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    UNIVERSITÉ RENÉ DESCARTES-PARIS V

    École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie et Environnement (MTCE)

    THÈSE

    Présentée et Soutenue publiquement par

    Marion PIEDFER

    Le 12 novembre 2012

    Pour obtenir le grade de

    DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ PARIS DESCARTES

    Spécialité : pharmacologie

    « Identification de nouvelles cibles pro-apoptotiques

    dans les leucémies aiguës myéloblastiques »

    Membres du jury Pr.Christiane GARBAY Présidente Dr.Christian BAILLY Rapporteur Dr. Marie-Caroline LE BOUSSE-KERDILÈS Rapporteur Pr. Catherine LACOMBE Examinateur Dr. Christel GUILLOUF Examinateur Dr. Brigitte BAUVOIS Directrice de thèse

  • 2

    GLOSSAIRE 5

    PARTIE 1 - INTRODUCTION 11

    I. LES LEUCEMIES AIGUËS MYELOBLASTIQUES 12

    A. Caractéristiques cliniques __________________________________________________ 12 1. Epidémiologie _________________________________________________________________ 12

    a) Incidence et mortalité _________________________________________________________ 12 b) Populations concernées ________________________________________________________ 13

    2. Etiologie ______________________________________________________________________ 13 a) Facteurs de risques : les toxiques ________________________________________________ 14

    (1) Exposition chimique ________________________________________________________ 14 (2) Radiation ________________________________________________________________ 14 (3) Chimiothérapies ___________________________________________________________ 15

    b) Facteurs de risques: prédisposition _______________________________________________ 16 (1) Age _____________________________________________________________________ 16 (2) Maladies génétiques ________________________________________________________ 16 (3) Les maladies préleucémiques _________________________________________________ 17

    3. La classification des sous-types de LAM _____________________________________________ 17 a) Classification FAB ___________________________________________________________ 17 b) Classification par l’OMS _______________________________________________________ 19

    4. Symptômes ____________________________________________________________________ 21 5. Diagnostic ____________________________________________________________________ 21 6. Traitements conventionnels _______________________________________________________ 23

    a) Patients jeunes (moins de 60 ans) ________________________________________________ 23 (1) Phase d’induction __________________________________________________________ 23 (2) Phase de consolidation ______________________________________________________ 23

    b) Les patients âgés (plus de 60 ans) ________________________________________________ 24

    B. Caractéristiques biologiques ________________________________________________ 24 1. La leucémogenèse ______________________________________________________________ 25

    a) La cellule souche leucémique ___________________________________________________ 25 (1) Caractéristiques ___________________________________________________________ 25 (2) La niche tumorale __________________________________________________________ 27

    b) Les aberrations génétiques _____________________________________________________ 28 (1) Les mutations de type 1 _____________________________________________________ 29 (2) Les mutation de type 2 ______________________________________________________ 30

    (a) Aberrations chromosomiques ______________________________________________ 30 (b) Mutations ponctuelles ____________________________________________________ 32

    (3) Les mutations non classées ___________________________________________________ 33 (4) L’expression des miARNs ___________________________________________________ 36

    2. Les voies de signalisation dérégulées dans les LAM ____________________________________ 36 a) Les voies d’apoptose __________________________________________________________ 36

    (1) La voie d’apoptose intrinsèque : la voie mitochondriale ____________________________ 37 (a) Famille Bcl-2 ___________________________________________________________ 37

    (i) Les membres anti-apoptotiques : Bcl-2, Bcl-xl, bcl-w, Mcl-1,A1 ________________ 37 (ii) Les membres pro-apoptotiques de la famille Bcl-2____________________________ 38

    (a) Les BH3-only ______________________________________________________ 38 (b) Les protéines multidomaines : Bax et Bak ________________________________ 39

    (iii) Les interactions de la famille Bcl-2 et la perméabilisation mitochondriale _________ 40 (a) Interactions anti-apoptotiques et pro-apoptotiques __________________________ 40 (b) La perméabilisation mitochondriale _____________________________________ 42

    (2) La voie d’apoptose extrinsèque _______________________________________________ 44 (a) Les récepteurs de mort ____________________________________________________ 45

    (i) Caractéristiques _______________________________________________________ 45 (a) Les récepteurs qui recrutent directement FADD ____________________________ 45 (b) Les récepteurs nécessitant le recrutement de TRADD puis de FADD ___________ 46

    (ii) La dualité de ces récepteurs _____________________________________________ 46

  • 3

    (a) Dualité survie-Mort __________________________________________________ 46 (b) Dualité extrinsèque-intrinsèque ________________________________________ 47

    (b) Les récepteurs à dépendance _______________________________________________ 47 (3) Les caspases et leurs substrats ________________________________________________ 48 (4) Dérégulation de l’apoptose dans les LAM _______________________________________ 51

    (a) Anomalies dans les effecteurs de la voie intrinsèque _____________________________ 51 (b) Anomalies dans les effecteurs de la voie extrinsèque ____________________________ 52 (c) Anomalies dans l’activation des caspases _____________________________________ 52

    b) Les voies de survie ___________________________________________________________ 53 (1) La voie PI3K/AKT _________________________________________________________ 53

    (a) Biologie générale de la voie PI3K/AKT ______________________________________ 53 (i) Activation et régulation _________________________________________________ 53 (ii) Implication dans la survie et l’inhibition de l’apoptose ________________________ 54 (iii) Implication dans la croissance : la ________________________________________ 55 voie PI3K/Akt/mTOR ______________________________________________________ 55 (iv) Implication dans la prolifération__________________________________________ 58

    (b) Dérégulations dans les LAM _______________________________________________ 58 (2) RAS/ MAP kinases _________________________________________________________ 61

    (a) Biologie générale de la voie RAS/MAP Kinases ________________________________ 61 (b) Dérégulations dans les LAM _______________________________________________ 62

    (3) JAK/STAT _______________________________________________________________ 62 (a) Biologie générale de la voie JAK/STAT ______________________________________ 62 (b) Dérégulations dans les LAM _______________________________________________ 63

    (4) NF-κB ___________________________________________________________________ 64 (a) Biologie générale de la voie NF-κB__________________________________________ 64 (b) Dérégulations dans les LAM _______________________________________________ 65

    II. LES TRAITEMENTS INNOVANTS : LES THERAPIES CIBLEES 69 1. Cibler les antigènes de surface : les anticorps monoclonaux ______________________________ 69

    a) Anticorps monoclonal en essai clinique : Les Anti-CD33 _____________________________ 70 (1) Gemtuzumab-ozogamicin ____________________________________________________ 70 (2) Lintuzumab _______________________________________________________________ 71

    b) Les anticorps monoclonaux en évaluation préclinique ________________________________ 72 (a) CD44 _________________________________________________________________ 72 (b) CD123 ________________________________________________________________ 72 (c) CD47 _________________________________________________________________ 73

    2. Cibler les anomalies génétiques : les modulateurs épigénétique ___________________________ 74 a) Les traitements hypométhylants _________________________________________________ 74 b) Les inhibiteurs d’histones déacétylases ____________________________________________ 76

    3. Cibler les voies dérégulées dans les LAM ____________________________________________ 79 a) Les voies d’apoptose __________________________________________________________ 79

    (1) Les oligonucléotides antisens _________________________________________________ 79 (a) Oblimersen (Genasense®) cible Bcl-2 _______________________________________ 79 (b) AEG35156 Cible XIAP ___________________________________________________ 80

    (2) Les BH3-mimétiques _______________________________________________________ 81 (a) ABT-737 ______________________________________________________________ 81 (b) GX15-070 ou obatoclax ___________________________________________________ 82

    b) Les voies de survie : cibler les voies des récepteurs à tyrosine kinase ____________________ 83 (1) Cibler les récepteurs ________________________________________________________ 83

    (a) Anti-FLT3 _