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DOSSIER Vitamine D

La vitamine D est connue depuis de nombreuses années pour son rôle dans le métabolisme phos-phocalcique (1, 2). Cependant, ces derniers

temps, l’intérêt pour cette hormone s’est largement accru et la littérature fourmille actuellement d’articles sur l’association entre une déficience en vitamine D et plusieurs maladies chroniques (dont les maladies cardiovasculaires) [3]. Les arguments permettant d’étayer cette association sont nombreux, et on peut notamment relever le fait que la plupart de nos cellules (y compris les cellules cardiaques et celles des vaisseaux sanguins) possèdent un récepteur à la vita-mine D ainsi que l’enzyme permettant de transformer la 25-hydroxyvitamine D (25[OH]D), peu active, en 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25[OH]D), son métabolite le plus actif, pour entraîner des actions génomiques (2, 4-7). En ce qui concerne plus particulièrement les maladies cardiovasculaires, il existe plusieurs raisons de penser qu’une déficience en vitamine D puisse être associée à plusieurs facteurs de risque.

➤ Il est bien connu que les taux de parathormone (PTH) sont inversement corrélés à ceux de la 25(OH)D. Or, plusieurs études épidémiologiques ont déjà associé des taux élevés, voire subnormaux, de PTH avec un risque accru de maladies cardiovasculaires, voire de mortalité. En effet, la PTH augmente la pres-sion artérielle (PA) et peut provoquer différents effets sur le cœur, comme une hypertrophie du myocarde et des actions proarythmiques. Une diminution des taux de PTH via une supplémentation en vitamine D peut ainsi réduire le risque cardiovasculaire.

➤ Des études observationnelles ont montré que des taux bas de 25(OH)D étaient indépendamment associés à un risque accru d’hypertension. De plus, 2 méta-analyses d’études randomisées (sur 3) ont montré qu’une supplémentation en vitamine D diminuait la pression artérielle systolique (PAS) de 2 à 6 mm de mercure. Les mécanismes de cette réduction de PA passent par une diminution de la PTH circulante, des actions protectives sur les

fonctions rénale et vasculaire ainsi que des actions anti-inflammatoires et antidiabétiques. De plus, la 1,25(OH)2D inhibe la transcription de la rénine. Les souris knock-out pour le récepteur à la vita-mine D (VDR) et la 1α-hydroxylase présentent en effet une augmentation de l’activité du système rénine-angiotensine.

➤ Une déficience en vitamine D est très souvent observée chez les patients souffrant d’insuffi-sance rénale. Les causes sont multifactorielles (faible exposition au soleil, dénutrition, perte de Vitamin D-Binding Protein [DBP] dans les urines…). Il est cependant assez intéressant de noter qu’une défi-cience en vitamine D est un facteur de risque pour le déclin de la fonction rénale, pouvant s’expliquer par son effet anti-protéinurique et antihypertenseur, la suppression de l’axe rénine-angiotensine et ses actions anti-immunologiques et anti-inflammatoires.

➤ Une déficience en vitamine D est souvent (mais pas toujours) associée avec une prévalence plus importante du diabète de type 2. En effet, les métabolites de la vitamine D stimulent la sécré-tion d’insuline et améliorent la sensibilité à l’insu-line. Différentes études interventionnelles (mais pas toutes !) montrent qu’une supplémentation en vitamine D améliore le métabolisme glucidique en diminuant, par exemple, la résistance au glucose. La vitamine D pourrait également jouer un rôle important pour diminuer l’apparition du diabète de type 1. Cependant, toutes ces actions devraient être démontrées clairement dans des études rando-misées en double aveugle contre placebo.

➤ Enfin, il devient de plus en plus évident (grâce à des études randomisées) que la vitamine D possède des propriétés anti-infectieuses et anti-inflamma-toires via, notamment, la diminution du TNFα et l’augmentation de l’interleukine 10.Si l'on se place maintenant du point de vue de la recherche fondamentale, de nouveau plusieurs faisceaux de présomption permettent d’associer

Vitamine D et pathologies cardiovasculaires Vitamin D and cardiovascular pathologies

Étienne Cavalier*

* Département de chimie clinique, université de Liège, CHU Sart-Tilman, domaine du Sart-Tilman, 4000 Liège, Belgique.

Références bibliographiques

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Points forts

la déficience en vitamine D et les maladies cardio-vasculaires :– les souris knock-out pour le VDR ou pour la 1α-hydroxylase développent une insuffisance cardiaque malgré des concentrations calciques norma-lisées (2, 6, 8, 9). Le mécanisme sous-jacent pourrait être lié à une activation accrue du système rénine-angiotensine, car le fait de bloquer ce système par un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine inverse le phénomène (2, 8, 9) ;– l’expression du VDR est accrue dans l’hypertrophie myocardique : en effet, le traitement des myocytes et des fibroblastes par l’endothéline, un peptide vasoactif entraînant une hypertrophie des cellules, induit une augmentation de l’expression du VDR (5) ; – l’activation du VDR entraîne une modulation du flux calcique et donc induit une relaxation accélérée des cardiomyocytes, ce qui améliore la fonction dias-tolique (6, 10) ;– enfin, la vitamine D module l’expression de MMP-9, une enzyme impliquée dans le bon fonc-tionnement des myocytes : MMP-9 est élevée chez les patients souffrant de déficience en vita-mine D, mais diminue après supplémentation (11) ;

– la vitamine D protégerait également de l’athé-rosclérose, des calcifications vasculaires et de la dysfonction endothéliale (4). Ces effets pourraient être liés à l’inhibition de la capture de cholestérol par les macrophages – entraînant une diminution des cellules spumeuses –, à une diminution de la proli-fération et de la migration des cellules musculaires lisses, de l’activation endothéliale par inflammation médiée et de l’expression des molécules d’adhésion endothéliales (4, 12-14).

Études observationnelles

À ce jour, plusieurs études “écologiques” permettent d’associer des concentrations réduites en 25(OH)D avec des maladies cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires (4, 6, 15-18). De même, plusieurs études de populations montrent, mais pas de manière consistante, qu’une déficience en vitamine D est associée avec une augmentation d’événements cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire. Ces études sont résumées dans le tableau (d'après 19).

Tableau. Étude du risque accru d’événements cardiovasculaires en lien avec une déficience en vitamine D (d'après 19).

Auteur Pays Âge Hommes (%)

Nombre de sujets

Suivi (ans)

Événements (nombre d') Seuils analysés (25[OH]D en ng/ml)

Risque relatif ajusté (IC95)

Wang et al. (20) États-Unis 59 45 1 739 5,4 Événements cardiovasculaires (120) < 15 versus ≥ 15 1,66 (1,13-2,43)

Giovannucci et al. (21) États-Unis 64 100 1 345 10,0 Infarctus du myocarde (454) ≤ 15 versus ≥ 15 2,09 (1,24-3,54)

Melamed et al. (22) États-Unis 45 47 13 331 8,7 Mortalité cardiovasculaire (777) < 18 versus > 32 1,20 (0,87-1,64)

Semba et al. (23) Italie 74 75 1 006 6,5 Mortalité cardiovasculaire (107) < 10,5 versus > 26 2.64 (1,68-2,19)

Pilz et al. (24) Pays-Bas 70 49 614 6,2 Mortalité cardiovasculaire (20) 1er versus 3-4es quartiles

5,33 (1,97-14,45)

Kilkkinen et al. (25) Finlande 49 45 6 219 27,1 Mortalité cardiovasculaire (933) ≥ 25 versus ≤ 11 0,76 (0,61-0,95)

Bolland et al. (26) Nouvelle Zélande

74 0 1 471 4,0 Événements cardiovasculaires (110) < 20 versus ≥ 20 1,2 (0,8-1,8)

Hutchinson et al. (27)

Norvège 59 38 41

4 751 2 410

11,8 11,4

Mortalité cardiovasculaire (325 et 188)

1er versus 3-4es quartiles

1,08 (0,79-1,48) 0,93 (0,61-1,44)

Fiscella et al. (28) États-Unis 44 48 15 363 9,0 Mortalité cardiovasculaire (933) > 32 versus < 18 0,79 (0,62-1,01)

Cawthon et al. (29) États-Unis 74 100 1 490 7,3 Mortalité cardiovasculaire (110) < 20 versus ≥ 30 1,51 (0,83-2,80)

Jassal et al. (30) États-Unis 74 38 1 073 6,4 Mortalité cardiovasculaire (111) Par tranches de 14 ng 1,07 (0,86-1,33)

Michaëlsson et al. (31) Suède 71 100 1 194 12,7 Mortalité cardiovasculaire (177) < 18 versus 18-37 1,53 (0,97-2,41)

Virtanen et al. (32) Finlande 62 49 1 136 9,1 Mortalité cardiovasculaire (35) ≤ 14 versus ≥ 14 2,70 (1,31-5,56)

Messenger et al. (33) États-Unis 76 100 813 4,4 Événements cardiovasculaires (140) ≤ 25 versus ≥ 30 1,18 (0,69-2,03)

» Différentes études observationnelles permettent généralement (mais pas toujours) d’associer une déficience des taux de 25-hydroxy-vitamine D à une augmentation des événements cardiovasculaires.

» Les différentes études interventionnelles disponibles montrent aussi (mais pas toujours de façon systématique) que la vitamine D possède un effet antihypertenseur (grâce à son action inhibitrice sur le système rénine-angiotensine). Elle possède également un effet positif chez des patients présentant un risque accru de maladies cardiovasculaires, tels les patients diabétiques.

» Il faut cependant noter que de grandes études randomisées en double aveugle contre placebo manquent actuellement pour se faire une idée précise de l’impact d’une supplémentation en vita-mine D sur les maladies cardiovasculaires. Heureusement, de telles études, comme VITAL, sont en cours actuellement.

Mots-clésVitamine DMaladies cardiovasculairesHypertensionDiabète

Highlights » Different observationnal

studies have made a link between vitamin D insuffi-ciency and an increased risk of cardiovascular diseases – even if all those studies do not show similar results.

» Interventional studies have shown that vitamin D supple-mentation could decrease hypertension and would be beneficial for patients suffering from comorbid conditions, as diabetic patients.

» However, randomized controlled trials are lacking. The results of such studies (like the VITAL study) will be available in the next years.

KeywordsVitamin DCardiovascular diseasesHypertensionDiabetes

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DOSSIER Vitamine D

Méta-analyses

Les méta-analyses publiées à ce jour montrent qu’une déficience en vitamine D est associée à un risque accrue de maladies cardiovasculaires (16, 18). Notamment, l’une d’entre elles a montré que des taux de 25(OH)D inférieurs à 20 ng/ml étaient asso-ciés à un risque de mortalité cardiovasculaire accru de 83 % (IC95 : 1,19-1,80) [18].Cependant, il faut être extrêmement prudent avec toutes ces études. En effet, différents facteurs confondants doivent être pris en considération, tels le style de vie, les habitudes alimentaires et l’exposition au soleil.

Susceptibilité individuelle

Il existe plusieurs polymorphismes connus du VDR et des enzymes clés du métabolisme de la vitamine D. Certains polymorphismes ont été associés avec une hypertrophie ventriculaire gauche, une insuf-fisance cardiaque et des calcifications coronaires (34-36). Il reste cependant encore plusieurs ques-tions à résoudre sur la fonctionnalité de ces polymor-phismes mais, néanmoins, ils supportent une cause possible de relation causale entre le métabolisme de la vitamine D et les maladies cardiovasculaires.

Études interventionnelles

Nous ne disposons pas, à ce jour, de résultats d’études interventionnelles dont l’objectif principal aurait été d’étudier les effets de la vitamine D sur les maladies cardiovasculaires. Les résultats en notre possession résultent plutôt d’études construites pour évaluer l’effet de la vitamine D sur les muscles sque-

lettiques. Dans ces études, par ailleurs, la vitamine D est très souvent associée à la prise de calcium, ce qui rend difficile de faire la part de choses entre les effets de la vitamine D, du calcium ou de leur combinaison (le calcium ayant montré des effets négatifs sur le système cardiovasculaire). Une revue systématique a cependant identifié 2 études randomisées en double aveugle contre placebo où l’apparition d’événements cardiovasculaires était un objectif secondaire (37). Ces études ont montré une réduction modérée, mais non significative, du risque cardiovasculaire d’une supplémentation de 1 000 UI par jour (RR : 0,90, IC95 : 0,77-1,05).Malheureusement, nous ne disposons pas à ce jour de résultats d’études randomisées en double aveugle contre placebo dont l’objectif premier serait la préven-tion des maladies cardiovasculaires. Nous atten-dons avec impatience les résultats de l’étude VITAL (http:www.vitalstudy.org) qui inclut 20 000 hommes et femmes traités par une dose de 2 000 UI de vita-mine D ou par 1 g d’oméga 3 depuis 2010.

Conclusion

Nous possédons à l’heure actuelle des données provenant d’études expérimentales permettant d’établir un lien évident ente le système cardiovascu-laire et le métabolisme de la vitamine D. Les études écologiques et observationnelles permettent géné-ralement (mais pas toujours) de renforcer ce lien. Cependant, nous manquons formellement d’études randomisées dont l’objectif premier serait d’établir le bénéfice d’une supplémentation en vitamine D sur les événements cardiovasculaires. Ces études sont en cours et les premiers résultats devraient bientôt être disponibles. ■

11. Timms PM, Mannan N, Hitman GA et al. Circulating MMP9, vitamin D and variation in the TIMP-1 response with VDR genotype: mechanisms for inflammatory damage in chronic disorders? QJM 2002;95:787-96.12. Oh J, Weng S, Felton SK et al. 1,25(OH)2 vitamin D inhibits foam cell formation and suppresses macrophage cholesterol uptake in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation 2009;120:687-98.13. Chen S, Law CS, Grigsby CL, Olsen K, Gardner DG. A role for the cell cycle phosphatase Cdc25a in vitamin D-dependent inhibition of adult rat vascular smooth muscle cell prolifera-tion. J Steroid Biochem Mol Biol 2010;122:326-32.14. Martinesi M, Bruni S, Stio M, Treves C. 1,25-Dihydroxy-vitamin D3 inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced adhesion molecule expression in endothelial cells. Cell Biol Int 2006;30:365-75.15. Pilz S, Tomaschitz A, Drechsler C, Zittermann A, Dekker

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Références bibliographiques (suite)

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DOSSIER

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Références bibliographiques (suite)

AGENDA novembre | 2012 à janvier | 2013

17 novembre 2012 – Rencontres de Port-Royal 2012 – Amphithéâtre de la faculté de médecine de Cochin-Port-Royal, 24, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris. Renseignements et inscriptions : Rela-tions Médicales, Raphaël Gassin. Tél. : 01 49 74 01 85. Fax : 01 48 76 03 62. E-mail : contact@relations-medicales.com – Internet : www.infocongres.com18 novembre 2012 – Forum-104, 104, rue de Vaugi-rard, 75006 Paris – Journée d’étude du GIREP sur le thème : Et l’enfant créa la mère ? Renseignements : Tél. : 01 42 22 75 14. E-mail : girep@girep.com – Internet : www.girep.com

23-24 novembre 2012 – Espace Tête d’Or, 103, bd Stalingrad, 69100 Lyon/Villeurbanne – 3e congrès du Groupe d'étude sur la ménopause et le vieil-lissement hormonal (GEMVI). Rensei-gnements et inscriptions : JPCOM, 75, avenue Georges-Clémenceau, 14000 Caen. Tél. : 02 31 27 19 18. Fax : 02 31 27 19 17. E-mail : jpcom@jpcom.fr – Internet : www.jpcom.fr1er décembre 2012 – École supérieure

des arts et métiers (ENSAM) – 2, bd du Ronceray, 49100 Angers – 15e Journée de gynécologie obstétrique destinée aux médecins généralistes. Rensei-gnements et inscriptions : Anne-Laure Alus, service de gynécologie obsté-trique, centre hospitalier universitaire, 4, rue Larrey, 49933 Angers Cedex 09. Tél. : 02 41 35 44 59. Fax : 02 41 35 42 54. E-mail : alalus@chu-angers.fr

5-7 décembre 2012 – CNIT, Paris-La Défense – 36es Jour-nées nationales du CNGOF. Renseignements : secrétariat

du congrès : CNGOF 2012/Colloquium, 13-15, rue de Nancy, 75010 Paris. Tél. : 01 44 64 15 15. Fax : 01 44 64 15 16. E-mail : cngof@clq-group.com Inscription en ligne et programme complet : www.cngof.asso.fr/ (rubrique “nos journées nationales”). Inscriptions en ligne : https://www.eiseverywhere.com/ereg/newreg.php?eventid=36909&&7 décembre 2012 – CNIT, Paris-La Défense – Les situations de conflit d’intérêt materno-fœtal. Rensei-gnements et inscriptions : www.cngof.org – Tél. : 01 44 64 15 15. IAPM secrétariat : Françoise Jacquiau. Tél. : 01 56 01 60 67. E-mail : francoise.jacquiau@tnn.aphp.fr8 décembre 2012 – Centre de recherche des Cordeliers, 21, rue de L’École-de-Méde-cine, 75006 Paris – IVG médicamenteuse, un progrès pour la santé des femmes ? Rensei-gnements et inscriptions : JPCOM, 75, avenue Georges-Clémenceau, 14000 Caen. Tél. 02 31 27 19 18. Fax 02 31 27 19 17. E-mail : jpcom@jpcom.fr – Internet : www.jpcom.fr24-29 janvier 2013 – La Havane (Cuba) – XXVIIIes Journées de techniques avancées (JTA) en gynécologie obstétrique, PMA, péri-natologie et pédiatrie.Renseignements : JTA-Organisations : 17, avenue du Dr Arnold-Netter, 75012 Paris. Tél. : 01 43 07 29 05. Fax : 01 43 07 43 90. E-mail : contact@lesjta.com

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