Age and gender effects on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of triazolam, a cytochrome P450 3A substrateDavid J. Greenblatt, Jerold S. Harmatz, Lisa L. von Moltke, C. Eugene Wright, and Richard I. ShaderThe American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics 2004; 76:467-79

UE 1 – Source de variabilité dans la réponse aux médicaments

Master 2 Santé publique et management de la santé spécialité Pharmacologie Clinique

BERDOUS-SAHEB Thamila

BRIGNON Ariane

FOLCHER Charlotte

MERIL Gladys

CYP 3A: grande importance pour la biotransformation de nombreux médicaments.

Triazolam, benzodiazépine, substrat du cytochrome P450 3A

Biotranformation du triazolam uniquement par le CYP 3A

Les CYPs

Cytochrome P450 Hémoprotéine Au niveau du RE, associé à une réductase Enzymes impliqués dans le métabolisme des

xénobiotiques. →intervenant durant la phase 1(monooxygénase)

Nomenclature des CYPs Classés en famille et sous famille 57 connus différents Sous groupes importants: 3A4, 2D6

X X XOH XOR XOR

XOH

ROH

Phase I Phase II Phase III

Elimination

Ph

ase

IV

cellule

Phase I: fonctionnalisationPhase II: conjugaison (+ hydrophile)

Phase III: expulsion de conjugués ou du produit parent (ex: mdr, MRP)

: expulsion du xénobiotique inchangé ou conjugué

O2

Ex:P450 Ex: GST

Ex: PGP

Ex: MRP

Métabolisme des xénobiotiques

Triazolam Benzodiazépine à action

courte Agoniste des Récepteurs

GABA→Potentialise les effets

du GABA Substrat du CYP 3A4 Insomnies: Dose 0,25 à 1

mg/j→En France, sa limite

légale de prescription a été ramenée à 2 semaines.

Hypnotique impliqué dans des syndromes d’amnésie-automatisme

Objectifs (1/2)

Pré-requis

Objectifs (2/2)

Déterminer l’influence des facteurs Age et Sexe sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du Triazolam

-Étude réalisée chez 61 volontaires sains âgés de 20 à 70 ans

-Inclusion d’un groupe dans l’âge intermédiaire (39-56 ans)

Méthodes : protocole cliniqueEtude croisée randomisée : 58 Blancs 3 Hispaniques

Critères d’inclusion

→ volontaires sains ambulatoires ( sans traitement, ni maladie connue)

→ les jeunes femmes sans contraception (orale et implants)

> n=61 volontaires

Caractéristiques des volontaires :

METHODES : Déroulement de l’étude

Placebo W-O placebo / W-O placebo / 7-21J 0.25mg 7-21J 0.25mg Triazolam

Triazolam

► 7H30 : arrivée des volontaires au centre ( petit déj standard sans caféine, ni jus

d’agrumes ) ► 9H00 : administration en double aveugle du traitement

9 prélèvements sanguins a H0- 30’- 1h- 1h 30- 2h- 3h- 4h- 6h- 8h et 24h après administration du traitement

► Centre médical de Boston

Protocoles PKApproche individuelle : analyse sujet par sujet

Nombre de mesures (9) pour pouvoir proposer des

estimations individuelles

Présentation moyenne +- SD

Dosage [triazolam] plasmatique par chromatographie en phase gazeuse (limite de quantification 0.2ng/ml )

Cmax

AUC

Tmax

►Paramètres PK principaux :

1/ Biodisponibilité = La fraction de substanceabsorbée qui atteint la circulation systémique

2/Clairance = une mesure de la vitesse avec laquelle l ’organisme élimine le produit

3/ Demi-vie d ’élimination = temps nécessaire à la décroissance de moitié des concentrations plasmatiques du médicament

Protocole PD► Paramètres pharmacodynamique :Niveau de vigilance :

Mesure de l’activité β du cerveau avec EEG à 6 électrodes

Analyse spectrale par transformée de Fourier

Effet sédatif :

Echelle visuelle analogue EVA, autoévaluation / professionnel Test DSST Digit Symbol Substitution Test (attention et concentration)

Mémorisation et acquisition d’information :

Liste de 16 mots de 4 catégories différentes (1h30 après traitement (X 6) et 24h après )

Analyse : le nombre de mots retenus après 6 lecture et le nombre de mots énuméré dans l’ordre.

Analyse des résultats

Chaque test a été effectué

► 2 fois avant traitement : moyenne des 2 valeurs correspond à la valeur de base

► au temps correspondants aux prélèvements sanguins jusqu’à 8h

Analyse des résultats : ↑ou ↓ des valeurs / valeur de base

Analyse statistique

► Evaluation de la corrélation entre l’âge et les variables PK/PD

Corrélation de Spearman : calcul du coefficient Coefficient > liaison ou non entre ces deux variables,

résultat significatif si p<0.05

► Comparaison des valeurs au sein de 2 groupes

▪ Test de Kruskal-Wallis : pour comparer l’effet du traitement chez les sujets jeunes et les sujets âgés

► Relation entre C plasmatique du triazolam et variables PD

analyse par régression linéaire ou non linéaire

Résultats – Pharmacocinétique - Femmes Comparaison sujets jeunes et âgés avec le test de

Kruskal-Wallis

Analyse de l’âge face aux variables cinétiques avec la

corrélation de Spearman

Résultats – Pharmacocinétique - Hommes Comparaison sujets jeunes et âgés avec le test de

Kruskal-Wallis

Analyse de l’âge face aux variables cinétiques avec la corrélation de Spearman

Résultats - Pharmacodynamique

DSST score : avant administration Femmes et Hommes : diminue avec l’âge dans les

groupe Pb et triazolam (RS corrélation de Spearman et test de Kruskal-Wallis)

Amplitude β EEG : avant administration Femmes : augmente avec l’âge dans les 2 groupes (RS

corrélation de Spearman et test de Kruskal-Wallis) Hommes : augmente avec l’âge dans les 2 groupes

(RNS dans gpe triazolam avec test de Kruskal-Wallis et corrélation de Spearman, RS dans groupe Pb avec Kruskal-Wallis)

Résultats Pharmacodynamiquedifférences triazolam/placebo

Résultats

Informations acquises et mémoire (testés à l’aide de 6 présentations d’une liste de 16 mots)

Résultats Relations PK-PD

Résultats principaux (en fonction de l’âge)

PK PDInformations acquises et

mémoire

Relations PK/PD

(/concentration triazolam)

FE

MM

ES

Corrélation de

Spearman

Cmax, t1/2, AUC et cl : différences NS

% de diminution du score DSST, effet sédatif auto évalué : différences NS

Effet sédatif observé augmente Nb de mots

restitués par les sujets : différences NS

Test de Kruskal-Wallis

Cmax, tmax, t1/2, AUC et cl : différences NS

Amplitude de β EEG, % de diminution du score DSST, effet sédatif auto évalué : différences NS

Effet sédatif observé augmente

Amplitude de β EEG, % de diminution du score DSST, effet sédatif auto évalué, effet sédatif observé : différences NS

HO

MM

ES

Corrélation de

Spearman

Cmax : différences NS

t1/2 et AUC augmentent

Cl (par kg) diminue

% de diminution du score DSST, effet sédatif auto évalué, effet sédatif observé : différences NS Nb de mots

restitués par les sujets : différences NS

Test de Kruskal-Wallis

Cmax, tmax, AUC et cl : différences NS

t1/2 augmente

Amplitude de β EEG, effet sédatif auto évalué : différences NS

% de diminution du score DSST et effet sédatif observé augmentent

Amplitude de β EEG, effet sédatif auto évalué, effet sédatif observé : différences NS

% de diminution du score de DSST diminue

Résultats discutables

Effet du genre? Aucune donnée statistique

Diminution du score DSST chez les personnes âgées - Données NSS

Problème d’une conscience partielle des effets d’un traitement chez personnes âgées – Résultats non présentés.

Résultats discutables

β EEG Amplitude méthode non valide pour étude de la sensibilité

Baisse de l’acquisition et rappel de l’information chez personnes agées.

Résultats pertinents

Il y a un effet de l’âge sur la cinétique du triazolam

Diminution significative de la sédation évaluée par un observateur chez personnes âgées

Pas d’influence de l’âge sur la sédation auto -évaluée et la β EEG amplitude

facteurs pharmacocinétiques facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiqueset pharmacodynamiques

sensibilité intrinsèquesensibilité intrinsèque (individuelle) aux agonistes (individuelle) aux agonistes benzodiazépine benzodiazépine ++ plus grand plus grand volume de plasma.volume de plasma.

CLAUC

(Bien que l’on n’ait pas une vraie idée de la variation - Calcul du coefficient de variation impossible)

Points forts

Contrôlé,randomisé, en double aveugle

Effet de l’âge sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du triazolam mise en évidence

Variabilité des cytochromes et de la réponse aux substrats qu’ils métabolisent

Points faibles

Puissance insuffisante Volontaires sains Classes d’age étudié limité Adaptation des méthodes utilisées?

Perspectives

Augmenter la puissance

Reste à déterminer : Mécanismes qui expliquent une diminution de la

clairance des benzodiazépines substrats du CYP3A Facteur(s) responsable(s) de la variabilité

individuelle dans l’expression des CYP 3A associée à d’autres facteurs