on utilise des médicaments à visée anxiolytique et qu’on cherche à limiter, surtout doivent être utilisés dans le temps, l’impact concernant la pharmacodépendance, contrairement aux benzodiazépines qui elles induisent une pharmacodépendance.

C’est une substitution à un traitement par les benzodiazépines, elle devra être induite 15 jours avant le début du sevrage en benzodiazépine. Le sevrage doit toujours se faire progressivement donc par une diminution progressive de la posologie de la benzodiazépine. Le sevrage est très compliqué et très répandu à cause du non-respect des résumés des caractéristiques du produit (RCP) et des recommandations. Il est particulièrement difficile chez le sujet âgé qui en prend depuis des années.

La Buspirone ne prévient ni ne traite le syndrome de sevrages aux benzodiazépines.

5-HT et douleur :

Tramadol : Au-delà d’avoir un effet agoniste sur les récepteurs μ opioïdes, il inhibe la recapture de la sérotonine et donc contrôle la transmission nociceptive.

Sérotonine et faim : =DANGER +++Historiquement, le fenfluramine (Isomeride) et le benfluorex (Médiator) ont été deux scandales récents. Le médiator a été utilisé très longtemps en France, jusqu’en 2009 (1997 pour l’Isomeride). Ce sont des dérivés amphétaminiques, agonistes de récepteurs 5-HT2A, 2B, 2C. Ils agissent principalement sur les 5-HT2B qui vont être responsables des effets indésirables chroniques sur le long terme , de valvulopathies et d’hypertension artérielle pulmonaire.

Toxicité en rapport avec l’activation du récepteur 5-HT2B :

Ergotamine : antimigraineux pour les crises : Analogie de structure avec la sérotonine et avec la famille des phényléthylamines.

Méthysergide (DESERNIL) : antimigraineux en traitement de fond. Cabergoline : agoniste dopaminergique central. Pergolide : Antiparkinsonien retiré du marché en 2011. Benfluorex (MEDIATOR): retiré du marché en 2009 : analogie avec amphétamine.

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3-4méthyldioxyméthamphétamine = Ecstasy (MDMA). Fenfluramine (3-trifluorméthyl-N-éthylamphétamine) : analogie avec amphétamine, (PONDERAL, retiré

du marché en 1997).

Sérotonine et hallucinations :

Le LSD25 : Dérivé de l’ergot de seigle Diéthylamide de l’acide lysergique Agoniste non sélectif des récepteurs de la sérotonine Synthèse en 1938 Solide ou liquide, pris sous la forme de buvard notamment Effet imprévisible : Good ou Bad Trip ; mydriase, tachycardie, hyperthermie, tremblements,

hypertension, hallucinations (les troubles du comportement induits par la médiation ne signalent pas de sélectivité par les récepteurs 5-HT2), distorsion temporelle et de la perception du corps, phénomènes croisés, « entendre des couleurs et voir des sons » (Hendrix), crise de panique, risque de passage à l’acte (défenestration), réveil douloureux, hébété et « sans souvenir du voyage »

Quand quelqu’un prend des hallucinogènes, il a souvent pleine conscience de ce qu’il fait, même s’il y a perte de contrôle, sauf dans certains contextes comme le « Bad Trip ».

Psilocybine : Champignons psilocybes ou « magic mushrooms » Poussent un peu partout Cueillette interdite Se mastiquent frais, à fumer si séchés Effets hallucinatoires (moins fréquents que le LSD), sensations visuelles et sensorielles psychédéliques :

vision kaléidoscopique : « tout bouge et tout est coloré »

Les antagonistes sérotoninergiques :

Antagonistes 5-HT3 : interactions entre nerf vague et récepteurs 5-HT3

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Libération de sérotonine par les cellules entérochromaffines en réponse à une stimulation mécanique ou chimique du tractus gastro-intestinal et vont interagir avec les cellules 5-HT3 au niveau vagal. Les récepteurs 5-HT3 vont être activés sur la partie afférente vagale terminale. In fine cela va stimuler le noyau du tractus solitaire et le vague du noyau dorso-moteur pour induire des réflexes nauséeux et des vomissements.Le système vagal est très important dans la coordination et la modélisation du réflexe des fonctions homéostatiques et des réflexes gastro-intestinaux.

Sérotonine et vomissements :

Pour limiter le vomissement nous allons utiliser les antagonistes spécifiques des récepteurs 5-HT3 = SETRONS (Granisétron, ondansétron, palonosétron).Les récepteurs 5-HT3 que nous retrouvons à l’extrémité des nerfs vague et splanchnique, le Potentiel d’Action va être conduit vers la moelle épinière puis aux centres de contrôle du vomissement. Les nausées et vomissements sont donc d’origines centrale.Lien entre anticancéreux et vomissements : La forte libération de sérotonine dans la paroi stomacale et intestinale va induire des vomissements aigus (dans les 24H qui suivent la chimiothérapie). Ceci est observé notamment avec la cisplatine (+++) et la cyclophosphamide. Ces anticancéreux vont stimuler, dégrader les cellules entérochromaffines et induire la libération massive de sérotonine et donc une stimulation très importantes des récepteurs 5-HT3. Il faudra donc utiliser des antagonistes spécifiques pour limiter ces effets.

Antagonistes 5-HT3 : Sétrons :

Antisérotoninergiques périphériques et centraux Antiémétiques très puissants Action sur la Chemo Trigger Zone (CTZ) et sur les voies viscérales afférentes Indications : Préventions des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la

radiothérapie ; traitements des nausées et vomissements post-opératoires

[Les points sur les Ondansétron et Granisétron ne sont pas abordés, il liste seulement le nom des médicament et précise que les indications sont différentes selon leur voie d’administration]

Ondansétron (ZOPHREN ; Liste 1) Voie orale ; comprimé à 4 ou 8mg ; lyophilisat à 4 ou 8mg ; sirop 4mg/5Ml.

1. En prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement émétisante chez l’adulte.

2. En prévention et traitement des nausées et vomissements induits par la radiothérapie hautement émétisante chez l’adulte

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Voie injectable : IV 2mg/ml1. Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique

moyennement à hautement émétisante et la radiothérapie hautement émétisante chez l’adulte2. Traitement des nausées et vomissements post-opératoires chez l’adulte

Granisétron (Liste 1) KYRTRIL comprimé 1mg1. En prévention et traitement des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie et la

radiothérapie2. En prévention des nausées et vomissements retardés induits par la chimiothérapie et la radiothérapie

Granisétron B BRAUN injectable 3mg/3ml (IV lente) :1. En prévention et traitement des nausées et vomissements aigus induits la chimiothérapie et la

radiothérapie2. Traitement des nausées et vomissements post-opératoires

Les effets indésirables : Très fréquents : céphalées et constipations Fréquents : Bouffées de chaleur ou flush (ondansétron) ; diarrhée et insomnie

(Granisétron) ; augmentation des transaminases hépatiques.

Sérotonine et psychoses/schizophrénie :

On va utiliser des antagonistes 5-HT2A et 5-HT2C, notamment des antipsychotiques de 2ème génération (clozapine (LEPONEX), loxapine (LOXAPAX), olanzapine (ZYPREXA), rispéridone (RISPERDAL)).

Action sérotoninolytique qui jouerait sur les symptômes déficitaires entrainant une diminution des symptômes productifs (grâce à l’effet anti dopaminergique) et déficitaires notamment si antagonistes D2 peu efficaces.

La schizophrénie présente des symptômes productifs, liés à une surabondance de dopamine au niveau méso-limbique. On va essayer de la canaliser avec des neuroleptiques qui sont antagoniste dopaminergiques. Les antagonistes dopaminergiques produisent une accentuation déficitaire qui est contrebalancée par cet aspect antagoniste 5-HT2A.

En conclusion il existe un arsenal thérapeutique agissant sur le domaine sérotoninergique, un bon usage est de rigueur et une bonne connaissance des effets indésirables va permettre d’optimiser prise en charge du patient.

[Le Tableau n’a pas été détaillée]

Séquence Bonus pour revoir la plupart des molécules qui auraient été abordés :

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o Médicaments pouvant interagir avec les récepteurs de la sérotonine (5-HT) ou avec le transporteur spécifique SERT.

Le précurseur de la sérotonine est le 5-Hydroxytryptophane.Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) avec la sertraline, le citalopram ou la fluoxétine (ISRS + antagoniste 5-HT2A).

o Venlafaxine : antidépresseur inhibant la recapture de la noradrénaline en inhibant NET et de la sérotonine en inhibant SERT

Les ISRS peuvent augmenter le temps de saignement par inhibition de la recapture et du stockage au niveau des plaquettes de la sérotonine, il y donc plus d’hématomes chez le patient qui utilise en parallèle des ISRS des médicaments anti-agrégant plaquettaire ou anti-coagulant. Peu de recapture de sérotonine donc vasoconstriction diminuée et saignement facilité.

o Médicament pouvant interagir avec les récepteurs 5-HT ou avec le transporteur spécifique SERT :

Amitriptytiline : Antidépresseur imipraminique, antagoniste 5-HT2A, effet anticholinergique provoquant des troubles de la conduction.

Buspirone : Anxiolytique agissant sur les récepteurs 5-HT1A (agoniste). Aripiprazole : Antipsychotique, agoniste partiel 5-HT1A et antagoniste 5-HT2A. Tramadol : antalgique opioïde et inhibiteur du transporteur de la sérotonine ; à ne pas

associer avec un ISRS ou avec un médicament permettant l’augmentation de sérotonine notamment avec les inhibiteurs de MOA.

Cyproheptadine : dans les allergies, conjonctivite, rhinite allergique. Effet antihistaminique H1, orexigène (augmentation de l’appétence), antagoniste 5-HT2A.

Ondansétron : antiémétique : antagoniste 5-HT3. Zolmitriptan : antimigraineux : agoniste 5-HT1D (Pki8,9) ; 5-HT1B (pki 7,7) ; 5-HT1F. Ergotamine : antimigraineux : agoniste 5-HT1D, 5-HT1B, 5-HT1F, agoniste partiel 5-

HT2B. Dihydroergotamine (DHE) : Antimigraineux : agoniste 5-HT1D (pki9,2), 5-HT 1B (pki 9,2),

5-HT1F. Pizotifène (SANMIGRAN) : Antimigraineux, antagoniste 5-HT2A, antihistaminique H1. Méthysergide (DESERNIL) : antimigraineux, agoniste partiel 5-HT2A, agoniste partiel

5HT2B.

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ANNALES :

20/ Quel(s) sont le(s) moyen(s) pharmacologique(s) permettant de maintenir une concentration élevée de sérotonine au niveau synaptique ?

A) Inhiber la mono amine oxydaseB) Inhiber la tryptophane hydroxylaseC) Stimuler le transporteur SERTD) Bloquer le récepteur 5-HT1A somato-dendritiqueE) Absorber une quantité importante de L-dopa

21/ Parmi les propositions suivantes, la (les) quelle(s) est (sont) juste(s) ?

A) Un agoniste 5-HDT1A post-synaptique induit un effet anxiolytiqueB) Un agoniste 5-HDT1D présynaptique induit un effet anti-migraineuxC) Un agoniste 5-HT4 a des effets prokinétiques sur l’appareil digestifD) Le cisplatine a un effet antiémétique dû à une inhibition de la libération de la sérotonine par les cellules entérochromaffinesE) Les sétrons sont antiémétiques par le biais par une action agoniste des 5-HT3

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Réponse 20 : ADRéponse 21 : ABC

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