Traitements des maladies rares

P. de Lonlay

Centre de Référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme, Necker-Enfants Malades

Traitements médicamenteux d’aujourd’hui, demain, après-demain

Maladies métaboliques

Maladies génétiques traitables

A BIntoxication

Déficita b

Vit

Pourquoi il faut comprendre le mécanismeLes ttt cités s’appliquent à beaucoup de maladies

Maladiesmétaboliques

Age de début

Déficit complet

Déficit partiel

FOIEREIN

Tout organe

Principes de traitementsTraitements médicamenteux/diététiques palliant le déficit (A/B)

Déficit B: substrats palliant le déficit TRES simple, pourtant maladies létales en l’absence de traitement

Accumulation A: stopper toxique

Traitement enzymatiqueEnzymothérapie (maladies du RE; bientôt maladies à expression hépatique)Vitaminothérapie (cofacteur de l’enzyme)Chaperonnes (stabilisation protéine, moins de dégradation; plusieurs maladies)

Traitement cellulaireTransplantation d’organeTransplantation de cellules

Thérapie moléculaireAugmentation transcription (fact Tp / ARN-miR) : selon gèneSelon mutations

Translecture mutations stopMutations missense (protéasome) > chaperonesSaut d’exon (exon skipping; antisense oligonucleotides)

Thérapie génique

A Ba b

Enzyme

Principes de traitements

Traitements palliant le déficit (A/B)

Déficit B: Substrats palliant le déficit TRES simple, pourtant maladies létales en l’absence de traitement

Accumulation A: stopper toxique

Traitement enzymatique

Traitement cellulaire

Thérapie moléculaire…

A Ba b

Enzyme

Même pour des symptômes neurologique, retard psychomoteurTraitements simples, parfois très récents

Déficits en Créatine• Tableau Clinique:

Retard psycho-moteur– + Syndrome Autistique– + Epilepsie (pharmacorésistante)

• 2 déficits de synthèse:– arginine,glycine amidinotransférase : AGAT– guanidinoacetate methyltransferase: GAMT

• 1 déficit du transporteur cérébral (SLC6A8)

Evolution:Pic de créatineSpectroscopie TE 144

A

Patient 1avant ttt par creatine

Après 12 mois de tttAprès 6 mois de ttt

Traitement par créatine, par voie orale

Nouveauté ?

• Souris traitée pour les déficits du transport• On essaie ?

Déficit en sérine

– Microcéphalie anté et postnatale– Hypomyélinisation cérébrale– Convulsions, retard mental, décès

• CAA LCR

– Traitement Serine (500 mg/kg/j) • + Glycine (200mg/kg/j)

– Traitement anténatal (De Koning TJ, 2004)• Serine administrée à la maman (per os) pdt la grossesse• Normalisation de la microcéphalie anténatale; enfant N,

recul de 3 ans

Avt ttt, 3 mois

Ap ttt, 5 ans

Sciences, sept 2012Mutations in BCKD-kinase and potentially treatable form of autism with epilepsy

• Autisme• RPM• Epilepsie• Diminution AA

ramifiés

• BCKDK– Kinase phosphoryle

(inhibe) E1-alpha– Le contraire d’une

leucinose (3 ss-u BCKDH)

– Diminution Val, Leu, Ile

• TTT– Ces AA traitent la

souris

3 ex de ttt avec maladie neurologique

• Ttt à la naissance: – Traitement!

• Plus âgé: – Ttt épilepsie– Mémoire ou langage..

CDG Ib•Fibrose hépatique

• Diarrhée (parentérale)

• Hypoglycémie (hyperinsulinisme)

• Déficit PMI

•Décès

PMIHexokinase

- 6

guanidyl-transférase

Man 1

- 1 P

PMM

-6 PGI

Hexokinase

- 6

GDP-

MILIEU EXTRACELLULAIRE

CYTOSOL

Hexokinase

= Glucose

= Mannose

= Fructose

P

PPP

MANNOSE

1998

Déficit en transporteur de la carnitine

�Signes cliniques : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque,faiblesse musculaire OAG/Carnitine ? Pompe ?

�Données biochimiques : taux plasmatique effondré de carnitine

�Traitement : carnitine 100 mg/kg/jour, ajustement en fonction de la clinique

½-vie courte > plusieurs décèsSent mauvais > ttt 2011 à l’essai !

Production d’énergie

Glucides Acides gras

Acétyl-CoA

Krebs

Ch. RespiÉNERGIE

Glycolyse β-oxydation

Corps cétoniques(Foie)

Muscle

Cœur

Foie

CerveauEt glucose

Formes sévères: corps cétoniquesFormes partielles: augm expression

TRES Récent

Actions et Indications du régime cétogène> pallier un déficit énergétique

– GLUT1, PDH (Klepper 2005; Cornejo 2007)

– CI, II (via succinate, NADH); def. TCA ? TCA/CRM fonctionnels

Glucides Acides gras

Acétyl-CoA

KrebsCh.

RespiÉNERGIE

Glycolyse β-oxydation

Corps cétoniques

(Foie)

Cerveau

Cerveau

GLUT1 PDH AGCM: def AGCL(liprocil, liquigen)

Muscle

Cœur

CI (NADH)

CII (succinate)

Principes de traitements

Traitements palliant le déficit (A/B)Déficit B: Substrats palliant le déficit TRES simple, pourtant maladies létales en l’absence de traitement

Accumulation A: stopper toxique

Régime d’urgence sans protéine + traitements

A Ba b

Enzyme

Maladies d’intoxication

INTOXICATIONAccumulation d’un composé toxiquePas de conséquence foetaleIntervalle libreSignes cliniques d’intoxication (Neuro-hépatiques)EnvironnementTraitable

Astreinte 24h/24Clinico-biochimique

Phenylalanine

Tyrosine

4-OH phenylpyruvate

homogentisate

Maleyl acetoacetate

Fumaryl acetoacetate

Fumarate Acetoacetate

Tyrosine aninotransferase

4-OH phenyl-pyruvate dioxygenase

Fumarylacetoacetate hydrolase

Succinylacetoacetate Succinylacetone

∆ ALA PBG

Hème

PBG synthase

TyrosinemiaType I

NTBC

Maladie d’intoxication1989 presented toxic effects of a herbicide1991 pilot study on NTBC in tyrosinemia1992 first publication on 5 patients 2002 368 patients enrolled2005 420 patientsFemmes enceintes ?

ET bientôt l’alcaptonurie

Maladie d’intoxication, autre chélateur

• Hallucinations olfactives, 17 ans

• A 20 ans: dysarthrie, sd extra-pyramidal

• Hémolyse

Anneau de Kayser-Fleischer

•Diminution cuivre et céruloplasmine •Augmentation cuivre urinaire•Augmentation cuivre ds foie •ATPase 7B = Maladie de Wilson

1ers S: 3 à 50 ansfoie, neurologie, psychiatrie, hémolyse

Chélateurs avec élimination urinaire (D-Pénicillamine, Trientine)Inhibiteurs absorption intestinale (Tétrathiomolybdate, Zinc)

Glucosylcéramide

GM3

Voie de synthèse des gangliosidesinhibition de synthèse = réduction du substrat

Miglustat

GM2

GM1

Lactosyl céramide

Lysosome: «poubelle» de la cellulePlusieurs maladies lysosomales

Leucinose – Benzoate de sodiumObservation

• Traitement des déficits cycle de l’urée par le benzoate de sodium > diminution de métabolites qui sont très élevés et toxiques dans la leucinose

• Traitement de la leucinose par le benzoate de sodium > diminution des toxiques et augmentation de l’activité enzymatique résiduelle (par inhibition d’une enzyme régulatrice)

• Phenylbutyrate = possible traitement pour certaines leucinoses

Hum Mol Genet. 2011

Principes de traitements

• Traitements palliant le déficit (A/B)– Diminuer A / Augmenter B

• Traitement enzymatique– Enzymothérapie– Vitaminothérapie (cofacteur de l’enzyme)– Chaperones

• Traitement cellulaire

• Thérapie moléculaire

A Ba b

Enzyme

Démence à 31 ansSon frère: retard mental et

épisodes psychotiquesGrande taille, aspect marfanoide

Anémie macrocytaire

Maladie d’intoxication, vitamine

Forme B6 sensible : 25-50 % Sinon régime hypoprotidique

(150 à 200 mg methionine/j)Chirurgie d’une ectopie cristallienne

Embolie pulmonaire

B6

Vitaminothérapie = cofacteurs d’enzymes

hyperlactacidémie, Coma ou ataxie aigu, alopécie, pseudoconjonctivite (B8)

Ectopie du cristallinEmbolie pulmonaireRetard mental, troubles psychiatriques (B6)

Acidose, pancytopénie (B12)

Acidose, myocardiopathie (B1, carnitine)

Quinones (Ubiten* )

Cocktail vitaminiqueB8, B6, B1, B2, carnitine*Ne passe pas la BHM

Principes de traitementsTraitements palliant le déficit (A/B)

Traitement enzymatiqueEnzymothérapie Vitaminothérapie Chaperones

Traitement cellulaire

Thérapie moléculaire

A Ba b

Enzyme

Activité « chaperone », BH4• Phénylcétonurie

• PHE > TYR par la Phénylalanine Hydroxylase

• pour certaines mutations de la PAH localisées sur la zone de dimérisation de la protéine

– Favorise la formation de dimères et de tétramères : augmentation de la stabilité de la protéine

Pey, Human Mutation, 2004 ; 24:388-399

Sensibilité au BH4

• Définition :– Baisse du taux de phénylalanine plasmatique d’au

moins 30 % après une charge en BH4• 10 ou 20 mg/kg/j • Évaluation de la chute du taux à H24 ou H48

0

5

10

15

20

25

30

H0 H2 H4 H6 H8 H12 H24 H48

Lisa

Sacha

Hugo

mg/dl

1 cp / jour: évite un régime contraignant

Principes de traitements

• Traitements palliant le déficit (A/B)

• Traitement enzymatique : vitamines, chaperones, – ET ENZYMOTTT

• Traitement cellulaire– Transplantation d’organe– Transplantation de cellules

• Thérapie moléculaireFacteurs de transcriptionMissense mutationsTranslecture mutations stop (DMD, MucoV, AMM)miRExon skippingThérapie génique ALD;

Faire programme in silico pour chaque mutation; voir conséquences et se demander que faire

A Ba b

Enzyme

Man-6-P > R Man-6-P

Lysosome: organelle contenant enzymes cataboliquesAccumulation macromolécules non digéréesPlus de 40 maladiesCause de maladie neurodégénerative

Principes de traitements

• Traitements palliant le déficit (A/B)

• Traitement enzymatique

• Traitement cellulaire– Transplantation d’organe– Transplantation de cellules

• Thérapie moléculaire

A Ba b

Enzyme

Thérapie non médicamenteuse

Thérapie cellulaireTransplantation d’organe

Foie : AVB, α1AT, maladies métaboliques (intoxication, glycogénose…)

Rein : PKD, nephronophtise, Alport, AMMMoëlle osseuse : SCID, maladies lysosomales

Ac mévaloniqueAnémie, fièvre, hypothermie, rashs cutanés, douleurs abdominales

hospitalisé 15j / mois depuis la naissanceComposante inflammatoire, enzyme ubiquitaire, D’où e ssai de GMO

Wolmann

Therapie cellulaire

• Hépatocytes ?

Principes de traitements

• Traitements palliant le déficit (A/B)

• Traitement enzymatique : vitamines, chaperones, ENZYMOTTT

• Traitement cellulaire– Transplantation d’organe– Transplantation de cellules

• Thérapie moléculaireFacteurs de transcriptionMissense mutationsTranslecture mutations stop (DMD, MucoV, AMM)miRExon skippingThérapie génique ALD;

Faire programme in silico pour chaque gène et mutation; voir conséquences et se demander que faire

A Ba b

Enzyme

Actions et Indications du régime cétogène> stimuler l’expression de gènes

énergétiques

• Régime cétogène ↑ transcription de gènes énergétiques – Augmentation du nbre de mitochondries ds le cerveau de rat

(NGC, N dentelé, hypocampes) et du ratio phosphocreatine (PCr):creatine (Cr)

• Restore ATP chez souris Aldh5a1-/- (analogue SDH deficiency) et augmentation activité SDH – dans cell de Purkinje de rats– Myocarde rat…

Bough 2006, 2008, Balietti 2008, Nylen 2009, Sato 1995

Balietti 2010

Autres déficits ?

Gènes énergétiques

AGCLGlucides AGCM

AcétylCoA

Krebs Ch Respi Énergie

Rétablir l’activitéenzymatique ?

Autres sourcesd’acétyl-CoA et

d’énergie> Corps cétonique

Déficits de l’oxydation des acides gras

Bézafibrate • Bézafibrate :

– Fibrate, largement utilisé comme hypolipémiant,– Agonistes PPARα � un facteur de transcription nucléaire

� active expression des enzymes de la β-oxydation

ββββ-ox

Rétablir l’activitéenzymatique

Pour les déficits partiels0 x 1000 = 0 (corps cétoniques)

Douleurs musculaires

Resvératrol, in vivo

• Beta-oxydation des acides gras• Déficits de la chaîne respiratoire

mitochondriale• Autres, essais cliniques

• cardio- et neuro-protection, régulation immune, tumeurs(SO, tumorigenese, inflammation, facteurs de Tp Sirt1, PGC-1α, …)

Corps cétoniques

• Douleurs musculaires des CPT2, LCHAD

Mutations stop

• PTC124

• Protéasome – CBS (Homocystinurie)– Mutation missense > altération du folding (protéine

“mal faite”) et non du site catalytique– Médicaments qui agissent sur le système du contrôle

de qualité des protéines– Drogues > induction de Hsp70, qui répare la protéine

• Augmentation de CBS

• Autres maladies ? Mutation dépendante!

Mutations missensesAutres chaperones

2011

Principes de traitements

• Traitements palliant le déficit (A/B)

• Traitement enzymatique

• Traitement cellulaire– Transplantation d’organe– Transplantation de cellules

• Thérapie moléculaireFacteurs de transcriptionMissense mutations

Translecture mutations stop (DMD, MucoV, AMM)

miRExon skippingFaire programme in silico pour chaque mutation; voir conséquences et se demander que faireThérapie génique (ALD)

A Ba b

Enzyme

Pharmacologie

Thérapie génique

• ALD

Une même maladie plusieurs essais de traitements

Maladies lysosomales

• Enzymothérapie• Réducteurs de substrats• Chaperones• Thérapie cellulaire (GMO)• Thérapie génique

Déficit oxydation des acides gras

• Régime / Corps cétoniques

• Aug expression gène• Protéasome ?

Des traitements récents

Production d’énergie

Glucides Acides gras

Acétyl-CoA

Krebs

Ch. RespiÉNERGIE

Glycolyse β-oxydation

Corps cétoniques(Foie)

Muscle

Cœur

Foie

Cerveau

Cerveau

Et

Corps

Céton.

TUMEURSglycolyse anaérobie

Tumeursglycolyse anaérobie (glucose/lactate>glucose – Cori cycle)

• Glycolyse anaérobie = Avantage sélectif > Tumeurs sont dépendantes du glucose

• > Pyruvate > Energie, et Synthèse de substrats pour les voies biosynthétiques (Cell x)

• ↑ niveaux de GLUT1 > n’est pas en pénurie de glucose• Régime cétogène limite/arrête la prolif cell (en particulier 3-omega et TGCM)

– Inhibiteurs glycolyse; Inhibition de la voie des pentosesphosphates…

– Rôle antiangiogénique de 3-omega (↓ L/P ds T qui stimule angiogenese et active HIF -1α)

– anti-inflammatoire (↑ autophagie), proapoptotique, ↓ insuline (qui ↑croissance T)

– ET ↑ expression SDH…

• Essais cliniques rares avec régime pauvre en glucose et riche en CC: effets bénéfiques

Warburg 1931,1956; Gatenby 2004; Nebeling 1995; Gatenby 2004; Ramos-Montoya 2006; Wolters 1994; Nebeling 1995; Rahman 1996; Kimoto 1998; Rose 1993; Gogos 1998; Seyfried 2005,2008; Otto 2008; Freedland 2008; Kanayasu 1991; Yang 1998; Connor 2007; Lu 2002; Puchowicz 2008; Finn 2005; Sharman 2002; Beck 1989

Traitements symptomatiques

• Essai clinique Lesch-Nyhan– Bi-sites Montpellier / Necker

• AGEPS– Formulation iv leucinoses++– AMM Benzoate de sodium

• Tous les CMR

– Formes à libération prolongée++

Développer une information: la plaquette

Aussi l’entête des courriers(adresses e-mails)

en collaboration avec la mission Web de l’AP-HP et le service de communication de Necker.

Développer une information: le site internet

Maladies d’intoxication

Prise en charge multidisciplinaire au sein du CMR :

exemple d’une situation aigüe : coma métabolique

Exemple clinique : coma métabolique

• Nouveau né J3• Apparition de troubles digestifs avec mauvaise prise des

biberons, vomissements et somnolence• Puis coma J4 avec hypotonie axiale et hypertonie

périphérique• Appel de l’hôpital de proximité (par le bip 210) qui a

réalisé le bilan métabolique biologique de base devant la suspicion d’une maladie d’intoxication

• Bilan : NH3 = 580 µmol/L (réalisable dans tous les hopitaux), pas d’acidose métabolique, pas d’hypoglycémie

• Forte suspicion d’un déficit du cycle de l’urée

Suspicion de MHM=

urgence

Suspicion de MHM=

urgence

Prélèvements

sur place

Mise en route d ’’’’un traitement « urgence-Perfusion glucido lipidique-Médicaments épurateurs-Carnitine

= médicaments à avoir en pharmacie

Contact téléphonique

avec une

unité spécialisée

Organiser

transfert par SAMU

-Plasma-Urines

Suite de la prise en charge (1)

• Le médecin de maladies métaboliques contacté prévient en parallèle avant l’arrivée de l’enfant:

1. Le réanimateur pédiatrique de l’hôpital Necker (histoire clinique, place disponible, préparation pour une épuration extrarénale)

2. La diététicienne du service (calcul du régime d’urgence, appel en biberonnerie pour la commande et préparation du régime)

3. Le biochimiste (tubes à techniquer en urgence: Chromatographie des acides aminés plasmatiques afin d’avoir le diagnostic définitif)

4. Le médecin du SAMU pour la conduite à tenir pendant le transfert

Suite de la prise en charge (2)

• Appel de la pharmacie centrale de l’hôpital Necker pour avoir de disponible en réanimation : l’ammonul (mélange IV benzoate de sodium et phénylbutyrate de sodium)

• Préparation de l’appareil pour l’épuration extracorporelle

• Prescription anticipée en réanimation desautres médicaments (épurateurs, carnitine,Citrulline, arginine…)

Prisma HospalM10 Pre Set

Prise en charge diététique

• Suppression des apports protéiques

• Maintien d’un apport calorique glucido-lipidique suffisant par NEDC en continu

Exemple d’un calcul de régime d’urgence

Urgences métaboliques Traitables, à vie

Chaque heure compte

EducationPrévention

L

A

I

T

Puis:

PREPARATION DU REGIME D’URGENCE

Fièvre – GEA - Chirurgie

• Savoir penser à une maladie métabolique

• Patient connu avec MHM : Voir le patient avant la décompensation

• Un malade arrive pour décompensation ou prévention décompensation1. Il prend ses produits, sa balance2. Son régime d’urgence3. Son certificat d’urgence

Hôpital de proximité

Urgences métaboliques

JournéePédiatrie 01 44 49 40 00 Bip 210

Adultes 01 44 49 40 00 poste 95445

Nuit, WE, jours fériésListe d’astreinte téléphonique

Standard : 01 44 49 40 00

Poste infirmier : 92697Pharmacie des hôpitaux : ce qu’il faut avoir!

- Glucosé à 10% et médialipides- Benzoate de sodium IV

-L Carnitine (lévocarnil IV)

Pharmacie des hôpitaux : ce qu’il faut avoir!

- Glucosé à 10% et médialipides- Benzoate de sodium IV

-L Carnitine (lévocarnil IV)

Hôpital de proximité

1. Manuel de prise en charge médicale et diététique des maladies héréditaires du métabolisme (Springer, sous presse)

2. Site internet: principales fiches d’urgence

3. Journée Ma.M.E.A dédiée aux pédiatres généralistes, néonatalogistes, médecins adultes neurologues…(dernière journée le 19/10/2012)

4. Cours et formations faites dans les villes de province

Informations données sur les maladies métaboliques (quand penser à une maladie métabolique et prise en charge en urgence) par :

Urgences métaboliquesManuel de Prises en charge

Guide

Urgences

URGENCE des adultes ASTREINTE de biochimie

• Pour les dosages spécifiques à réaliser en urgence le WE et nuits

• Non déclarée/rémunérée, comme nos astreintes de nuit/WE car nécessite un demi-poste de technicien en termes de financement

• Procédure opérationnelle formalisée