TRAITEMENT DE LHÉPATITE C TRAITEMENT DE LHÉPATITE C Patrick Marcellin.

TRAITEMENT DETRAITEMENT DE

L’HÉPATITE CL’HÉPATITE C

Patrick Marcellin

POURQUOI TRAITER?

Réponse Virologique Prolongée (RVP)= guérison

• 293 malades traités par IFN, IFN+RBV ou IFN PEG+RBV• RVP = ARN VHC - avec technique très sensible (TMA)• Suivi moyen = 5 ans (jusqu’à 14 ans)• ALT normales = 95%• ARN VHC non détectable dans le sérum =

100%• ARN VHC non détectable dans le foie = 99%• ARN VHC non détectable dans les lymphocytes = 100% Marcellin et al. Liver 1994

Marcellin et al. Ann Intern med 1997

Maylin et al. Gastroenterology 2008

Fibrose

Portale Lobulaire

Périportale

80 répondeurs; 1-8 ans après traitement

Marcellin et al. Annals of Intern Med 1997

RVPAssociée à une Régression de la Fibrose


59%

27%14%

103 répondeurs; 1-14 ans après traitement

Stabilité Amélioration Aggravation

RÉVERSIBILITÉ DE LA CIRRHOSE?

F4 F3 F2 F1 P

RVP+n=24

54% 25% 13% 8%

< .01

RVP- n=31

84% 13% 3% 0

55 cirrhotiques avec 2 PBH à 4 ans d’intervalle (1-17)


DIMINUTION DES COMPLICATIONS?286 malades F3/F4 suivis 1-18 ans

RVP + RVP - p(n=99) (n=187)

Hemorragie 1% 7% 0,02Ascite 5% 19% 0,001CHC 6% 19% 0,002TH 0 5% 0,01Mortalité 3% 10% 0,03

Cardoso et al. J Hepatol in press

INCIDENCE CUMULÉE DES INCIDENCE CUMULÉE DES COMPLICATIONSCOMPLICATIONS

0 2 4 6 8 10 12

Time Since Last Treatment (years)

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1 ,0

SVR (+)

SVR (-)

p<0.001

Patients Patients

à risqueà risque307307 241241 128128 6262 2222 1111 66

INCIDENCE CUMULÉE DU CHCINCIDENCE CUMULÉE DU CHC

Patients Patients

à risqueà risque307307 241241 128128 6262 2222 1111 66

0 2 4 6 8 10 12

Time Since Last Treatment (years)

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1 ,0

SVR (-)

SVR (+)

p<0.001

COMMENT PRÉDIRE LA RÉPONSE?

Comment prédire la réponse:

- Avant le traitement

- Pendant le traitement

Hôte

o Ethnieo Ageo Sexe o Cirrhoseo Alcool o Observanceo Insulino-Résistance

Virus

o Génotypeo Charge Virale

Prédiction de la Réponse au Traitement

HOMA < 2HOMA 2-4

HOMA > 4

0

10

20

30

40

50

60

70

Insulino-Résistance et Réponse au TX

Romero-Gomez, Gastroenterology 2005

RV

P (

%)

RV

P (

%)

60%

40%

20%

113 Patients, Génotype 1, IFN PEG + RBV 48 S

0

1

2

3

1.8

HCV RNA < 200 000

HCV RNA 200-600 000

1.3

HO

MA

– IR

HCV RNA LEVEL ET IR

HCV RNA ≥ 600 000

2.3

Moucari et al. Gastroenterology 2008 Moucari et al. GUT 2009

Comment prédire la réponse:

- Avant le traitement

- Pendant le traitement

Oui65%65%

RVP

VPP = 65%

Non3% 3%

Réponse virologique prolongée selon la réponse précoce (12 semaines)

Diminution 2 log

VPN = 97%

Réponse précoce

Fried et al. NEJM 2002

96% 97%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

RV

P (

%)

VPN de < 2 log à S12

Valeur prédictive de l’ARN VHC à S4 et S12N = 400 (naifs et non répondeurs)

Martinot et al. Antiviral Therapy 2009

VPP de ARN VHCNégatif (TMA) à S4

COMMENT TRAITER?

Seuil de détection

0 12 24 48 72 semaines

AR

N V

HC

ADAPTER LA DURÉE DU TRAITEMENTL’effet « accordéon »

Répondeurs rapides Répondeurs lents

Durée de négativité

Marcellin et al. J Hepatol 2007

n = 1463

RVR: < ARN VHC - à S4

RVR

79 %85 %

0%

20%

40%

60%

80%

100%

16 semaines 24 semaines

Pas de RVR

26 %

45 %

0%

20%

40%

60%

80%

100%

16 semaines24 semaines

p = 0,001

Shiffman et al NEJM 2007

Génotype 2/3: 16S vs 24S

RVP

Traitement G2 et G3

12-16 s ? Patients « faciles » à traiter

charge virale basse, RVR

48 s ? Patients « difficiles » à traiter

charge virale élevée, sans RVR

La décision dépend de la tolérance

Génotype 1 : 24 semaines ?

Zeuzem et al. J Hepatol 2006

Patients G1Avec charge virale basse

Ayant reçu 24 S de TX

89%

25%17%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

RVP

S4 S12 S24

ARN VHC -

Traitement G1

24 s ? Patients « faciles » à traiter

Charge virale basse et RVR à S4

72 s ? Patients « difficiles » à traiter

Charge virale détectable S12

- La décision dépend de la tolérance

TRAITEMENT DES NON REPONDEURS

REPEAT: Retraitement des Non-Répondeurs

Randomization (105 centres, 2:1:1:2, n=950)

Study weeks

R

0 482412 36 60 72 84 96

Follow-up360 µgplus RBV 1000/1200 mg

PEG IFN a2a 180 µg

Follow-up360 µgplus RBV 1000/1200 mg

180 µg

Follow-upplus RBV 1000/1200 mg

Follow-upplus RBV 1000/1200 mg

A

B

D

PEG IFN a2a

PEG IFN a2a180 µg

PEG IFN a2a180 µgC

R

Jensen and Marcellin et al. Annals Intern Med 2009

Repeat: la durée est plus importante que l’induction

10%

16%

8%

13%

63/473 49/469 74/473 38/469

Induction

Pas d’induction

72 S

48 S

p=0.92 p=0.0006


0

20

RV

P (

%)

10

ARN VHC Négatif à S12Prédictif de la RVP chez le NR

S12

57%

35%

4% 4%

72 S

48 S

RVP

ARN -

ARN +

RVP


72 S

48 S

Diminution significative des ALAT, de l’ARN VHC et de l’activité histologique (p<0.0001)

Shiffman et al. NEJM 2009

Traitement d‘entretien ?L‘étude "HALT-C" (IFN PEG a2a, 90)

14%

3%

28%

7%

0%

10%

20%

30%

40%

Traitement n=517

13%

3%

32%

5%

Controle N=533

%

Mort Decomp. CHC Aggravation de fibrose.

PERSPECTIVES

PERSPECTIVES:

- Mieux prévoir la réponse et adapter le traitement

- Les nouvelles molécules

Asselah et al. GUT 2008

Prédiction de la RVP par l’expression des gènes intra-hépatique

Transcriptome

Meilleur modèle sélectionné : IFI27 et CXCL9

Performance: 78 % (54/69)

RépondeursN=500

Non répondeurs N=500

P-v

alu

e

1 22

3 domaines associés à la RVP

Chromosomes

Prédiction de la RVPpar l’étude du Génome

Ge et al. Nature 2009

Ge et al. Nature 2009

RVP en fonction du polymorphisme T/Cet de l’ethnie

- Le polymorphisme C/T (chromosome 19) associé à la RVP

C/C : 80%T/T : 25%

- La plus grande fréquence de T/T chez les africains pourrait expliquer leur moins bonne réponse- Mécanismes impliqués?

Domaine proche du gène IL28 codant pour l’IFN lambda 3

Prédiction de la RVP par le polymorphisme génétique

ANTI-PROTEASES ET ANTI-POLYMERASES

Cible MoléculePhase

Protease Telaprevir/VX-950 (Vertex/J&J)

Phase IIIBoceprevir/SCH 503034 (SP)

Phase III

Protease R7227/ITMN-191 (Roche/InterMune)

Phase II TMC435350 (Tibotec/Medivir)

Phase II

Polymerase R1626 (Roche) Phase II

(Nucleoside) R7128/PSI-6130 (Roche/Pharmasset)

Phase II

Polymerase A-837093 (Abbott)

Phase II(non-nuc) BILB 1941 (Böhringer-Ingelheim)

Phase II

GS 9190 (Gilead) Phase II

VCH 759 (VircoChem)Phase I

Telaprevir + IFN PEG + Ribavirine

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

HCV RNA (Log

10 IU/mL)

Study Time (in Days)

Limit of Quantitation

Limit of Detection

Semaines

480

Placebo + IFN PEG a2a + RBV

TVR IFN PEG a2a

RBV

TVR IFN PEG a2a

RBVNai

fs G

1, n

=32

3

2412

IFN PEG a2a + RBV

TVRIFN PEG a2a

4

TELAPREVIR + IFN PEG + RBV

TELAPREVIR + IFN PEG + RBV

48%

68%62%

36%

0.0%

20.0%

40.0%

60.0%

80.0%

100.0%

SVR

HCV RNA negativity (<10 IU/mL) [%]

SOC (n=82) 24 wk Arm (n=81) 12 wk Arm (n=82) No RBV Arm (n=78)

*

TELAPREVIR + IFN PEG + RBVen fonction de la fréquence (2 ou 3/jour)

et du type d’IFN PEG

q8h; alfa-2a q8h; alfa-2b q12h; alfa-2a q12h; alfa-2b

n/N =

Marcellin et al. AASLD 2009

PerspectivesPerspectives

-Trithérapie avec Telaprevir ou Boceprevir en Trithérapie avec Telaprevir ou Boceprevir en 2011-2012: 2011-2012:

70-80% de RVP70-80% de RVP

24-48 semaines 24-48 semaines

- Bithérapie anti-protéase + anti-polymérase - Bithérapie anti-protéase + anti-polymérase

sans IFN ni ribavirine ?sans IFN ni ribavirine ?

ANTI-PROTEASE + ANTI-POLYMERASEInform 1

RG 7128 + RG 7227

Jours1 3 5 7 9 11 13

Med

ian

e L

og

10 H

CV

RN

A (

IU/m

L)

1

2

3

4

5

6

7

NRsNaifs

25%

ARN VHC -

Fin de TX

63%

NR

s

Nai

fs

Gane et al. EASL 2009

BITHERAPIE ANTI-PROT + ANTI-POL vs TRITHERAPIE TELAPREVIR + IFN + RBV

2 4 6 8 10 12 14Jour

1

2

3

4

5

6

0

Med

ian

log

10 H

CV

RN

A (

IU/m

L)

7

Bitherapie)

Tritherapie

CONCLUSIONCONCLUSION

100% de guérison

d’ici 10 ans

avec des bithérapies orales

courtes et bien tolérées?

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