TRITHERAPIE DE LHÉPATITE C TRITHERAPIE DE LHÉPATITE C Patrick Marcellin.

TRITHERAPIE DETRITHERAPIE DE

L’HÉPATITE CL’HÉPATITE C

Patrick Marcellin

IFN 6 m.

1989IFN 12 m.

1994IFN + Riba

1998PEG IFN + Riba

2001

RESULTATS DU TRAITEMENT(réponse virologique prolongée)

6%

16%

41%

55%

IFN 6 m.

1989IFN 12 m.

1994IFN + Riba

1998PEG IFN + Riba

2001

RESULTATS DU TRAITEMENT(réponse virologique prolongée)

6%

16%

41%

55%

AP + PEG IFN + Riba

2010

70%

- Le conceptLe concept

- La trithérapie avec le Telaprevir - La trithérapie avec le Telaprevir

- La trithérapie avec le Boceprevir- La trithérapie avec le Boceprevir- La résistanceLa résistance- La toléranceLa tolérance

TrithérapieTrithérapie

Cycle de réplication du VHC : Cycle de réplication du VHC : des cibles thérapeutiques potentielles des cibles thérapeutiques potentielles

Enzymes du VHC Enzymes du VHC Cibles TherapeutiquesCibles Therapeutiques

McGovern et al. Hepatology 2008

Replicationcomplex

MonotherapieTelaprevir

n=34 génotype 1 naifsn=34 génotype 1 naifs

TritherapieTelaprevir + IFN PEG + Ribavirine

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

HC

V R

NA

(L

og

10 I

U/m

L)

Study Time (in Days)

Limit of Quantitation

Limit of Detection

Semaines de traitement

N = 350

N = 350

N = 350

363600 24241212

TVR750 mg q8h

+ Peg-IFN2a

+ RBV

SuiviSuivi

4848

Advance: TelaprevirAdvance: TelaprevirNaïfs, Génotype 1Naïfs, Génotype 1

TVR750 mg q8h + Peg-IFN2a

+ RBV

Peg-IFN2a + RBV

Peg-IFN2a + RBV

SuiviSuivi

6060 727288

Peg-IFN2a + RBV SuiviSuivi

Pas

de

eR

VR



Pas

de

eRV

RP

as d

e eR

VR

*eRVR = ARN du VHC indétectable à S4 et S12

% SVR

Advance

Delta= 31%

Jacobson et al, AASLD 2010

Advance

Jacobson et al, AASLD 2010

%

TRITHERAPIE (Telaprevir)en fonction de la fréquence (2 ou 3 /jour)

et du type d’IFN PEG

q8h; alfa-2a q8h; alfa-2b q12h; alfa-2a q12h; alfa-2b

n/N =

Marcellin et al. Gastroenterology in press

RVS chez les malades avec RVR

RVR = rapid virologic response=undetectable HCV RNA at Week 4

q8h; alfa-2a q8h; alfa-2b q12h; alfa-2a q12h; alfa-2b

n/N = 29/32 27/29 30/33 24/26

100

80

60

40

20

0

91 93 91 92

Pat

ien

ts w

ith

SV

R (

%)

363600 24241212 4848

Realize: TelaprevirRealize: TelaprevirNon répondeurs, Génotype 1Non répondeurs, Génotype 1

6060 7272

TVR 750 mg q8h + Peg-IFN2a

+ RBV

SuiviSuiviPeg-IFN2a

+ RBV

Peg-IFN2a + RBV

Peg-IFN2a + RBV

SuiviSuivi

282844

Peg-IFN2a + RBV

SuiviSuiviTVR 750 mg q8h

+ Peg-IFN2a + RBV

N = 260

N = 260

N = 130

*eRVR = ARN du VHC indétectable à S4 et S12


% SVR

Press Release

Realize

Delta= 47%

Realize RVP en fonction de la réponse antérieure

363600 24241212 4848

Sprint-2 Sprint-2 Boceprevir, Naïfs, Génotype 1Boceprevir, Naïfs, Génotype 1

6060 7272

*eRVR = ARN du VHC indétectable à S8 et S24*eRVR = ARN du VHC indétectable à S8 et S24

Boceprevir 800 mg tid

+ Peg-IFN2b + RBV

SuiviSuiviPeg-IFN2b

+ RBV

Peg-IFN2b + RBV

SuiviSuivi

44

SuiviSuivi

Peg-IFNPeg-IFN2b2b+ RBV+ RBV SuiviSuivi

Pa

s d

e

eR

VR

Boceprevir 800 mg tid

+ Peg-IFN2b + RBV

Peg-IFN2b + RBV

eR

VR

2828

N >

100

0N

> 1

000


% SVR

Sprint-2

Delta= 28%

Poordad et al., AASLD 2010

363600 24241212 4848

RESPOND-2 : Boceprevir, RESPOND-2 : Boceprevir, Rechuteurs/Non Répondeurs, Génotype 1Rechuteurs/Non Répondeurs, Génotype 1

6060 7272

Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN2b + RBV

SuiviSuiviPeg-IFN2b

+ RBV

Peg-IFN2b + RBV

SuiviSuivi

44

SuiviSuiviPeg-

IFN2b+ RBV

SuiviSuivi

Pas

de

eRV

R


Peg-IFN2b + RBV

eRV

R

N =

375

N =

375

*eRVR = ARN-VHC indétectable à S8 et S12 de traitement) *eRVR = ARN-VHC indétectable à S8 et S12 de traitement)


% SVR

Respond-2

Delta= 45%

Bacon et al. AASLD 2010

Respond-2: RVS en fonction de la réponse antérieure

Bacon et al. AASLD 2010

%RVS

RésistanceRésistance

sensiblesensible

résistantrésistant

Anti-proteaseAnti-protease

résistantrésistant

sensiblesensible

PEG+RibaPEG+Riba

Telaprevir en monothérapie

n=34 génotype 1 naifsn=34 génotype 1 naifs

Inhibiteurs de protéase: Inhibiteurs de protéase: des mutations croiséesdes mutations croisées

* Mutations associées à la resistance in vitro mais jamais décrites chez des patients à ce jour** Mutations associées à la resistance in vitro * Mutations associées à la resistance in vitro mais jamais décrites chez des patients à ce jour** Mutations associées à la resistance in vitro

C. Sarrazin and Zeuzem S. Gastroenterology. 2010; 138: 447-462.C. Sarrazin and Zeuzem S. Gastroenterology. 2010; 138: 447-462.

EASL 2010 – Vierling et al

Mutation de résistance au bocéprevir : persistance après l’arret traitement

0

0

20

40

60

80

100

0,5 1 1,5 2

V36M

T54S

R155K

toute mutation

Années après la fin du traitement

Tau

x cu

mu

lati

f d

e re

tou

r au

vir

us

sau

vag

eP

ar t

ype

de

rési

stan

ce a

u b

océ

pré

vir

(%)

Taux de retour au virus sauvage selon le type de résistance au Bocéprévir

Tolérance

Telaprevir Boceprevir

Rash (37%) Anémie x 2 (50%)

(Sévère 7%)

Anémie Dysgeusie

Vomissement

Arrêts pour ES: 13 – 20% Arrêts pour ES: 9-19%

McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : 1827-1838Hezode C et al . N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850

EASL 2009 – Kwo P et al. (États-Unis), abstract 4, actualisé

V De Ledinghen, personnal data

Rash sous telaprevirRash sous telaprevir

En pratique …En pratique …

• Gestion des effets secondaires: suivi précoce +++Gestion des effets secondaires: suivi précoce +++• Observance: prise toutes les 8 heures (telaprevir)Observance: prise toutes les 8 heures (telaprevir)• Risque de résistance: Risque de résistance:

– Nouvelles règles d’arrêt de traitement: Nouvelles règles d’arrêt de traitement: • si virémie positive à S4si virémie positive à S4• si rebond > 1logsi rebond > 1log

• Durée de traitement en fonction de la réponse Durée de traitement en fonction de la réponse (eRVR)(eRVR)

• Lead in phase: Lead in phase: • Traitement à la carte ?Traitement à la carte ?

ConclusionsConclusions

• La trithérapie permet un gain de RVS d’au moins 30 % chez les patients génotype 1.

• Réduction de la durée du traitement à 6 mois chez la majorité des patients.

• Peu ou pas de données dans les populations particulières: coinfectés VIH, cirrhotiques, greffés….

- Génotype 1

- Cirrhose Child A

- Non co-infecté HIV, HBV

- Non répondeur partiel ou rechuteur

ATU de cohorteATU de cohorte


Peg-IFN2b + RBV

Peg-IFN2a + RBVTVR 750 mg q8h

+ Peg-IFN2a + RBV

363600 24241212 4848282844Semaines de traitement

Traitement

OU

TRITHERAPIE DE LHÉPATITE C TRITHERAPIE DE LHÉPATITE C Patrick Marcellin.

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