Valorisation des médicaments par

les liposomes

HEINIMANN GabrielleJOUANOLOU LudovicKAKHI Zahra

PLANI- Vectorisation

II- Généralités sur les liposomes

III- Méthodes de fabrication

IV- Liposomes de 1ère génération

V- Liposomes de 2ème génération

VI- Liposomes de 3ème génération

VII- Liposomes stimuli-sensibles

VIII- Liposomes et thérapie génique

IX- Des liposomes aux ethosomes

X- Médicaments sur le marché

I- La vectorisation

La vectorisation est l'utilisation d'un

support ou véhicule appelé vecteur afin

d'acheminer un principe actif ou un

composé chimique jusqu'à sa cible

biologique

BUT:

Protection du PA

Ciblage

Amélioration de BD

Diminution des doses

Un bon vecteur:

Atoxique et biodégradable

Thérapeutiqument inactif

Spécificité d’action

Administration facile

II- Les liposomes Description

- Bi-couches lipidiques formant des vésicules sphériques (20 nm à 1µm)- Compartiment interne aqueux- Composition : phospholipides, cholestérol, AG, sphingolipides

Tête hydrophile

Queue hydrophobe

Classification

III- Méthode de fabrication

Evaporation solvant

organique

Mélange des phospholipides

Addition d’une solution aqueuse au film lipidique

AgitationDécollement du

film lipidique

Obtention de MLV

1) Evaporation du solvant organique

2) Injection d’éthanol

Lipides en solution dans l’éthanol

Solution aqueuse

Injection

3) Inversion de phase

Lipides en solution dans

sovant organique+ phase aqueuse contenant le PA

Emulsion obtenue par sonication

Evaporation solvant Formation d’un gel

Liposomes REV

Des MLV aux SUV

Sonication

Extrusion

Azote

MLV

SUV

Membrane de polycarbonate

Pores déterminées

IV- Liposomes de 1ère génération Encapsulation des substances actives

Pas de traitement de surface Opsonisation

But: Protection du PA

Traitement du cancer du foie

V-Liposomes de 2ème génération

= Liposomes pegylés/ liposomes furtifs

Protection du liposome (enzymes, système immunitaire)

Augmentation du temps de résidence dans le sang

Poly-éthylène glycol

VI- Liposomes de 3ème génération

Peptides : épitope antigénique (vaccins) couplés grâce à une ancre

Anticorps Agents de ciblage

Liposomes fonctionnalisés

Chitosan chargé +

MUCUSMucine chargée -

Augmentation temps de résidence sur les muqueusesFacilite passage à travers l’épithélium Vaccination intra-nasale

Liposomes muco-adhésifs

VI- Liposomes de 3ème génération

VII- Liposomes stimuli-sensibles 1) Liposomes pH-sensibles

pH acide: région tumorale

endosome

Membrane cellualire

Endosome

Liposome

PA

Liposomes stimuli-sensibles Composés PH sensibles:

Lipides: - phosphatidylcholine

- éthanolamine dioleoylphosphatidyl

(DOPE)

Polymères: - PEG 2000

- PEG 5000PEG

H+

Liposomes stimuli-sensibles

2) Liposomes thermo-sensibles

Sensibilité des zones pathogènes à des fortes températures

Dispositif induisant l’hyperthermie

Ultrason (Ablatherm®)

Composés :

Lipides: dipalmitoylphosphatidylcholine

Polymère: poly (N-Isopropylacrylamide)

http://www.bordet.be/fr/infosmed/brochure/divers/ablatherm.htm

Liposomes stimuli-sensibles

3) Liposomes magnétiques

Composition: - nanoparticules d’oxyde de fer

- Mg2+

- Gd3+

Utilisation de champs magnétiques

applications : - thérapie cancéreuse

- diagnostique : IRM

http://www.amipp.fr/index.php?page=3

VIII- Lipoplexes et thérapie génique

1) La thérapie génique :

2) Les lipides cationiques :

Lipoplexes Structure chimique de la lipopolyamine

Transfectam® à pH neutre

3) Les mécanismes de la transfection :

2. Interaction complexe/membrane :

Interaction vecteur cationique (+) / membrane cellulaire (-)

Utilisation de substancesfusogènes : DOPE « helper lipid »Interaction récepteur /ligand

Vector with

ligand

1. Complexation/condensation de l’ADN :Liaison ionique vecteur (+) / ADN (-)

3. Echappement à l’endosome :

Déstabilisation de la membranePotentialisation par chloroquine(Proton sponge effect)

4. Entrée dans le noyau :

• Cellules en division :• Cellules à l’état latent : Séquence de localisation nucléaire

Vector with

ligand

IX- Des liposomes aux ethosomes

1) Composition :• Phospholipides, propylène glycol, eau• ETHANOL ou alcool isopropylique

2) Préparation :• Méthode à froid

• Dissoudre PL, PA, et composés lipidiques dans éthanol• T°A, mélange vigoureux• Ajout propylène glycol• Chauffage du mélange à 30°• Ajout eau chauffée à 30° au mélange• Sonication, extrusion

3) Utilisation/Mécanismes de perméation :

• Délivrance de médicaments par voie transcutanée

• Ethanol perturbe bicouche lipidique (peau)• [Etanol]↑ → souplesse et malléabilité• Faufilement à travers les pores crées

X-Médicaments sur le marché

Antibiotique :- amphotéricine B (AMBISOME)

Antidouleur :- morphine aux USA (DEPODUR)  

Anticancéreux: doxorubicine encapsulée dans liposomes furtifs- MYOCET

- CAELYX

- DOXIL

 Vaccins antigrippal : INFLEXAL

Limites

- Instables, administration per os impossible- Taux d’encapsulation faible- « Burst release »- Difficulté d'obtenir des matériaux synthétiques:

- peu toxiques- biodégradables- n'induisant pas de lésions cellulaires ou tissulaires- non immunogènes.

Faible nombre de médicaments à base de liposomes sur le marché

DRUG VALORISATION BY LIPOSOMESHeinimann Gabrielle, Jouanolou Ludovic, Kakhi Zahra. Faculty of pharmacy, Strasbourg.

Role of the liposomes

Delivery system

Protection Targeting Presentation Transfection

DNA, RNAAntigenOrgans,Tissues

Immune system

Enzymes

Furtive liposomes (PEG)

Stimuli-sensitive liposomes

Functionalized liposomes as

vaccines

How to build liposomes?

• Solvent evaporation• Ethanol injection

• Reversed-phase

Only a few products on the market

• DEPODUR

Morphin

• CAELYX

Doxorubicin

• INFLEXAL

Flu vaccine

.

ConclusionDespite several promising results, the efficiency of these carriers has mostly been observed in vitro. The successful in vivo applica-tions of these systems still remain a challenge.

LIPOPLEX

IntroductionLiposomes are artificial phospholipids vesicles that can be loaded with a variety of drugs.