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nnales Pharmaceutiques Françaises (2008) 66, 158—168

Disponib le en l igne sur www.sc iencedi rec t .com

ÉANCE THÉMATIQUE : RYTHMES BIOLOGIQUES ET THÉRAPEUTIQUES

ariabilité à court terme de la pression artérielle :hysiologie et pharmacologie�

hort-term variability of blood pressure:hysiology and pharmacology

J.-L. Elghozi

Inserm U872, unité de pharmacologie clinique, hôpital Necker,Assistance publique—Hôpitaux de Paris, 149,rue de Sèvres, 75015 Paris, France

Disponible sur Internet le 20 juin 2008

MOTS CLÉSSystème nerveuxautonome ;Systèmeadrénergique ;Systèmecholinergique ;Antihypertenseurs

Résumé La mesure continue de la pression artérielle (PA) au doigt a rendu accessible le signalde PA à l’analyse spectrale, basée sur le théorème de Fourier. Celle-ci permet le démembre-ment du signal de PA en ses différentes oscillations constitutives. La première oscillation dela PA est synchrone de l’activité cardiaque et correspond à la pulsatilité de la PA. Les oscilla-tions de deuxième ou troisième ordre sont plus lentes. On observe des fluctuations de pressionsynchrones de la respiration. L’amplitude de cette oscillation respiratoire, qui a une fortedépendance mécanique (variations respiratoires de pression intrathoracique), ne dépasse habi-tuellement pas quelques millimètres de mercure. La fréquence cardiaque oscille égalementavec la respiration et cette arythmie respiratoire sinusale dépend de l’activité du nerf vague.Une troisième oscillation de PA, plus lente, est de nature vasomotrice. Ces ondes de Mayeratteignent souvent 20 mmHg. Leur période avoisine dix secondes et elles dépendent du tonussympathique. Le sympathique fait osciller les résistances artérielles et le rythme cardiaque.L’étude de ces oscillations aide à comprendre la régulation de la PA et apporte des élémentsétiologiques au diagnostic des dérèglements tensionnels, des éléments thérapeutiques (traite-ments ciblés) et des éléments pronostiques, notamment dans le cas de l’hypertension artérielle.

trent que la relation réflexe unissant les oscillations de la PA à

Des données récentes mon celles du rythme cardiaque (baroréflexe) constituent un facteur déterminant de la mortalitécardiovasculaire.© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

� Présenté lors de la séance thématique du 20 février 2008.Adresse e-mail : jean-luc.elghozi@crc.jussieu.fr.

003-4509/$ — see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.oi:10.1016/j.pharma.2008.05.002

Variabilité tensionnelle 159

KEYWORDSAutonomic nervoussystem;Adrenergic drugs;Cholinergic drugs;Antihypertensivedrugs

Summary Non invasive continuous measurement of blood pressure (BP) is currently performedat the finger level. The various oscillations of BP are distinguished using spectral analysis basedon the fast Fourier transform. The first order oscillation of BP is synchronous with the heart beatand generates pulsaltile changes in BP. Second order oscillations are generated by respirationand depend on intrathoracic pressure changes. They do not exceed few millimeters of mercury.Heart rate also oscillates with respiration. This respiratory sinus arrhythmia depends on vagalactivity. A slower third order oscillation also called 10-s period rhythm or Mayer waves dependon vascular tone changes. These waves may reach 20 mmHg. Mayer waves reflect oscillationsin resistance vessels and depend on sympathetic discharges. Sympathetic nerves determineoscillations in resistance vessels and cardiac rhythm at the same 0.1 Hz frequency. A betterunderstanding of these oscillations helps in understanding BP regulatory mechanisms and intreating BP disorders. Prognosis of arterial hypertension also depends on these BP fluctuations.Recent time and frequency domain developments in the analysis of the reflex relationship bet-ween BP and heart rate allow the calculations of indexes of spontaneous baroreflex sensitivity.

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Baroreflex sensitivity is a ne© 2008 Elsevier Masson SAS.

Introduction

Il est intéressant d’observer qu’un bon livre sur la variabi-lité de la pression artérielle (PA) a été rédigé par ThomasPickering [1], qui n’est autre que le fils de Sir GeorgePickering, éminent pionnier de l’hypertension artérielle etauteur de The Nature of Essential Hypertension [2]. Ainsi, lepère s’intéressait à l’hypertension artérielle et le fils s’estpréoccupé de la variabilité tensionnelle ! Cette évolutionconceptuelle était prévisible : la mesure de la PA occa-sionnelle au cabinet de consultation, considérée comme lemètre étalon des études épidémiologiques et des grandsessais d’intervention de l’hypertension artérielle, indiquedes valeurs de pression régulièrement différentes de cellesrecueillies par le patient à son domicile [3]. L’idée a len-tement germé que la répétition rapprochée des mesuresapporterait une information sur le cycle naturel de la tensionet ses multiples facteurs de variation. Certains préconisentmaintenant ce procédé pour apprécier l’efficacité d’unethérapeutique qui mérite, et c’est logique, d’être jugée surtout le nycthémère.

La notion de variabilité de la PA et de la fréquencecardiaque (FC) recouvre les fluctuations brutales, inopi-nées (émotion, effort, changement de position, repriserespiratoire en fin d’apnée du sommeil [4]) et les oscil-lations régulières dont les rythmes vont du battementcardiaque au rythme circadien. On distingue ainsi la varia-bilité à court terme de la variabilité à long terme. Cettedernière constitue un risque cardiovasculaire en soi, indé-pendant du niveau tensionnel [5]. La variabilité à courtterme peut être aujourd’hui explorée de manière non vul-nérante, ce qui devrait permettre son démembrement etl’étude séparée de chaque oscillation (sympathique, vagale,mécanique, hormonale). Ajoutons que les variations deFC peuvent suivre celles de PA, contribuant ainsi à rec-tifier, de manière réflexe, une perturbation tensionnelle.Ce mécanisme baroréflexe peut être quantifié en analy-sant cette relation entre une variation de PA et la variation

de FC de sens opposé [6,7]. Les médicaments antihyper-tenseurs affectent de manière sélective la variabilité [8].Il reste à préciser si une réduction de la variabilité estbénéfique dans la correction de l’hypertrophie artérielle etcardiaque.

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dicator of cardiovascular risk.s droits réservés.

es pionniers de la variabilité

ne dizaine de noms méritent une reconnaissance parti-ulière dans le domaine de la variabilité tensionnelle. Leévérend Hales d’abord, le premier à avoir constaté laression exercée par le sang, suffisante pour que celui-ciemonte dans une colonne verticale, après qu’il ait intro-uit un tube de cuivre dans l’artère fémorale du cheval,n 1733 [9] ! Il nota déjà la pulsatilité du niveau atteintans la colonne de verre qui traduit l’oscillation dite de pre-ier ordre, c’est-à-dire la plus rapide, réglée par le rythme

ardiaque. Il observa aussi que la respiration de la jumentccasionnait une oscillation plus lente, qui correspond à’oscillation de PA de deuxième ordre, de nature respira-oire.

Marey mérite une attention particulière car il aoulu, le premier, mesurer la PA par un procédé indi-ect. Il placa l’avant-bras d’un sujet dans un cylindrelein d’eau connecté à un manomètre à mercure. Lesscillations recueillies dépendaient de la contrepressionxercée par l’eau et il comprit que celles-ci étaientaximales lorsque la contrepression était égale à la PAoyenne. Il émit l’hypothèse que la paroi artérielle devait,our osciller, être déchargée de sa pression. Le pro-édé qui permet de « déprimer la paroi de l’artère »onsiste à exercer une contrepression égale à la pres-ion intra-artérielle. La pression transmurale est alorsulle et la paroi de l’artère oscille librement. Mareybserva que l’insuffisance ou l’excès de pression dans leéservoir d’eau entourant l’avant-bras réduisait les oscil-ations, qui présentaient un maximum aux alentours de0 cmHg, niveau de la PA moyenne. Nous étions en 186310].

Ce principe élémentaire a été exploité près de 100 anslus tard par Penáz qui a appliqué une contrepression à’artère, non pas au niveau de la PA moyenne, mais au niveaue la PA instantanée. Dans cette condition l’artère flotteibrement de facon continue. Cette situation lui donne la

aculté d’osciller mais chaque début d’oscillation génèrene contrepression qui l’annule et ce procédé dit volumelamp method, breveté en 1969, implique une boucle’asservissement équipée d’une pompe rapide. Penáz appliqué cette méthode à la mesure de la pression digi-

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Figure 1. Electrocardiogramme (en haut) et tracé de la pressionartérielle (en bas) mesurée de manière continue au niveau du doigt,obtenus chez un adulte en position debout.Etp

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lectrocardiogram (top) and blood pressure recording obtained athe finger level (bottom) of a healthy volunteer in the standingosition.

ale et mesuré la lumière émise par une lampe après saraversée du doigt à l’aide d’une cellule photoélectrique.e signal photoélectrique, lorsqu’il est constant, impliquene contrepression continuellement opposée et égale à laression intra-artérielle. Cette mesure de pression exercéeans le coussinet placé à l’intérieur du capteur suit la PA ins-antanée. Le signal photopléthysmographique a l’avantagee n’être sensible qu’aux changements de volume sanguin,u fait que les globules rouges constituent le seul bar-age du doigt au passage de la lumière. Les variations deolume sanguin sont converties en variations de pression,n supposant que la compliance (élasticité) des artères duoigt soit constante (la compliance est le rapport entrea variation de volume et la variation de pression, selona formule de Burton). L’onde de pression, assimilable àne onde élastique transverse est propagée jusqu’au doigtt l’éjection systolique dilate l’artère, ce qu’apprécie laléthysmographie. Ainsi, est réalisée une mesure continuee PA, avec un capteur digital d’un moniteur aujourd’huiommercialisé sous le nom de Finometer®, anciennementinapres®. La figure 1 est un exemple de pression digitalebtenue chez un homme de 33 ans, en position debout. Leeul impératif de cette mesure consiste à s’assurer que leatient garde la main à la hauteur du cœur, à moins quee système ne soit équipé d’une correction hydrostatique,e qui est le cas du Portapres®, utilisé en ambulatoire.a hauteur du doigt par rapport au cœur est mesurée enontinu et compensée avec un délai de deux secondes, quiorrespond au temps nécessaire à la traduction d’un chan-ement de hauteur du doigt en changement de pression

igitale. Ce modèle a également l’avantage de comprendreeux capteurs digitaux fonctionnant en alternance pour évi-er le désagrément du gonflement prolongé du coussinet.ela permet des enregistrements prolongés de 24 heures11].

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L’étape suivante est la télémétrie, permettant uneesure continue à distance de la pression digitale. On peut

maginer que le signal du Portapres® habituellement stockéur une banale cassette passe par un radioémetteur et per-ette ainsi, à la réception, de suivre à distance la PA en

ontinu. On utilise couramment la télémétrie chez les ron-eurs mais dans ce cas on implante un cathéter directementans une artère, relié à un émetteur placé sous le flanc de’animal, avec l’antenne de réception placée sous la cage12].

stimation de la variabilité

ne notion simple aide à appréhender le concept de varia-ilité : une grande variabilité correspond à une instabilitée la variable étudiée et une faible variabilité correspon-ra à une stabilité de la variable. Le premier indice deariabilité devra donc refléter la dispersion des valeursutour de la moyenne. On peut observer des situations oùes niveaux moyens sont équivalents mais où la dispersiones valeurs autour de la moyenne diffère. Un sujet trans-lanté cardiaque peut avoir une FC moyenne normale, mais,ans innervation, son cœur aura une fréquence fixe sur uneourte période d’observation [13]. Quel est l’indice à recom-ander ? Le plus simple, peu utilisé, mais logique, est laéviation moyenne qui consiste à calculer la moyenne desifférences entre les valeurs observées et la valeur moyennee la variable sur la période de temps considérée. Il faut évi-emment prendre les valeurs absolues des écarts sinon laéviation moyenne serait nulle. La solution mathématiquecette difficulté a consisté à prendre le carré des écarts

t on obtient alors un indice de dispersion appelé variancee la distribution dont la racine carrée est l’écart-type. Unes inconvénients de ce procédé est lié au poids excessifui revient aux valeurs très décalées par rapport au niveauoyen, du fait que les différences sont élevées au carré. Ces

ndices ne préjugent pas du caractère normal ou non des dis-ributions qui mérite une analyse supplémentaire (symétrie,ndice de Kurt). Cela n’avancera pas beaucoup plus dans laescription du phénomène variabilité qui restera limité àn indice, alors qu’on dispose parfois d’une multitude dealeurs recueillies de manière consécutive.

La notion de temps se dégage ainsi et pour une mêmeariance on peut avoir des profils très différents. Il fautonc essayer de décrire les oscillations constitutives d’unignal périodique complexe. En effet, PA et FC oscillente manière régulière, dans les conditions d’un recueil dittationnaire. Cette stationnarité permet d’utiliser le théo-ème de Fourier appliqué aux séries discrètes, qui revient

décomposer la fluctuation périodique faite d’une sériee valeurs prélevées de manière consécutive en un nombreni de sinusoïdes de fréquences croissantes. L’analyse spec-rale représente en abscisse une échelle de fréquence etn ordonnée un indice (module) dépendant de l’amplitudee l’oscillation. Une fluctuation constituée par une seuleinusoïde ne donnera qu’un seul pic alors que si une fluctua-

ion représente la somme algébrique de deux oscillations, lepectre dissociera les deux et montrera deux pics localisésur les deux bandes de fréquence correspondantes. Il en estratiquement ainsi de la pression systolique et de la FC quiont dissociables en deux oscillations principales, l’une qui

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Variabilité tensionnelle

est lente, de période dix secondes (0,1 Hz) correspondant àl’onde de Mayer et l’autre plus rapide synchrone de la res-piration, qui se situe habituellement entre 12 et 18 cyclespar minute (0,2—0,3 Hz). Cette dissection de la variabilitédans le domaine fréquentiel, sur laquelle nous reviendrons,apporte une information cruciale que ne nous donnerait pasl’écart-type sur la succession des valeurs dans le temps. Onpeut dès lors se concentrer sur une oscillation donnée etsuivre son évolution au cours du temps, en pathologie, ouencore après administration de médicaments.

L’origine de l’analyse spectrale remonte au XVIIe sièclelorsque Newton observa la décomposition de la lumièreen différentes couleurs à travers un prisme. Sir Isaac nes’est en effet pas limité à regarder choir une pomme,pour publier 20 ans plus tard, en 1687, son fameux Prin-cipia contenant les lois élémentaires de la gravitation. Lesoutils mathématiques inventés pour analyser la périodicitédu mouvement des ondes furent l’œuvre, après Newton,de Bernouilli et enfin de Fourier. C’était la naissance del’analyse harmonique suivie de nombreuses applications,notamment la mesure des marées et l’étude de l’activitédes taches solaires.

Le baron Jean-Baptiste-Joseph Fourier, Grenoblois fri-leux, mit au point son théorème des séries trigonométriquesà partir de l’analyse de la distribution de la chaleur lelong de l’anneau d’une ancre initialement chauffé au rougepour une partie. Son travail fut publié dans sa totalité en1822. En 1965, Cooley, Watson et Tukey mirent au pointun programme informatique appelé transformée de Fourierrapide (FFT). Celui-ci économise le nombre de multiplica-tions nécessaires pour l’analyse d’une courbe. Il requiertune série constituée par un nombre de valeurs égal à unepuissance de deux, du fait des découpages successifs en moi-tiés de la série analysée. La transformée de Fourier impliquedes nombres réels et imaginaires et une somme complexede fonctions sinusoïdales. La transformée de Hartley miseau point en 1942 ne met en jeu que des nombres réels etune somme réelle de fonctions sinusoïdales. Bracewell, qui apublié une revue sur l’histoire et les applications de la trans-formée de Fourier [14], a développé en 1984 un algorithmepour la transformée de Hartley rapide.

L’analyse spectrale est restée une science complexe,sophistiquée et surtout empirique qui est aujourd’huiconcurrencée par des techniques dites à haute résolutionqui s’appuient sur un modèle mathématique du signal [15].Il faut reconnaître les nombreux services rendus par cesprocédés, au moins dans la spécialité cardiovasculaire quinous intéresse. On peut simplement citer l’analyse de lavitesse d’écoulement du sang, obtenu à partir d’un signalDoppler ultrasonore, qui peut aider à poser un diagnostic devalvulopathie.

Les oscillations de la PA

Le procédé non invasif de mesure de pression au doigt rendaujourd’hui facile l’application de l’analyse spectrale, utile

pour démembrer les différentes oscillations de PA qui consti-tuent le signal complexe observé.

L’oscillation, dite de premier ordre, de la PA, est syn-chrone de l’activité cardiaque et elle correspond à lapulsatilité de la PA entre le niveau minimal (diastolique)

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t le niveau maximum (systolique). Elle est évidente sur lagure 1. Les artères battent et les pulsations de l’artèreadiale (pouls) manifestent le passage de l’onde de pression.’observation attentive de cette onde de pression, initiale-ent mesurée à l’aide de capteurs introduits dans la lumièrees artères, appelés électromanomètres, révèle l’existence’autres oscillations, plus lentes, dites de deuxième (respi-atoire) ou troisième ordre (Mayer). Une bible de physiologieomme le traité de Guyton détaille ces oscillations de la PA,ui viennent s’ajouter à la pulsatilité et qui expliquent que’enveloppe du signal tensionnel (systolique et diastolique)e soit pas faite de deux horizontales mais d’oscillationségulières. Cela est apparent sur la figure 1.

La figure 2 représente l’enveloppe du signal d’une PAnregistrée de facon continue durant 260 secondes (systo-ique et diastolique), en position couchée et en positionebout ainsi que les variations concomitantes de FC. Lespectres de la PA systolique et de la FC sont inclus, aveceux zones nettement visibles à 0,25 Hz (oscillations respi-atoires, dites de haute fréquence [HF]) et à 0,1 Hz (ondese Mayer, dites de basse fréquence [BF]).

Les fluctuations de pression synchrones de la respirationHF) peuvent atteindre 20 mmHg à chaque cycle respiratoiren cas de bradypnée. La force du pouls peut alors oscillervec la respiration. On décrit en pathologie (tamponnadeardiaque, péricardite constrictive) le pouls paradoxal. Danses cas la diminution inspiratoire de PA dépasse 20 mmHg.ors d’une respiration habituelle (12 cycles par minute)’amplitude de cette oscillation, plus marquée au niveau sys-olique que diastolique, ne dépasse pas quelques millimètrese mercure. C’est le cas sur la figure 2. Cette oscillationespiratoire de PA est directement liée au mode respira-oire et la bradypnée comme l’augmentation du volumeourant l’amplifient [16]. Inversement la tachypnée et laiminution du volume courant rencontrées lors du halète-ent génèrent la plus faible oscillation respiratoire possiblee la PA. L’étude de Toska et Eriksen [17] a démontré que’oscillation respiratoire de PA reflétait l’oscillation respira-oire du volume d’éjection systolique. Le volume d’éjectionystolique peut être dérivé de la forme de l’onde de pres-ion et ce procédé est suffisamment précis pour refléter lesariations instantanées du volume sanguin qui surviennentors d’un don de sang [18]. L’oscillation respiratoire de laA a un déterminant purement mécanique. Les deux fac-eurs principaux intervenant dans la diminution de l’éjectionardiaque gauche durant l’inspiration sont la diminution dea pression intrathoracique et l’interdépendance ventricu-aire. Le cœur droit se remplit à l’inspiration et éjecte plus,u détriment du cœur gauche. Cette situation s’inverse lorse la ventilation mécanique où on observe une élévatione la pression à l’inspiration. L’augmentation de la pressionhoracique à l’inspiration dans cette situation, assimilableune compression du poumon, augmente le retour du sangulmonaire vers le cœur gauche. Il s’ajoute à cette augmen-ation de la précharge une diminution de la postcharge. Loin’être anecdotique, cette oscillation respiratoire de la PAystolique constitue pour les anesthésistes une aide au diag-ostic de l’hypovolémie qui tend à majorer cette fluctuation

19—21].

La fréquence du cœur oscille également avec la res-iration et il n’est rien de plus facile que de constaterette oscillation appelée communément arythmie respira-

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Figure 2. Enveloppe du signal de pression artérielle (PA) enregistrée au niveau du doigt (systolique et diastolique) et fréquence cardiaque(FC), en position couchée à gauche et debout à droite. Les spectres montrés en incrustation sont ceux de la PA systolique et de la FC. Bassef .S ed int

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réquence, BF ; haute fréquence, HF ; battements par minute, bpmystolic and diastolic pressure (top) and heart rate (bottom) obtaino spectra of systolic blood pressure or heart rate.

oire sinusale, en prenant son pouls radial. Pour amplifierette oscillation, de nature vagale, on a aussi recours à uneespiration lente et profonde qui peut déterminer une oscil-ation de FC de 30 % (au lieu de 5 % en respiration normale).n observe alors que le cœur s’accélère en fin d’inspiration,uis se ralentit à l’expiration. Il y a en réalité un retard’un peu moins d’une seconde entre la fin de l’inspirationt l’accélération maximale du cœur, qui traduit le délai duéflexe.

Son effecteur est le vague et le cœur s’accélère par’inhibition du vague, le frein du cœur. L’atropine, vago-

ytique de référence, abolit l’arythmie respiratoire à doseorte [15]. Cette quantification de l’arythmie respiratoireonstitue un index simple de l’activité vagale et permet deétecter une neuropathie végétative telle qu’il en existeans le diabète sucré [22,23]. On connaît bien ce réflexe

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ui a un point de départ pulmonaire et qui met en jeu desécepteurs sensibles à l’étirement. D’autres hypothèses ontté formulées pour l’expliquer : on peut citer le réflexe deainbridge qui pourrait accélérer le cœur en réponse à laistension des cavités droites résultant de l’accroissementu retour veineux lors de l’inspiration, l’effet propre de laistension sur le sinus, la mise en jeu du baroréflexe, laynchronisation des centres de commande respiratoires etardiovasculaires. C’est ainsi qu’une oscillation résiduellee la FC synchrone de la respiration peut encore êtrebservée après dénervation, c’est-à-dire chez le transplanté

ardiaque, mais son amplitude est très faible [24].

On a observé que l’oscillation respiratoire de la PA systo-ique est conservée, voire augmentée après le blocage desffets du nerf vague par l’atropine [17]. On montre ainsi que’arythmie respiratoire sinusale n’est pas le déterminant de

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Variabilité tensionnelle

l’oscillation respiratoire de la PA systolique chez l’homme.On aurait pu supposer que les oscillations de FC généraientdes variations de PA de même sens, autrement dit qu’unetachycardie s’associait à une montée de pression. Il n’enest rien et c’est même l’inverse qui est constaté puisque lesvariations de FC contrecarreraient celles de PA : une accé-lération inspiratoire minorerait la baisse inspiratoire de PAet inversement lors de l’expiration.

Une troisième oscillation de PA, plus lente, est décritecomme étant de nature vasomotrice [25]. Ces ondes ditesde Mayer sont amples, atteignant parfois 20—40 mmHg. Leurpériode avoisine sept à dix secondes chez l’homme et ellesdépendent du tonus sympathique artériel. De même la FCoscille avec cette même périodicité et la question se poseencore de savoir si le mécanisme de déclenchement deces deux oscillations est commun, telle qu’une activationsympathique globale, à destinée artérielle pour les oscilla-tions de PA et cardiaque pour les oscillations de FC. L’autrehypothèse est que la FC oscille en réponse aux oscilla-tions de PA, par la mise en jeu du baroréflexe et dans cecas l’oscillation de fréquence aurait un mécanisme mixte,sympathique et vagal. On observe dans la réalité que leblocage complet de l’oscillation cardiaque de période dixsecondes (de fréquence 0,1 Hz) requiert un double blocagevagal (atropine) et sympathique cardiaque (bêtabloquant).Autrement dit cette oscillation cardiaque à 0,1 Hz a undéterminant vagal et sympathique. Les liens existant entreles deux oscillations artérielle et cardiaque sont en faveurd’une intervention du baroréflexe [25—28]. Les mécanismesactivant le tonus sympathique augmentent les oscillations à0,1 Hz de PA et de FC. Citons-là l’orthostatisme, l’effort phy-sique, le stress mental ou le froid, ou encore l’hémorragieou toute autre déplétion volumique comme le don du sang,la plasmaphérèse ou l’hémodialyse et enfin la vasodilatationpharmacologique (hydralazine, dérivés nitrés). La questionreste entière de savoir si la majoration des oscillationsà 0,1 Hz suit fidèlement l’activité sympathique. La cohé-rence entre les décharges sympathiques et les oscillations deMayer de la PA sont en faveur de ce lien [29]. Il est cependanttrop tôt pour dire que l’onde de Mayer quantifie l’activitésympathique vasculaire. Le blocage alpha-adrénergique, quiréduit le tonus sympathique vasculaire [30] ou tout autreprocédé de dénervation sympathique tel que le traitementprolongé par la guanéthidine [31] — ou pour être cliniqueles neuropathies autonomes (diabète sucré, neuropathieurémique, amylose, atrophies multisystématisées ou cer-tains cas de maladie de Parkinson), les sections de moelleou parfois la mort cérébrale — réduisent l’amplitude decette oscillation mais ne l’abolissent pas. L’implication d’unmécanisme baroréflexe dans la genèse de l’oscillation arté-rielle à 0,1 Hz pourrait refléter la sensibilité de ce réflexe auniveau artériel. Autrement dit une sensibilité plus grande,signifiant une correction mieux appropriée, tendrait plu-tôt à réduire l’amplitude de cette oscillation à 0,1 Hz. Ilfaudrait d’un autre côté prendre en compte le degré desollicitation du réflexe. L’absence de mise en jeu du baroré-flexe, telle qu’on l’observe après dénervation sino-aortique,

réduit l’amplitude de cette oscillation. Cette fréquence à0,1 Hz correspondant à la fréquence de résonance du baro-réflexe, ne varierait pour ainsi dire pas [25].

Les études de Lossius et al. [32] ont souligné l’importancedes anastomoses artérioveineuses cutanées dans la genèse

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163

es oscillations de Mayer. Rappelons qu’environ 10 % duébit cardiaque peut être concerné par ce phénomène.e mécanisme causal serait le système nerveux autonome,apable d’induire une accélération cardiaque en mêmeemps qu’une fermeture de ces anastomoses, génératrice’élévation tensionnelle. Celle-ci a montré l’importance dees fluctuations de débit cutané en atmosphère thermo-eutre. Lorsqu’il fait froid pour une durée prolongée, cesnastomoses se ferment et il en résulte une réduction desscillations de Mayer ainsi que des oscillations de PA plusentes.

L’actualité nous tourne vers des oscillations de PA de plusrande période que celles de Mayer [33]. Elles existent indis-utablement et requièrent pour être bien décrites de longsnregistrements. Des mécanismes myogènes ou hormonauxoccupent une place de choix. Leur délai de réponse étantlus grand que celui du système nerveux autonome, il n’estas surprenant qu’elles n’interviennent que pour les fluc-uations lentes. On y trouve le système rénine-angiotensine34] ou la bradykinine mais aussi le monoxyde d’azote (NO).nversement il est des oscillations lentes de la paroi arté-ielle qui ne retentissent pas sur le niveau tensionnel. Hayozt al. [35] ont observé ainsi des oscillations du diamètre sys-olique de l’artère radiale de période avoisinant la minuteui ne sont pas retrouvées au niveau tensionnel.

’intérêt pronostique de la variabilité

l est clair que pour quantifier ces oscillations, respon-ables de la variabilité à court terme, on a besoin deesures rapprochées de PA et de FC. Dans le cas de la

C, l’électrocardiogramme a facilité cette estimation et laariabilité de l’intervalle RR (ou de son inverse la fréquence)été étudiée de manière extensive [36,37]. La dissection

ne des composantes de la variabilité à court terme de laC peut être utile pour comprendre le déclenchement desrythmies. La variabilité à court terme de la PA a moins ététudiée car les mesures intra-artérielles utilisées jusqu’à’avènement de la mesure de PA au doigt étaient délicates.’est le plus souvent la variabilité à long terme que les spé-ialistes de l’hypertension ont abordé, à l’aide de mesurese PA espacées réalisées avec un appareillage non invasiffaisant référence à la méthode auscultatoire ou oscillo-étrique) [38,39]. Ces mesures démontrent l’existence de

ythmes lents, de période avoisinant 24 heures (rythme cir-adien) comme l’abaissement nocturne de la tension. Oneut encore montrer des différences tensionnelles d’un jourl’autre, d’une consultation à une autre et la notion de

ariabilité tensionnelle peut refléter cette fluctuation quifait parler d’hypertension labile. Quelques études épidé-iologiques prenant en compte ces mesures tensionnelles

spacées sont disponibles et il est établi que la sévéritée l’atteinte des organes cibles dans l’hypertension estieux corrélée à la variabilité tensionnelle mesurée en

mbulatoire qu’à la mesure tensionnelle de consultation40,41]. On distingue une variabilité à court-terme, esti-

ée par l’écart-type des valeurs de pression recueilliesendant une demi-heure, d’une variabilité à long terme esti-ée sur 24 heures par la moyenne des 48 écarts-types d’uneemi-heure [42]. Ces deux indices de variabilité progressentvec l’atteinte des organes cibles mais il est intéressant

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UpdldlCPiddqui témoigne du rôle habituellement frénateur du baroré-

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’observer qu’une variabilité à court-terme accrue s’associedes lésions plus avancées [42]. L’augmentation de la varia-ilité tensionnelle à court terme mise en évidence par ceype de mesure serait liée à une altération du contrôle baro-éflexe cardiaque et artériel, qui sera abordé plus loin. Laublication de Frattola [42] a apporté des données épidé-iologiques complémentaires, à partir des mêmes sujets,

éétudiés sept ans plus tard. Cette étude longitudinale aontré que le niveau initial de PA mais aussi la variabilitélong terme sont des déterminants indépendants du degré

’altération des organes cibles.Siché et al. ont réalisé une étude transversale de la varia-

ilité tensionnelle chez des sujets hypertendus non traités.l a observé que l’hypertrophie ventriculaire gauche, consi-érée comme un marqueur de la sévérité et de la gravitée l’hypertension, allait de pair avec une réduction desscillations de Mayer, dépendantes du sympathique [43].nversement une masse cardiaque normale s’associait à deortes oscillations dépendantes du sympathique. Cette trèsntéressante observation va dans le sens du rôle initiateuru système sympathique dans l’hypertension artérielle. Ceravail démontre clairement l’intérêt de l’estimation de laariabilité tensionnelle en complément du niveau tension-el.

Il pourrait même exister une indépendance entre leisque cardiovasculaire représenté par la moyenne desesures tensionnelles (charge tensionnelle) et le risque de

a variabilité tensionnelle [44]. Cela ressort d’une analyseactorielle (analyse en composantes principales) portantur un grand nombre de sujets. La variabilité tensionnelleourrait constituer un risque propre surajouté au niveau ten-ionnel, qui n’en reste pas moins le principal déterminante la morbidité cardiovasculaire. On peut faire l’analogievec les notions de fatigue et de fluage que les physicienses milieux continus ont développé pour expliquer la souf-rance de parois soumises à différentes contraintes. La paroirtérielle souffrirait en réponse au niveau moyen de pressiont à la variabilité. Le fluage (creep) détermine une déforma-ion du matériau en réponse à une contrainte constante. Ceerait la PA moyennée sur 24 heures (la charge tensionnelle).a fatigue dépendrait du nombre de cycles de variations, deeur amplitude et des à-coups tensionnels et correspondraitnalement aux différentes composantes de la variabilitéstationnaire et non stationnaire). Cette souffrance parié-ale serait génératrice de fissures et de craquelures commeela s’observe sur les ailes d’un avion. L’équipe de Laurentt al. étudie cette question du lien probable entre la varia-ilité et la rigidité artérielle [45].

L’épidémiologie de la variabilité tensionnelle devraituivre celle de la variabilité cardiaque. Des données bienocumentées sont en effet disponibles dans l’infarctus duyocarde, l’insuffisance cardiaque et les valvulopathies. Il

st admis qu’une variabilité de FC réduite dans les suites’un infarctus est un pronostic péjoratif [46,47]. Le dérè-lement sous-jacent de la balance sympathovagale seraitn cause dans ces perturbations et l’analyse spectrale de laariabilité de FC sert là à la fois pour émettre une hypo-hèse physiopathologique et comme impact thérapeutique.

es médicaments supposés restituer l’espérance de vieevraient corriger la perturbation observée. L’insuffisanceardiaque expérimentale, qui résulte d’une ligature de’artère coronaire gauche chez le rat, constitue un modèle

flmtl

J.-L. Elghozi

’altération de la variabilité de la FC et de la PA [48].e modèle sert à l’évaluation des thérapeutiques de

’insuffisance cardiaque.

e baroréflexe artériel

a PA varie peu, eu égard aux multiples causes de variations,ui se succèdent tout au long de la journée. Ainsi les chan-ements de position, les émotions ou l’exercice sont sourcese variations, très bien corrigées par l’ajustement des résis-ances artérielles et du débit cardiaque. La position couchéest par essence vagale alors que l’orthostatisme active laoie sympathique, ce qui implique une modification de laalance sympathovagale, concept développé par Malliani49]. La PA est une variable régulée, par des mécanismes enremier lieu rapides, réflexes, comme le baroréflexe dit àaute pression parce que les mécanorécepteurs se situentur le versant artériel et en second lieu par des méca-ismes plus lents dont le prototype est le rein qui ajuste’élimination d’eau et de sel pour préserver l’intégrité desiveaux de PA. Le sujet qui nous intéresse ici est la régu-ation de la PA à court-terme, c’est-à-dire la fonction duaroréflexe.

La sensibilité du baroréflexe spontané est aujourd’huistimée à partir de valeurs de PA et de FC recueilliesn condition spontanée car on observe par intermittencee courtes phases durant lesquelles la PA monte ou alorsescend avec une mise en jeu réflexe, traduite par un chan-ement de FC de direction opposée. Ces phases illustrent laollicitation du baroréflexe dans la vie courante. La tech-ique des séquences revient à estimer les pentes reliantes variations en opposition de la PA et de la FC consta-ées sur au moins trois battements (la pression s’élève ete cœur se ralentit ou l’inverse) et la technique spectraleroisée qui mesure un rapport d’amplitude des oscillationspontanées de FC et de PA survenant à une fréquence défi-ie (dans la basse fréquence de 0,1 Hz ou dans la fréquenceentilatoire, plus élevée). Ces deux méthodes sont les pluserformantes, selon les résultats de l’étude multicentriqueuropéenne dédiée à ce sujet de l’estimation du baroréflexe7].

’insuffisance du baroréflexe

ne réduction de la sensibilité du baroréflexe se traduiraar une majoration de l’amplitude des variations spontanéese la PA. Ces variations ne seront en effet plus contreba-ancées par le jeu du baroréflexe, qui assurait un réglagees activités vagale et sympathique destinées à modifiera FC et le tonus des artérioles d’une manière appropriée.ela constitue l’explication de la grande variabilité de laA qui est le premier signe de l’insuffisance du baroréflexellustrée par la figure 3. On peut aussi observer, lors d’uneésafférentation du baroréflexe, un décalage des valeurse PA avec en moyenne une hypertension artérielle (HTA),

exe. Cela est particulièrement vrai en position couchéeais c’est plutôt une hypotension artérielle qui est consta-

ée en orthostatisme car le baroréflexe ne peut contrecarreres conséquences de la gravité, source d’une réduction du

Variabilité tensionnelle 165

Figure 3. Tracés de pression artérielle instantanée et de fréquence cardiaque obtenus chez un sujet sans baroréflexe et chez un sujetsain. Les flèches marquent le début et la fin de l’inclinaison de la table à 60◦. Cette figure reproduite avec l’aimable autorisation de l’éditeur[60].Blood pressure and heart rate recordings of one subject with baroreflex failure (top) and one healthy volunteer (bottom). Subjects are

((tebréPdso

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tilted during the period between arrows.

retour veineux. Ce baroréflexe génère normalement uneaccélération cardiaque et une vasoconstriction en positiondebout. L’insuffisance du baroréflexe peut ainsi être classéeaussi bien parmi les hypertensions que parmi les hypoten-sions orthostatiques, mais sa grande caractéristique resteune grande variabilité (labilité) tensionnelle [50]. Cettevariabilité la distingue des neuropathies autonomes, grandespourvoyeuses d’hypotensions orthostatiques sévères, maisqui s’associent à des profils de PA peu fluctuants au repos.Ce sont les fluctuations d’origine nerveuse (sympathiques)qui s’atténuent dans les neuropathies autonomes sévères(diabète, amylose, insuffisance rénale). Celles-ci sont habi-tuellement visibles sous la forme d’oscillation de période dixsecondes et correspondent aux ondes de Mayer déjà men-tionnées plus haut [25]. Dans ces neuropathies sévères lesniveaux de PA systolique suivent une horizontale en posi-tion couchée et la PA chute dès l’inclinaison en restant àun niveau très bas, sans fluctuation. Cette distinction avecl’insuffisance du baroréflexe est essentielle car le baroré-

flexe est également déficient lorsque les nerfs effecteurssont atteints dans les cas de neuropathies autonomes.

L’insuffisance du baroréflexe impliquée dans l’HTAconcerne les atteintes des afférences du baroréflexe ou lesatteintes plus directes des centres relais de la boucle réflexe

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noyau du tractus solitaire) [51]. Bien que l’HTA primaireessentielle) combine plusieurs perturbations de la régula-ion tensionnelle, on sait depuis les travaux de Korner [52]t de Lucini et al. [49] que le baroréflexe fonctionne moinsien dans l’HTA. L’élévation tensionnelle s’accompagne d’unéajustement du baroréflexe à un point d’équilibre pluslevé, ce qui maintient la régulation à court-terme de laA. On montre cependant que la diminution de sensibilitéu baroréflexe limite la capacité de l’organisme à compen-er les à-coups de PA. Les variations de PA dues à l’émotionu au froid sont alors plus marquées chez les hypertendus.

Le message afférent du baroréflexe peut aussi être modi-é lorsque les caractéristiques mécaniques de la paroirtérielle, qui contient les barorécepteurs, sont altérées.’est le cas de la maladie de Williams, qui résulte deodifications qualitatives de l’élastine [53]. À un stade pré-

oce de cette pathologie, c’est-à-dire avant l’installatione l’HTA régulièrement observée, le cœur est rapide eta sensibilité du baroréflexe cardiaque réduite [53]. La

émyélinisation des afférences du baroréflexe, observée autade aigu de la maladie de Guillain-Barré est égalementl’origine d’une accélération cardiaque et d’une élévationes catécholamines, qui témoignent de cette désafféren-ation du baroréflexe [54]. Bien d’autres conditions sont

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usceptibles de réduire la sensibilité du baroréflexe et de’accompagner d’une HTA avec une grande variabilité duaroréflexe et l’équipe de Robertson en a énuméré plu-ieurs dans sa revue générale [55]. On serait tenté dearler d’hypertensions neurogènes. Il s’y trouve quelquesares cas de lésions ischémiques bulbaires qui touchent lesentres relais du baroréflexe. Citons aussi les exception-elles hypertensions monogéniques décrites et fort bienxplorées par Jordan et al. [56]. Elles ont la particula-ité d’associer à la symptomatologie cardiovasculaire unerachydactylie. Un contact neurovasculaire est observé auiveau bulbaire. L’atteinte baroréflexe a pour conséquencee réduire les mécanismes nerveux aptes à minimiser lesariations de pression induites par un vasoconstricteur maisussi de réduire la sécrétion de vasopressine qui survientorsque la PA diminue. Il est intéressant de documenteres conséquences fonctionnelles de l’insuffisance du baro-éflexe, pour discuter du site lésionnel (afférences, centresu efférences).

Nous avons pu également enregistrer des enfants souf-rant du syndrome d’Ondine [57]. Ces enfants ont un défaute maturation des voies afférentes du système nerveux auto-ome du fait d’une mutation du gène Phox-2b qui codeour un facteur de transcription impliqué dans l’ontogenèsees voies du chémoréflexe. Cela explique leurs troublesespiratoires et cette affection se nomme également syn-rome d’hypoventilation centrale congénitale. Ces enfants’accroissent pas leur ventilation durant les baisses dea pression partielle d’oxygène qui surviennent la nuit auepos. Nous avons supposé que leur déficit pouvait inclurea voie du baroréflexe, du fait de l’existence d’anomaliesistologiques du tronc cérébral chez les souris porteuses’une mutation de ce gène [58]. Il est apparu que learoréflexe était déficient dans cette pathologie, ce quious-tendrait les anomalies cardiovasculaires rapportées àe jour, avec notamment une perturbation de la fonctionagale.

Les informations sont encore parcellaires dans la dys-utonomie familiale, affection ne touchant que des juifsshkénazes, étudiée par Axelrod [59]. On y observe une HTAn position couchée, une hypotension orthostatique sansccélération cardiaque réflexe et des crises hypertensives,ors de stress. Cet ensemble est évocateur d’une insuffisanceu baroréflexe. Cette pathologie constitue cependant uneysfonction neurologique complexe associant une atteinteu système nerveux autonome et une atteinte du systèmeerveux sensoriel.

Les insuffisances du baroréflexe les plus simples àomprendre restent les désafférentations complètes duaroréflexe, décrites dans les suites de radiothérapie oue chirurgie du cou. L’exemple de la figure 3 illustre lesonséquences d’une interruption de l’arc baroréflexe (abla-ion de chémodectomes de chaque côté) en comparaison desaleurs de PA obtenues chez un sujet sain, en position cou-hée puis inclinée [60]. Ces tracés parlent d’eux-mêmes etn retiendra deux choses :un baroréflexe sensible sert à réguler la PA (sujet normal,tracés du bas), avec une réponse rapide qui explique la

relative stabilité de la PA ;l’insuffisance du baroréflexe (le patient, tracés du haut)induit une variabilité extrême de la PA (des chiffres éle-vés alternent avec des chiffres bas) et un retard à la

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correction de PA orthostatique, source d’une hypotensionorthostatique.

Entre la « normalité » et l’interruption du baroréflexen peut imaginer une place pour des pathologies affec-ant le développement du système nerveux autonome, enarticulier de ses afférences ou pour des pathologies arté-ielles ou des neuropathies. Cette double face associantypotension orthostatique et hypertension en clinostatismeevraient aiguiller vers une insuffisance du baroréflexe qu’ilst aujourd’hui aisé de reconnaître, grâce à des méthodeson invasives consistant à prendre la PA en continu au niveau’un doigt durant quelques minutes. Ces mesures objec-iveront une grande variabilité tensionnelle. Un intérêt àa détecter pourrait être d’en traiter la cause, en espé-ant voir diminuer les symptômes associés à la labilité de laA.

onclusion

es études prospectives sur l’intérêt épidémiologique de laariabilité tensionnelle manquent encore cruellement. Oneut cependant penser que si une « normalisation » de laariabilité était le but recherché d’une thérapeutique, onbserverait en corollaire une réduction de l’hypertrophieentriculaire gauche et des événements cardiovasculairesssociés. Il convient de rappeler ici que la composante pul-atile de la PA, représentée par la pression différentielle,onstituerait à elle seule un risque cardiovasculaire. Enffet, une augmentation du travail pulsatile conduirait à’hypertrophie ventriculaire gauche [61]. Le développemente plus récent a consisté à mettre au point des procédés’analyse du baroréflexe spontané, consistant à reconnaîtrees liens unissant le stimulus PA aux réponses réflexes de FC.l en découle la détection de niveaux différents de baroré-exe, voire de cas d’insuffisance du baroréflexe. L’avenirira si cette insuffisance relative du baroréflexe recèlene valeur pronostique en termes de morbimortalité car-iovasculaire. Un élément en faveur de cette propositionst que la sensibilité du baroréflexe est un prédicteur deortalité dans le postinfarctus avec une espérance de vie

éduite lorsque le baroréflexe est déficient [62]. On peute demander si d’une facon plus générale la morbimorta-ité cardiovasculaire ne dépendrait pas de la sensibilité duaroréflexe. Lorsque le baroréflexe est altéré, cela dépend-l des récepteurs (rigidité artérielle), des centres ou de’effecteur cardiaque ? Cette question est d’actualité etour y répondre on doit rechercher les liens qui unissent rigi-ité artérielle, pression pulsée et sensibilité du baroréflexe63].

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