Vasculites rénales

Alain Le Moine MD, PhD

Jean-Michel Hougardy MD, PhD

Julien Coussement MD

Hôpital Erasme

Université Libre de Bruxelles

Présentation

néphrologique

syndrome de GNRP (=Glomérulonéphrite rapidement

progressive)

= IRA + HU + PU + signes extrarénaux fréquents

MO Glomérulonéphrites à croissants = prolifération

extracapillaire

IF / PBR

Dépots linéaires

d’IgG le long de la

MBG

Dépots granuleux

d’Ig pas de dépôt

Sérum Ac anti-MBG variable ANCA

Étiologies Goodpasture

SLE, GNMP, PR,

EI,

Cryoglobulinémie...

vascularites à

ANCA

- PAM

- Wegener

- Churg & Strauss

Fréquence 15 % 40 % 45 %

Renal Vasculitis

J.C.Jennet et Al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013 Jan;65(1):1-11.

• Definition : Pauci-immun (IF) small vessels vasculitis

+ anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) myeloperoxidase (MPO-ANCA) or proteinase 3 (PR3-ANCA)

• Epidemiology:

Incidence 10-20/millions/year

age peak: 55-70 ans

• Granulomatosis with Polyangiitis (GPA)

Microscopic Polyangiitis (MPA)

Eosinophilia Granulomatosis with Polyangiitis (EGPA)

ANCA-associated vasculitis

J.C.Jennet et Al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013 Jan;65(1):1-11.

Pulmonary hemorrhage

Severe prognosis

Skin

Immunofluorescence :

Sensibility: 80-90%

Specificity <80 %

- ELISA :

Specificity >98%

- Valeur prédictive positive si IF et ELISA + : >88 %

ANCA-associated vasculitis: diagnosis

Radice et Al. Anti-neutrophil cytopmasmic autoantibodies: Methodoligical aspects and clinical significance in systemic vasculitis. Autoimmunity Reviews 2012

AAV: ANCA-associated vasculitis

Radice et Al. Anti-neutrophil cytopmasmic autoantibodies: Methodoligical aspects and clinical significance in systemic vasculitis. Autoimmunity Reviews 2012

Highlights & Take-home messages

Radice et Al. . Autoimmunity Reviews 2012

“Pauci-Immune” GN

http://www.kidneypathology.com.ar/14.htm

Jenette. http://www.kidneypathology.com.ar/14.htm

mpo

pr3

TNF-a

IFN-g

PMN activation

Adhesion to EC Degranulation Serine protease & elastase release Superoxyde release Oxygen radicals

MPO

Activation of C3 & C5

C5a

C5aR

TNF-a

IFN-g Alternative pathway of complement activation

Physiopathogenesis of ANCA-Ass.Vasculitis

•Smooth muscle contraction

•Activation of endothelial cells

•Increasing vascular permeability

•Leukocyte chemotaxis

•Basophil and mast cell degranulation

•Macroph, platelets, eosinophils

•Release of lysosomal proteases

Oxidative free radicals …

C5aR

C5aR

C5aR

C5a

SMC EC

C5aR

CD11b

Physiopathogenesis of ANCA-Ass.Vasculitis

Human:

• Genetic prédisposition

Anti-PR3: HLA-DP and Z allel du gène SERPINA1

Anti-MPO: HLA-DQ 5 (N Engl J Med 2012;367:214-23)

• Environmental exposures:

silice, hydralazine, penicilline, …

(Cartin Ceba et AL. Pathogenesis of AAV. Rheum Dis Clin North Am. 2010, 463)

Animal models:

Role of ANCA: Transfer of anti-MPO antibodies into RAG-/- mice (GN and pulmonary capillaritis), role of Th17-associated cytokines (IL-17, IL-23)

Physiopathogenesis of ANCA-Ass.Vasculitis

AAV Treatment

• Induction & maintenance phase

Induction

• CyP IV 0.5-1 g/m2 3-6 mois vs oral 2 mg/kg 6-12 mois

• Bolus IV Méthylprednisolone 7 mg/kg : 3 jours

• Prednisone 1 mg/kg pendant 4 semaines

Maintenance

• Imuran 2 mg/kg 18 mois

• Alternatives : Rituximab-Mycophénolate-Methotrexate

AAV Treatment

• Corticosteroid alone are not sufficient (50% relapse, RR=3.2)

• Oral versus I.V CyP (CYCLOPS)

• Minimizing exposure to CyP (CYCAZAREM), except for C-ANCA? (NEJM 2003)

• Avoidance of CyP (MTX?, MMF?, RTX RITUXVAS)

• Plasma exchange for Po hemorrhages

• Plasma exchange vs MPDS pulses (MEPEX)

AAV Treatment: alternative to CyP (MMF, RTX, MTX)

• RTX-based regimen was not superior to standard

intravenous CyP

Ster + RTX IV CyP 2x vs Ster CyP 6 months AZA (RITUXVAS Jones NEJM 2010)

• RTX not inferior to oral CYP treatment for induction of remission in severe ANCA-associated vasculitis, may be superior in relapsing disease (RAVE ITN NEJM 2010)

Ster + RTX 4 months vs Ster + oral CyP 2mg/kg/day 3 months

• No place for MTX (NORAM trial De Groot 2005)

• MMF vs CyP (Hu 2008 NDT, Stassen Ann Rheum 2007, Silva cJASN 2010)

Renal outcome in RAVE study

Gheeta et al.JASN 2014

Maintenance therapy

• Risk of relapse: PR3-ANCA, Lung involvment

• Maintenance therapy for high risk patients?

• IMPROVE trial: MMF vs AZA after CyP/ster induction: higher relapse-free survival in the AZA group

• Study will be conducted in 3 sequential steps

AAV: CLEAR study (C5aR inhibitor)

Partial withdrawal of oral corticosteroids in CCX168

group

Full withdrawal of oral corticosteroids in CCX168

group

Expansion of Step 1 or 2 depending on outcome of

first 2 steps STEP 1

STEP 2

STEP 3

N=12 4 placebo, 8 CCX168

N=12 4 placebo, 8 CCX168

N=36 12 placebo, 24 CCX168

B Wide et al.

KI 2011, 79:599

Cytokine blockade:

IL-17, IL-23, IL-6

Anti-GBM disease

Goodpasture

syndrome

Présentation

Patient de 21 ans

Maçon roumain, en Belgique depuis 2 ans

Tabagisme actif à 6 P.A.

Antécédents : Gastrite il y a 2 ans / IPP

Traitement actuel : aucun

Parle peu français

1ère consultation aux urgences

Nette dégradation de l’état général depuis 15 jours

« hématémèse » depuis 15 jours

Anémie microcytaire : Hb = 8,9 g/dL

Insuffisance rénale : U/C = 48 / 1,4 mg/dL

Gastroscopie

4 jours plus tard

En consultation d’hépato-gastro-entérologie.

Aggravation de l’anémie (8,9 -> 8,1 g/dL) et de l’insuffisance rénale (Créatininémie 1,4 -> 1,6 mg/dL)

Bilan demandé en ambulatoire (Rx thorax, examen ORL, échographie rénale et avis hématologique)

9 jours plus tard

Nouvelle consultation aux urgences

motif : persistance de la dégradation majeure de l’état général (- 10 kg en 3 semaines, arrêt de travail, asthénie intense, anorexie)

Hémoptysies (rouges claires, barrière ling)

Examen clin normal, paleur

Biologiquement

APTT = 25,5 ; PT = 99 %

GB = 7800/mm3 ; Hb = 5,5 g/dL ; plaq = 277.000/mm3

CRP = 9,1

U/C = 78/3,3 mg/dL ; Na = 138 meq/l ; K = 4,7 meq/l

LDH = 130

Bili totale = 0,9 ; GOT = 8 ; GPT = 5

Protidémie = 5,1 ; Albuminémie = 3,7

Évolution biologique

Pas d’obstruction des voies urinaires

Protéinurie +++

Hématurie ++

Glomérulonéphrite Rapidement Progressive (GNRP) + Hémorragie intra-alvéolaire (prodromes rarissimes, atteinte rénales ou pulmonaires isolées)

Ac anti-MBG = 123 UI (<20) ,

Glomérulonéphrites à croissants : Diagnostics différentiels ?

GNRP type 1 GNRP type 2 GNRP type 3

Présentation

néphrologique

syndrome de GNRP (=Glomérulonéphrite rapidement progressive)

= IRA + HU + PU + signes extrarénaux fréquents

MO Glomérulonéphrites à croissants = prolifération extracapillaire

IF / PBR Dépots linéaires d’IgG le

long de la MBG Dépots granuleux d’Ig pas de dépôt

Sérum Ac anti-MBG variable ANCA

Étiologies Goodpasture SLE, GNMP, PR, EI,

Cryoglobulinémie...

vascularites à ANCA

- PAM

- Wegener

- Churg & Strauss

Fréquence 15 % 40 % 45 %

Mise en route du traitement en urgence !

ÉCHANGES PLASMATIQUES

+

CORTICOIDES (BOLUS)

+

CYCLOPHOSPHAMIDE = ENDOXAN

Évolution sous traitement

prise en charge

Épidémiologie (1)

< 1 cas / 1.000.000

2 pics : 3ème et 6ème décennie

Épidémiologie (2)

(1) Données du registre de la Société Française d’Hémaphérèse

Atteinte rénale initiale :

Créatininémie moyenne = 8,1 mg/dL

Ac anti-MBG

MBG

- origine inconnue

- Antigène cible : NC1α3(IV)

- normalement enchâssé au sein de l’hélice α3α4α5

= INACCESSIBLE

Recherche des Ac anti-GBM

L’absence d’anti-MBG n’élimine pas la maladie (PBR+++)

2 méthodes :

IF (rein de singe) titre;

ELISA: valeur absolue, plus sensible

Corrélation taux d’Ac et pronostic rénal

Taux d’Ac = outil de monitoring de l’activité de la maladie

Traitement de référence

Échanges plasmatiques : confirmé par une étude randomisée [ Johnson et al., Medicine. 1985 ], quotidiens initialement

corticoïdes : bolus IV 15 mg/kg/j pendant 3 jours

puis relais PO 1 mg/kg/j avec une décroissance progressive

durée totale discutée: 2 à 9 mois. Associer IPP, CaCO3, D-cure,

CyP : classiquement et historiquement administré PO à 2 à 3 mg/kg/j, ou en IV, durée : 2 à 6 mois (prévention de PCP)

Pronostic (1)

ANNÉE NOMBRE DE

PATIENTS MORTALITÉ

AUTONOMIE

RÉNALE

1964 (1) 52 96 % 2 %

1976 (2) 7 47 % 43 %

2001 (3) 71 22 % 41 %

Plasmapharesis, cytotoxic drugs,

and steroids

(1) Goodpasture’s syndrome : a clinicopathologie entity. Benoit & al, Am J Med

(2) Immunosuppression and plasma-exchange in the treatment of Goodpasture’s syndrome. Lockwood & al, The Lancet

(3) Long-term outcomes of anti-GBM antibody treated with plasma-exchange and immunosuppression. Levy & al, Ann Int Med

A. Huart, Société de Néphrologie, Congrès Bruxelles 2010 - données du registre de la SFH

Pronostic (2) : survie rénale

(1) Données du registre de la Société Française d’Hémaphérèse

Pronostic (3) : survie rénale = seuil des 500 μmol/L

71 patients

Créat < 500 μmol/L (5,7 mg/dL) à la présentation initiale = évolution

favorable.

survie à 1 an = 100%

[et 95 % patients sont dialyse-indépendants parmi les 71 observations]

survie à 10 ans = 84%

[et 74% patients sont dialyse-indépendants]

Pronostic (5)

Données du registre de la Société Française d’Hémaphérèse - Huart, Bruxelles 2010