Avancees de la conaissance des maladies metaboliques du
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Avancées de la connaissance des
maladies métaboliques du foie
Kevin DAKANInterne DES
Journée DES Reims 2012
Stéatose hépatique: ◦ Maladie fréquente◦ Bénigne◦ Accumulation de triglycérides au sein des hépatocytes (5 à 10%)◦ +/- Elévation chronique des transaminases (ALAT>ASAT) : normale
dans 80% des cas
+ Steatohepatite non alcoolique :
◦ Définition histologique◦ Stéatose diffuse ou Centro lobulaire◦ ballonisation◦ Inflammation lobulaire◦ Nécrose , corps de Mallory…◦ +/- fibrose +/- surcharge en fer◦ Alcool<30g/j chez l’homme; <20g/j chez la femme
= maladie du foie steatosique (NAFLD)
Définitions
La maladie stéatosique du foie
NASH
fibrose
cirrhose
CHC
stéatose
Etiologies de la stéatose hépatique• Principales causes
– Alcool– Obésité– Diabète– Hyperlipémie
• Autres causes « nutritionnelles »– Carence protéique– Malnutrition– Jeûne– Court-circuit jéjuno-iléal– Gastroplastie– Résection étendue du grêle– Alimentation parentérale– Pullulation microbienne intraluminale
• Maladies intestinales– Maladie coeliaque– MICI
• Hépatopathies– Hépatite C– Hépatite médicamenteuse– Hépatite aiguë toxique– Foie cardiaque
• Médicaments– Corticoïdes– Tamoxifène– Amiodarone– Méthotrexate– Antiprotéases (lipodystrophie)– Leuproréline (hypoandrie)– Cocaïne– Maléate de perhexiline (PL)
• Toxiques– Huile toxique– Diméthylformaldéhyde
• Maladies génétiques– Wilson– Glycogénoses– Galactosémie– Fructosémie– Tyrosinémie– Homocystinurie– Abêtalipoprotéinémie– Wolman (PL)– Maladie des esters de cholestérol (PL)– etc…
la maladie métabolique
Obésité centrale Tour de taille◦ européen : H≥ 94cm, F≥ 80 cm
+ au moins 2 des critères suivants◦ Hypertriglycéridémie ≥ 1,5g/L◦ Hypo HDL-cholestérol H < 0,4 g/L; /F < 0,5 g/L◦ HTA Systolique ≥ 130 mmHg ou Diastolique ≥ 85
mmHg◦ Hyperglycémie ≥ 1g/L à jeun
ÉLÉMENTS DU DIAGNOSTIC DU SYNDROME MÉTABOLIQUE
IDF, 2009
Prévalence mal connue Principale cause d’hépatopathie chronique
dans les pays occidentaux 20% à 30% de la population dans les pays
occidentaux 50% chez les diabétiques de type 2 Chez les obeses morbides :
◦ 85% de stéatose◦ 50% ont une inflammation◦ ¼ ont une fibrose◦ 3% de cirrhose
Epidémiologie
Prévalence des hépatopathies chroniques aux Etats-Unis
Younossi, Clin GastroenterolHepatol2011
Evolution de l’obésité en France
Histoire naturelle
Physiopathologie :stéatose hépatique
stéatose flux AG
oxydation AG
exportation AG (VLDL)
synthèse de novo
leptineLeptino
resistance
adiponectine
Obésité (masse grasse viscérale++)
insulinorésistance
lipolyse
hyper insulinémie
Alimentation riche en graisse
Graisses saturées
index glycémique
Physiopathologie: de la stéatose à la stéatohépatite
Adiponutrine : famille enzymatique du métabolisme lipidique
Localisation : tissus adipeux, foie++ Intervient dans la l’hydrolyse et la synthèse
des triglycérides Stimulée par l’insuline et le glucose
Polymorphisme genetique de PNPLA3 (patatin like phospholipase domain)
Pariente A, Hepato Gastro 2011
590 malades ayant une stéatopathie métabolique◦ 253 italiens◦ 321 anglais
Groupe contrôle :◦ donneur de sang italiens sans stigmate de
stéatopathie métabolique Recherche du polymorphisme génétique
pour PNPLA3◦ Méthode par PCR
Etude italo-anglaise
Pariente A, Hepato Gastro 2011
Résultats
Pariente A, Hepato Gastro 2011
Le polymorphisme de l’adiponutrine 3 associé :
◦ Existence d’une stéatose◦ Gravité des lésions élémentaires de stéatohépatite◦ Gravité de la fibrose
Homozygotie GG = risque multiplié par 3
Indépendamment des facteurs de risque métaboliques
Conclusion de l’étude
Pariente A, Hepato Gastro 2011
METHODES DIAGNOSTIQUES
Asymptomatique ou symptômes non spécifiques (asthénie, gène en hypocondre droit, somnolence diurne, hépatomégalie…)
Stéatose échographique Elévation inexpliquée des transaminases
◦ Situation la plus fréquente◦ ALAT>ASAT◦ <2N; rarement >5N
Elévation des GGT Hyperferritinémie (<1000 µg/l); CST < 45%
◦ Cytolyse hépatique◦ Hépatosidérose dysmétabolique
Circonstances diagnostiques
Echographie hépatique: stéatose>30% Scanner abdominal IRM hépatique
◦ Séquence en opposition de phase◦ Surcharge en fer
Spectroscopie de résonance magnétique◦ Quantifier le contenu hépatique en graisse◦ Détecte des stéatoses de 5%◦ Non réalisée en routine
Syndrome métabolique Score clinicobiologique (Stéatotest)
Marqueurs non invasifs de stéatose
Biopsie hépatique : le gold standardSeul outil diagnostic et permettant d’évaluer la fibrose
SteatohepatiteStéatose
Macro vacuole
+/- surcharge en fer hepatique
Biopsie hepatique et NASH
Kleiner DE et al. Hepatology 2005. Ratziu V et al. Gastroenterology 2005
Cout Morbi/mortalité Faux négatifs (risque de sous-éstimation) :
◦ Liés à l’observateur◦ Hétérogénéité de répartition des lésions histologiques
Limites de la PBH
Ratziu & Al, Gastroenterology, 2005
NASH TESTLe nash test combine: l'alpha2-macroglobuline, l’haptoglobine, l’apolipoproteine A1, la bilirubine totale, la ggt, la glycémie à jeun, les triglycérides, le cholestérol l’alat l’asat, paramètres ajustés sur l’age, le genre, le poids et la taille du patient.
Marqueurs non invasifs de stéatohépatite
N0: Pas de NashN1: Nash possible (borderline)N2: Nash
VPP 91% VPN 71% pour le NASH
Obésité Âge > 45 ans Sexe féminin Diabète de type II HTA Syndrome métabolique Insulinorésistance Plaquettes basses ASAT/ALAT > 1 Acide hyaluronique
Facteurs prédictifs de fibrose
Marqueurs non invasifs de fibrose
Fibrometre S
Marqueurs biologiques: ASAT, ALAT, glycémie, plaquettes
VPP : 88%VPN : 92%
Quantitatif
Qualitatif
Alpha 2 macroglobuline Haptoglobine Apolipoprotéine A1 Bilirubine totale GGT
Marqueurs non invasifs de fibrose
FIBROTEST
VPN 90% et VPP 73% pour fibrose avancée >F1
âge, hyperglycémie, BMI, plaquettes,albumine, AST/ALT.
Marqueurs non invasifs de fibrose
NAFLD SCORE
ANGULO ET AL. HEPATOLOGY, April 2007
BAAT SCOREBMI, âge, ALAT, TriglycéridesSi <1, VPN 100% pour une fibrose ≥ F2
RATZIU, Gastroenterology 2000
Seuil < -1,445 VPN 93% fibrose ≥ F2
BAARD SCORE BMI, ASAT/ALAT, diabète si ≤1, VPN 93% fibrose ≥ F3
HARRISON S.A, GUT 2008
Performance des tests
Calès, J Hepatol2009
Marqueurs non invasifs de fibroseEt le fibroscan..?
Exclu les formes sévères de fibrose ( ≤F2)
Wong et al. Hepatology 2010,51:454
10% d’échec
Démarche diagnostique
Patients à risque
Absence de foie gras
Foie gras
Stéatose isolée NASH
Absence de fibrose
Fibrose
Marqueurs de fibrose
Marqueurs de NASH
Marqueurs de stéatose
Marqueurs de fibrose
1. Rechercher un syndrome dysmétabolique2. Eliminer une consommation excessive
d’alcool3. Eliminer les causes de stéatose secondaire4. Rechercher et éliminer les autres causes
d’hépatopathie chronique5. Evaluer la gravité6. Faire le bilan des comorbidités liées au
terrain7. Traiter8. surveiller
En pratique (1)
En pratique (2)
Serfaty. L, EASL, 2009
ELEVATION INEXPLIQUEE DES TRANSAMINASE
OUI NON
PBH
NASH
OUI NON
MARQUEURS DE FIBROSE
NON OUI
RHD + EXERCICE PHYSIQUE
NORMALISATION DES TRANSAMINASES
FACTEURS METABOLIQUES/ STEATOSE ECHOGRAPHIQUE
NONOUI
SUIVI
≤F2 >F2
TRAITEMENTS/ETUDE
TRAITEMENTS
Traitement de l’obésité◦ Exercice physique◦ Prise en charge nutritionnelle◦ +/- Chirurgie bariatrique
Médicaments Traiter tous les composants du syndrome
métabolique individuellement Traiter une éventuelle surcharge en fer
associée (saignées) Supprimer les médicaments stéatogènes
Diminue :◦ L’insulinorésistance◦ Le syndrome métabolique◦ La stéatose◦ Les transaminases
Pas d’effets sur les lésions de stéatohépatite, ni sur la fibrose
Activité physique modérément intense (au moins 150 min /sem)
Au moins 75 min/sem d’activité physique intense (recommandation EASL)
Activité aérobie ++
Lutter contre l’inactivité
Exercice physique
Exercice physique
Promrat & Al, Hepatology 2010
Diminuer l’apport lipidique (AG saturés+++) Privilégier les glucides à faible IG Limiter la consommation de fructose et saccharose Consommer plus de fruits et légumes (riches en anti
oxydants) Limiter ou arrêter la consommation d’alcool (pas + de 1
verre/j) Privilégier les régimes peu restrictifs ( moins de rechute) Régime hypocalorique
Objectifs : perte de poids de 7% à 10% Perte de 0,5Kg/sem
PEC nutritionnelle
Efficacité des règles hygiéno-diététiques
Café et NASH
Cadden IHS et al. APT 2007. Van Dam RM, Feskens EJ. Lancet 2002. Tuomilehto J et al. HEPATOLOGY 2008
Café et NASH
Tillman, EASL 201110,98
Et l’alcool ?
0%
1%
2%
3%
4%
5%
6%
Abstinents Vin Bière Spiritueux Mixte
Dunn & Al, Hepatology 2008
Prévalence de la stéatose
Traitements pharmacologique de la NASH
Insulinosensibilisants : - Glitazones- Metformine- Inhibiteurs des CB1 (Rimonabant®)
Amélioration de l’insulinorésistance
Hépatoprotecteurs :- AUDC (Delursan®)- Antioxydants- Agents cytoprotecteurs- Agents anti apoptotiques- Agents anti inflammatoire
Amélioration de l’atteinte hépatique
?
?
Ratziu, Clin Liv Dis 2009
Diminue :◦ L’insulinorésistance◦ Les transaminases◦ La stéatose
Etudes contradictoires sur les lésions histologiques
Aucune étude n’a montré d’effet bénéfique sur la fibrose
Effets secondaires : prise de poids, complications cardio vasculaires, des fractures.
Retrait du marcher : 2010 ROZIGLITAZONES2011 PIOGLITAZONES
Glitazones
Pais, Moraru, Ratziu, Therap Adv Gastroenterology, 2011.
Essai randomisé multicentrique français contrôlé en double aveugle de l’UDCA fortes doses pendant 12 mois VS placebo
Critères d’inclusions : NASH confirmée histologiquement, ALAT>50 UI/l
192 patients préscreenés, 126 randomisés Critères de jugement principal: baisse des ALAT
HD-UDCA : étude Ratziu
Delursan ® (28-35 mg/Kg/j) n = 62
Placebo n = 64
126 randomisation
Ratziu V, EASL 2009
HD- UDCA : étude Ratziu
Ratziu, J Hepatology, 2011
Des études contradictoires
HD-UDCA + VIT E
Dufour, Clin Gastroenterol Hepatol 2006
Aucun médicament spécifique de la stéatopathie métabolique n’a à l’heure actuelle démontré son intérêt au long cours….
Des nouvelles molécules prometteuses en cours d’evaluation.
Des traitements spécifiques?
Ratziu & Al, J Hepatology, 2010
Aucune étude n’a formellement démontré d’effet bénéfique des saignées en cas d’hépatopathie stéatosique métabolique…
En cas d’hépatosidérose métabolique :
◦ amélioration de l’insulino-résistance◦ Saignées : 300 à 450ml/15J objectif ferritinémie < 50-100µg/l
Que faire en cas d’hyperférritinémie?
Le FGNA est l’hépatopathie chronique la plus fréquente Intimement lié à l’insulinoresistance, l’obésité et le
syndrome métabolique Stéatose pure = bon pronostic Stéatohépatite = histologique La fibrose définie le pronostic Intérêt des marqueurs de fibrose non invasifs en
pratique courante La base du traitement repose sur celui de l’obésité et de
l ’insulinoresistance L’utilité des traitements médicamenteux n’est pas
clairement établie La prise en charge doit être multidisciplinaire
Conclusion