Trimestriel n° 42 S OMMAIRE / Juillet 2008

S O M M A I R ECPPAP n° 1211 T 81023

ISSN n° 1286-2185

Revue diffusée nominativement à 10 000 exemplaires

IMPRIMERIE : BERNARD VIAL SA - 04 CHATEAU ARNOUX

MAQUETTE : ATELIER EQUIPAGE - MARSEILLE

DIRECTEUR DE LA RÉDACTION : J.-P. LELLOUCH

SERVICE PRESSE : LAURENT DE VILLEPIN

ENQUETES MÉDICALES : ARICK SON LELLOUCH

ESPACE ET DÉVELOPPEMENT : FRANCK BENJAMIN

LES MAITRES D’OUVRAGE ET LES PARTENAIRESD’OFFICIEL SANTÉ FIGURENT EN PAGES 8 ET 9

Actualités hospitalières

TTrriimmeessttrriieell nn°° 4422Juin / Juillet 2008

RÉDACTEUR EN CHEF :FRANÇOIS AUBART

DOSSIER SCIENTIFIQUE :PR PHILIPPE ARNAUD

DIRECTEUR DE LA PUBLICATION :STEPHAN J.P. LELLOUCH

[email protected]ÉALISATION : NETCOM MEDICAL

COORDINATION EDITORIALE :P.E.C (PRESSE EDITION COMMUNICATION)

14, BD DU COMMANDEUR – 13009 MARSEILLETÉL : 04 96 20 06 06 – FAX : 04 96 20 06 09

Dix ans !1998-2008: Officiel Santé fête son 10ème Anniversaireavec 42 numéros au compteur ! C’est une belle aven-ture collective rendue possible par la contribution per-manente ou occasionnelle de nombreux confrères– impossible de tous les citer, mais impossible aussi dene pas saluer le fidèle complice de cette équipée, GillesAulagner, le travail de toute une équipe conduite parun capitaine toujours sur le pont, Stephan Lellouch,et la confiance de nos annonceurs. A tous, j’adresse mes plus vifs remerciements, en pen-sant aussi bien sûr à vous, qui êtes plus de 10000 àrecevoir et à lire chaque trimestre notre revue. Pour fêter cet anniversaire, nous avons choisi dans cenuméro de nous tourner vers l’avenir plutôt que versle passé, et c’est ainsi que nous avons demandé à despersonnalités d’horizons différents de nous donnerleur vision de l’hôpital en 2018.J’écris ces lignes fin juillet, et je sais qu’à la rentrée nousserons nombreux à nous retrouver à Toulouse pour les3e rencontres Convergences Santé Hôpital qui sontdevenues le rendez-vous incontournable de la com-munauté hospitalière. Le programme de ces rencontres, publié dans cenuméro, nous permettra d’aborder avec les décideurset les acteurs du système de santé les sujets de fondd’une actualité marquée par la préparation d’unenouvelle loi qui, concernant l’hôpital, logiquementdésignée comme la « loi Bachelot », sera débattue d’icila fin de l’année 2008 à l’Assemblée.Alors, l’aventure continue : rendez-vous au prochainnuméro pour le compte-rendu de ces rencontres.

François Aubart,président de la CMH

4 Editorial Un bon diagnostic pour un bon traitementppaarr llee DDrr FFrraannççooiiss AAuubbaarrtt,, pprrééssiiddeenntt ddee llaa CCMMHH

9 Actualités 5 LLee pprrooggrraammmmee ddeess 33ee RReennccoonnttrreess CCoonnvveerrggeenncceess SSaannttéé HHôôppiittaallpharmaceutiques 13 EEnnqquuêêttee ssuurr llaa ppeerrmmaanneennccee ddeess ssooiinnss

ppaarr llee cceennttrree nnaattiioonnaall ddee ggeessttiioonn ((CCNNGG))

22 QQuueell hhôôppiittaall eenn 22001188 ??OOnnzzee tteennddaanncceess ppoouurr llee ffuuttuurrppaarr HHeennrrii RR.. MMaannaassssee,, sseeccrrééttaaiirree ggéénnéérraall ddee llaa ffééddéérraattiioonn iinntteerrnnaattiioonnaallee pphhaarrmmaacceeuuttiiqquuee ((FFIIPP))

23 QQuueell hhôôppiittaall eenn 22001188 ??UUnn vviillaaiinn jjeeuu ddee mmoottppaarr VVéérroonniiqquuee FFaauujjoouurr,, ddiirreeccttrriiccee ddeess rreessssoouurrcceess ffiinnaanncciièèrreess eett dduu ccoonnttrrôôllee ddee ggeessttiioonn ddeess HHoossppiicceess cciivviillss ddee LLyyoonn

25 QQuueell hhôôppiittaall eenn 22001188 ??IIll nnee ssuuffffiitt ppaass ddee ssooiiggnneerr lleess ccoorrppss mmaallaaddeessppaarr JJeeaann--FFrraannççooiiss MMaatttteeii,, aanncciieenn mmiinniissttrree ddee llaa ssaannttéé,, pprrééssiiddeenntt ddee llaa CCrrooiixx RRoouuggee ffrraannççaaiissee

26 QQuueell hhôôppiittaall eenn 22001188 ??QQuueell cchhaannggeemmeenntt,, qquueellss pprrooggrrèèss ??ppaarr GGéérraarrdd MMiilllleett,, ddééppuuttéé--mmaaiirree ddee MMeelluunn

27 QQuueell hhôôppiittaall eenn 22001188 ??LL’’éétthhiiqquuee,, mmootteeuurr ddee llaa mmooddeerrnniittééppaarr JJeeaann--MMaarriiee LLee GGuueenn,, ddééppuuttéé PPSS

28 QQuueell hhôôppiittaall eenn 22001188 ??RRaattiioonnaalliisseerr aauujjoouurrdd’’hhuuii ppoouurr nnee ppaass rraattiioonnnneerr ddeemmaaiinnppaarr llee PPrr LLaauurreenntt DDeeggooss,, pprrééssiiddeenntt ddee llaa HHAASS

29 QQuueell hhôôppiittaall eenn 22001188 ??UUnnee «« RRéévvoolluuttiioonn FFrraannççaaiissee »» ??ppaarr LLoouuiiss BBuurrnnss,, vviiccee--pprrééssiiddeenntt «« mmoonnddee»» ddee llaa rreecchheerrcchhee eett dduu ddéévveellooppppeemmeenntt ddee IInntteell

30 QQuueell hhôôppiittaall eenn 22001188 ??EEnn ttoouuttee ffrraanncchhiissee…… jj’’aaii ffaaiitt uunn rrêêvvee !!ppaarr MMiicchheell HHaannnnoouunn,, vviiccee--pprrééssiiddeenntt ddee llaa ffééddéérraattiioonn ssaannttéé ddee ll’’UUMMPP

31 QQuueessttiioonnss éétthhiiqquueess ppoossééeess ppaarr llaa cchhiirruurrggiiee ffoonnccttiioonnnneelllleecchheezz lleess ppeerrssoonnnneess ââggééeessppaarr llee DDrr FF.. AAuubbaarrtt,, GGHH EEaauubboonnnnee--MMoonnttmmoorreennccyy

33 33 LLeess mmééddiiccaammeennttss bbiioossiimmiillaaiirreessppaarr llee PPrr PPhhiilliippppee AArrnnaauudd,, hhôôppiittaall BBiicchhaatt // AAPPHHPP

36 LLaa ttrraaççaabbiilliittéé aauu bblloocc ooppéérraattooiirree ppaarr llaa tteecchhnnoollooggiiee RRFFIIDDppaarr lleess DDrrss JJMM DDaauucchhoott,, DD.. MMéérryy,, CCHHII AA.. GGrrééggooiirreeeett ppaarr llee DDrr DD.. TTaalloonn,, llee PPrr PPhh.. AArrnnaauudd,, hhôôppiittaall BBiicchhaatt

42 LLee ppooiinntt ssuurr lléénnaalliiddoommiiddee ((RREEVVLLIIMMIIDD®))ppaarr llee PPrr GG.. AAuullaaggnneerr eett llee DDrr XX.. AArrmmooiirryy,, hhoossppiicceess cciivviillss ddee LLyyoonn

47 LLee ppooiinntt ssuurr lleess sstteennss iinnttrraaccrrâânniieennssppaarr lleess DDrrss GG.. SSeerrrryy,, CC.. NNaauudd eett DD.. GGooeeuurryy,, AAGGEEPPSS // AAPPHHPP

54 LLeess tthhéérraappeeuuttiiqquueess oorraalleess dduu ccaanncceerrppaarr lleess DDrrss SS.. CCaammppss eett FF.. LLeemmaarree,, hhôôppiittaall CCoocchhiinn // AAPPHHPP

59 LLeess nnoouuvveeaauuxx aannttiiffoonnggiiqquueess ddaannss llee ttrraaiitteemmeennttddeess iinnffeeccttiioonnss ffoonnggiiqquueess iinnvvaassiivveessppaarr llee DDrr EE.. PPaappyy,, hhôôppiittaall BBiicchhaatt // AAPPHHPP

65 LLeess nnoouuvveeaauuxx aannttiitthhrroommbboottiiqquueess aannttiiccooaagguullaannttssppaarr llee DDrr PP.. DDuuggaasstt,, CCHH ddee LLoonnggjjuummeeaauu

1100èèmmee AAnnnniivveerrssaaiirree dd’’OOffffiicciieell SSaannttéé

Le mot du Rédacteur en chef

Officiel Santé • juin/juillet 2008 • 3

le syndicat nationaldes pharmacienspraticiens hospitalierset praticiens hospitaliersuniversitaires(SNPHPU)

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4 • Officiel Santé • juin/juillet 2008

editorial

‘e‘

Depuis 10 ans, Officiel Santé a posé les termesdu diagnostic de ce que certains appellent

la crise de l’hôpital dont l’importance appelle à un énergique traitement.

L’hôpital est le lieu des contraires. Les droits des uns s’y opposent parfois aux droits des autres. Ainsi, on a vu l’émergence d’indispensables droits nouveaux pour

les malades, mais a-t-on envisagé des droits des soignants, des droits pour l’institution et pour

quelles obligations ? Comment peut-on articulerle droit des uns et les obligations des autres ?

Ces contradictions pleuvent sur l’hôpital. Qu’on en juge : le temps de prise en charge

des patients doit aller toujours plus vite pour les malades avec moins d’hospitalisations. Mais dans le même temps, que deviennent

les temps, les moments des soignants auprès des malades, ne va-t-on pas « quicker and

seeker » comme le disent les anglo-saxons. Les témoignages de tensions entre le temps

de l’organisation des soins et le temps travaillésont une évidence quotidienne.

Enfin, le diagnostic de la crise est bien également et surtout financier. L’argent des unsest bien l’argent des autres. Nous sommes dans

un système où l’ensemble du financement de la santé est socialisé. L’activité libérale

n’a de libérale que le nom. Entre pôles, entrehôpitaux, entre ville et hôpital chacun désigne

l’autre comme le plus dispendieux. Et cela, alorsque la répartition des charges, des activités

et des équipes est inégale et parfois mal identifiée.

Une fois ce diagnostic posé il reste à proposerune thérapeutique. Deux logiques idéologiques

s’affrontent. La logique commerciale pureet dure voudrait que l’on transforme l’hôpital

en entreprise avec un manager haute gamme au pouvoir accru et des médecins chefs de ventede « lignes de produits ». L’autre logique est celle d’un service public administré qui dilueles responsabilités et prend la « réunionite »comme process.Le projet de loi « Santé, Patient, Territoire »échappera-t-il à l’un de ces deux modèles.Verra-t-on le code commercial inonder le codede la santé publique ? Verra-t-on au contraireperdurer l’ordre ancien avec sa logique bureaucratique ? Un bon traitement devrait trouver une troisième voie et bâtir une proposition qui vise à attirer des meilleurescompétences médicales à l’hôpital. Si le statutde praticien hospitalier ne doit pas être remisbrutalement en cause, force est de constaterqu’après une kyrielle de modifications statutairesil ne répond plus toujours, loin s’en faut, à la nécessaire attractivité que mérite l’hôpital.La logique marchande qui propose de lui adosser des recrutements de médecins contractuels est inadaptée. L’un des enjeux de la loi est donc bien d’apporter à la concertation un statut nouveau. Celui-ci, beaucoup mieux reconnu financièrement, devrait permettre de prendreen compte les changements d’aspirations, d’activités et de savoir-faire des praticiens tout au long de leurs carrières dès lors modulable. Le statut devrait aussi reconnaître les actions d’intérêt général et les activités engagées par chacun. C’est ce chantier que nous devrons mener à bien dans les semaines et mois qui viennent.Mais sera-t-il ouvert ?

François AUBARTprésident de la CMH

UUUUnnnn bbbboooonnnn ddddiiiiaaaaggggnnnnoooosssstttt iiiicccc

ppppoooouuuurrrr uuuunnnn bbbboooonnnn ttttrrrraaaaiiiitttteeeemmmmeeeennnntttt

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MATIN

9h00 - 10h00Accueil des participants

10h00 - 12h00� Assemblée Générale du SNPHPU

10h00 - 12h00� Session Chirurgie

Modérateurs :Pr Henri GUIDICELLI (Conseil National de la Chirurgie)Pr Jacques DOMERGUE (CNC)Pr A BRANCHEREAU (CNC)

� Jeune chirurgien cherche installation ! » Caroline SEGHIR (CH Cher-bourg)

� Formation des chirurgiens. Pr Henri. GUIDICELLI (Conseil Nationalde la Chirurgie)

� Place de l’interne co-opérateur. Dr Bernard LENOT (CH Saint Brieux)� La nuit chirurgicale à l’hôpital : Dr Jean-Christophe PAQUET (CH

Longjumeau)� Quotas en chirurgie carcinologique : intérêts, limites, effets pervers.

Dr Alain SEGHIR (CH Cherbourg)� Certification du bloc opératoire : Dr Patrice PAPIN (HAS)� DMI : La colonne vieillit, remplaçons là ! Dr Abdelhafid TALHA (CHU

Angers) (FA) ok, Dr Thierry DUFOUR (CH Orléans)

10h00 - 12h00� Session Biologie

Valeur ajoutée de la relation cliniciens - biologistes au quotidien: aspectspratiques

Modérateur :Professeur Jean-Gérard GOBERT (Paris)

� Biochimie- Diabète Dr Michèle FONFREDE (GH Pitié-Salpêtrière, AP-HP)

� Microbiologie : Pr Florence DOUCET-POPULAIRE (Hôpital AntoineBéclère, AP-HP)

� Hémostase : Pr Virginie SIGURET (Hôpital Charles-Foix, AP-HP)

10h00 - 12h00� Session Médecine Hospitalière

Conférence sur les nouvelles organisations de territoire (réseaux,filières de soins, pôles de santé) ; exemple de la pneumologie.

� Pr Christos CHOUAID (CHU Saint Antoine, AP-HP)

12h00 - 14h00Inauguration de l’exposition et déjeuner dans les stands

APRES-MIDI

14h00 - 15h00� Symposium ROCHE en séance plénière

Nouvelle approche de l’érythropoïèse

Modérateur :Dr Christophe BARDIN (Pharmacie Hôtel Dieu, AP-HP)

� Cible d’hémoglobine et correction de l’anémie chez le patient maladerénal chronique. Pr Christian COMBE (Néphrologie CHU Bordeaux)

� Activation Continue de l’Erythropoïèse. Pr Dominique BREILH (Phar-macie CHU Bordeaux)

� Questions-réponses

15h00 - 16h00� Maladie d’Alzheimer

Modérateur :Pr Dominique BREILH (CHU Bordeaux)

� SSyynntthhèèssee ddeess ccoonnnnaaiissssaanncceess ddee llaa mmaallaaddiiee aauujjoouurrdd’’hhuuii.Dr Rochanak DELSOL (CHU Charles Richet, AP-HP)Dr Bernadette ALLINQUANT (Inserm U 894, Paris V)

� PPrroobbllèèmmeess pphhaarrmmaacceeuuttiiqquueess lliiééss àà llaa pprriissee eenn cchhaarrggee tthhéérraappeeuu--ttiiqquuee ddee llaa mmaallaaddiiee Dr Anna SARFATI (Hôpital Charles Foix, AP-HP)

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15h00 - 16h00� Session Radiopharmacie

Bon Usage des médicaments radiopharmaceutiques chez la person-ne âgée

Modérateur :Dr Makrem BEN REGUIGA (CHU Beaujon, AP-HP)

� Médecin nucléaire : Dr Frédérick COURBON (CHU Toulouse)� Représentant de l’Autorité de Sûreté Nucléaire: David CELIER

15h00 - 16h00� Session Réanimation et Biologie et Médecine d’urgence (1ère partie)

Biologie : de la prescription à l’exploitation des résultats en Réani-mation et aux Urgences

Modérateur : Dr François FRAISSE (CH Saint-Denis)Dr Jean-Pierre GARNIER (Hôpital Saint Louis, AP-HP)

� Prescription connectée en biologie, les référentiels. Géraldine GICQUEL(DSIO, CHI Poissy-Saint Germain en Laye)

� Contrôle de la qualité de la prescription d’examen biologique enréanimation et aux urgences, la juste prescription,

� Et de la prescription à l’exploitation des résultats :� Point de vue d’un réanimateur. Pr Alain COMBES (GH Pitié Salpêtriè-

re, AP-HP)� Point de vue d’un urgentiste. Dr Pierre TABOULET (Urgences, Hôpi-

tal Saint-Louis, AP-HP)

16h30 - 18h00� Demain, tous gériatres à l’hôpital ?

Prise en charge médicale de la personne très âgée : un enjeu tech-nique - éthique - économique pour l’hôpital (2)

Modérateur :Dr Véronique FOURNIER (Centre d’Ethique Clinique, CHU Cochin, AP-HP)

� Ethique et prise en charge de la personne âgée à l’hôpital Dr Véro-nique FOURNIER (Centre d’Ethique Clinique, CHU Cochin, AP-HP)

� Iatrogénie médicamenteuse chez la personne âgée - Dr Armelle DES-PLANQUE (HAS)

� Santé publique et gériatrie : modèle d’organisation Pr Claude JEAN-DEL (CHU Montpellier)

� Prise en charge des personnes âgées en urgences et aux urgencesDr François STIERLE (CH Mulhouse)

� Nonagénaires et plus… en réanimation Pr Benoit MISSET (GH SaintJoseph, Paris)

� Rite funéraire et crémation Dr Bertrand BECOUR (Hôtel-Dieu, AP-HP)

16h00 - 16h30 : Pause

16h30 - 18h00� OncogériatrieModérateur : Pr Pascal Le Corre (CHU Rennes)� SSppéécciiffiicciittéé ggéérriiaattrriiqquuee dduu ttrraaiitteemmeenntt dduu ccaanncceerr

� Point de vue de l’Oncologue: Dr Frédérique ROUSSEAU (CLCC Marseille)� Point de vue du Gériatre : Pr Isabelle BOURDEL-MARCHASSON

(CHU Bordeaux)� OOrrggaanniissaattiioonn tteerrrriittoorriiaallee :: lleess UUPPCCOOGG ((uunniittééss ppiillootteess ddee ccoooorrddiinnaa--

ttiioonn eenn oonnccoollooggiiee ggéérriiaattrriiqquuee))Dr Marie-Hélène RODDE-DUNET (INCa)

� Rôle du pharmacien en oncogériatrie :Dr Jean-Marie CANONGE (CHU Toulouse)

16h30 - 18h00� Hôpital : Demain, tous gériatres?

Prise en charge médicale de la personne très âgée : un enjeu tech-nique - éthique - économique pour l’hôpital (2)

Modérateur :Dr Véronique FOURNIER (Centre d’Ethique Clinique, CHU Cochin, AP-HP)

� Ethique et prise en charge de la personne âgée à l’hôpital Dr Véro-nique FOURNIER (Centre d’Ethique Clinique, CHU Cochin, AP-HP

� Prise en charge des personnes très âgées en et aux urgences DrFrançois Stierlé CH de Mulhouse.

� Iatrogénie médicamenteuse chez la personne âgée - Dr Armelle DES-PLANQUE (HAS)

� Santé publique et gériatrie : modèle d’organisation Pr Claude JEAN-DEL (CHU Montpellier)

� Nonagénaires et plus… en réanimation Pr Benoit MISSET (GH SaintJoseph, Paris)

� Rite funéraire et crémation Dr Bertrand BECOUR (Hôtel-Dieu, AP-HP)

16h30 - 18h00� Dispositifs médicaux

L’organisation de l’évaluation médico-économique et clinique des dis-positifs médicaux dans les hôpitaux ; un rôle pour les pharmaciens?

Modérateurs : Dr Dominique GOEURY (Pharmacie Centrale, AP-HP)Dr Xavier ARMOIRY (DRCI, HCL)Dr Benoit SALAUN (MEDTRONIC)

16h30 - 18h00� Session Radiopharmacie

Marquages cellulaires radioisotopiques: quel statut, quelles pratiques?Modérateur : Mathieu TAFANI (CHU Purpan, Toulouse)

� Dr Virginie de Beco (CHU Avicenne, AP-HP), Dr Alice SALLES (CACRouen), Dr Martine DELETRAZ (CHU Grenoble)

� Représentant de l’Autorité de Sûreté Nucléaire : David CELIER

16h30 - 18h00� Session Réanimation et Biologie et Médecine d’urgence (2e partie)

Biologie : de la prescription à l’exploitation des résultats en Réanima-tion et aux Urgences

Modérateurs : Dr François FRAISSE (CH Saint Denis), Dr Jean-PierreGARNIER (Hôpital Saint-Louis, AP-HP)

� Acheminement des examens biologiques au laboratoire (pneuma-tiques, valisettes, manuel…) Mme Marie-Elisabeth DORARD (Centrede Tri, HEGP, AP-HP)

� Les serveurs de résultats M. Philippe LECAS, informaticien (HôpitalSaint-Louis, AP-HP)

� Du résultat brut à la validation (technique – biologique) Dr Jean-Pier-re GARNIER (Hôpital Saint-Louis, AP-HP)

16h30 - 18h00� Session Pharmaciens en charges des risques exceptionnels

Modérateur : Dr Nicolas COSTE (CHU Timone, AP-HM)� Conventions entre centres hospitaliers concernant les dotations de

risques exceptionnels et menaces sanitaires graves. Dr NicolasCOSTE (CHU Timone, AP-HM)

� Rôles du pharmacien référent zonal lors d’une catastrophe. Dr NellyMOREL-STUM (CHU Rennes)

� Permanence et astreinte pharmaceutiques : Cas des dotations pourrisques exceptionnels. Dr Annick TERRIER (Pharmacie Centrale, HCL)

Soirée d’accueil

MATINSéances plénières

8h00 - 9h00

� Communications Orales courtesModérateurs :Pr Pascal LE CORRE (CHU Rennes), Dr Michel GUIZARD (CH Meaux)

9h00 - 10h15� Ouverture du Congrès

� Pierre COHEN (Maire de Toulouse)� Pierre GAUTHIER (Directeur ARH Midi-Pyrénées)� Annie PODEUR (Directrice DHOS)� Pr Bernard PRADERE (Président CME, CHU Toulouse)� Jean-Jacques ROMATET (Directeur Général, CHU Toulouse)� Pr Daniel ROUGE (Doyen Faculté de Médecine de Toulouse)� Pr Philippe ARNAUD (SNPHPU)� Dr François AUBART (CMH)� Pr Roland RYMER (SNAM-HP)� Intervention de Madame Roselyne BACHELOT-NARQUIN

(Ministre de la Santé, de la Jeunesse, des Sports et de la Vie associative)

10h15 - 10h45 : Pause

10h45 - 12h00� Conférence de Prestige :

� EElliiee CCoohheenn,, Economiste, Professeur à Sciences Politiques «« PPoollii--ttiiqquueess ddee ssaannttéé eett ccoonnttrraaiinntteess ddee ffiinnaanncceess ppuubblliiqquueess »

12h00 - 13h00� Symposium SANDOZ

L’EPO Biosimilaire : Un enjeu majeur de santé publiqueModérateur : Pr Sylvie HANSEL (CHU Montpellier)

� BBiioossiimmiillaaiirreess :: BBiioommééddiiccaammeennttss ddee nnoouuvveellllee ggéénnéérraattiioonn.. Kais TAHIRI(Directeur des opérations Hôpital-Biotech, laboratoire SANDOZ)

� LLeess gguuiiddeelliinneess ddee ll’’EEMMEEAA ssuurr lleess bbiioossiimmiillaaiirreess.. Dr Jean Louis PRU-GNAUD (CHU Saint-Antoine, AP-HP)

� BBiioossiimmiillaaiirree ddee ll’’EEPPOO:: dduu ccoonncceepptt àà ll’’AAMMMM.. Dr Jean-Yves LE COTONNEC (Pré-sident de la Société TRISKEL, Expert indépendant auprès de l’EMEA - Suisse)

13h00 - 14h : Déjeuner dans les stands et visite de l’exposition

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APRES-MIDI

Procès de l’Organisation de l’HôpitalPPrrééssiiddeenntt :

Pr Jean-François MATTEI (Président de la Croix Rouge Française etPrésident de l’EHESP)

AAsssseesssseeuurrss :Eric FAVEREAU (Libération)Jérôme VINCENT (Le Point)

PPrrooccuurreeuurr :Alain COULOMB (Consultant ou Ancien Directeur de l’HAS et/ouancien délégué général de l’Union Hospitalière Privée)

AAvvooccaattss ddee llaa DDééffeennssee :Danielle TOUPILLIER (CNG)Denis DEBROSSE (DHOS)Pr Roland RYMER (SNAP-HP)Pr Philippe ARNAUD (SNPHPU)

GGrraannddss TTéémmooiinnss :Gérard VINCENT (FHF)Christian SAOUT (Président de la Conférence Nationale de Santé)Dr François AUBART (CMH)Pr Gilles AULAGNER (HCL)

PPaarrttiiee CCiivviillee :Marie BABEL (CPAM, Paris)

JJuurryy : tirage au sort dans la salle

14h - 16h00 : Acte 1� Dossier d’instruction� Audition des témoins

16h00 - 16h30 : Pause

16h15 - 18h00 : Acte 2

� Réquisitoires� Plaidoiries� Jugement

Apéritif offert par la Mairie à la Salle des Illustres (Place du Capitole)Soirée du Congrès

MATIN

8h00 - 9h00Communications orales courtesModérateurs : Pr Pascal LE CORRE (CHU Rennes), Dr Michel GUIZARD(CH Meaux)

9h00 - 10h30Prise en charge thérapeutique de la personne âgéeModérateur : Pr Jean CALOP (CHU Grenoble)

� La déprescription chez le sujet âgé. Pr Jean DOUCET (CHU Rouen)� Adaptation posologique. Dr Pascal MAIRE (Hospices Civils, Lyon) (� Observance : Dr Benoit ALLENET (CHU Grenoble)

9h00 - 10h30L’hôpital et l’argentModérateur: Danielle TOUPILLIER (Directrice du Centre National de Gestion)

� Système d’indemnisation - rémunération� Nouveaux modes de rémunération à l’hôpital et en médecine de ville.

Pr Guy VALLANCIEN (Clinique mutualiste Montsouris)� Psychiatrie aux prises avec la tourmente économique Dr Sylvie

PERON (CH Argenteuil)� Quel revenu pour la retraite? IRCANTEC? Dr François THUILLIER (CH Meaux)

9h00 - 10h30Session SNRPH – Société Française de RadiopharmacieModérateur : Dr Damien BRUEL (CH Montfermeil)

� Rapport des groupes de travail :- Emetteurs de positons. Dr Damien PEYRONNET (CHU Caen)- Hygiène en radiopharmacie Dr Damien BRUEL (CH Montfermeil) -

Dr Marie-Dominique DESRUET (CHU Grenoble)

9h00 - 10h30Place du pharmacien hospitalier dans le système de santé de demainModérateur : Pierre-Louis FAGNIEZ

� Suite aux rapports Attali / Ritter / Stoleru : Dr Jean-Luc CASTAING (CH Péri-gueux) - Dr Marie-Hélène BERTOCCHIO (CH Aix en Provence)

� Suite à la commission Larcher: Dr Michèle POULAIN (CH Rambouillet)

9h00 - 10h30Session Pharmaciens des arméesLes PUI des hôpitaux militaires à l’heure du passage à la T2AModérateur : Gilles GRELAUD (Hôpital Desgenettes, Lyon)

� L’informatisation du circuit du médicament : place de l’application PHARMA.Patrick LE GARLANTEZEC (Hôpital du Val-de-Grâce, Paris) (GG)

� La traçabilité des DMI dans le cadre du CBU David ALMERAS (Hôpital du Val-de-Grâce, Paris) et Axel CARDE (Hôpital Clermont-Tonnerre, Brest) (GG)

9h00 - 10h30Session BiologieModérateur : Pr Jean-Gérard Gobert (Université Paris-Descartes)

� Actualités en Biologie : organisation des Communautés hospitalières territo-riales. Dr Claude GRASMICK (CH Cahors) - Dr Pierre-Jean BONDON (Hos-pices Civils, Lyon)

10h30 - 11h00 : Pause

11h00 - 12h30La nuit à l’hôpital et l’argent

� Présentation de l’enquête relative à la permanence des soins à l’hôpital. Daniel-le TOUPILLIER (Directrice du Centre National de Gestion) (FA)

� Débat avec l’assistance.

11h00 - 12h30Session PsychiatrieLes psychiatres publics et rémunération où en est-on ? (prime d’exercicepublique exclusive, prime multi établissements, prime sectorielle.)Modérateur : Dr Charles ALEZRAH (CH Thuir)

� Dr Catherine FARUCH (CH Marchant, Toulouse), Dr Agnès CAUDRILLER(CHLannemezan).

� Coordonnatrice : Dr Sylvie PERON (CH Argenteuil)� Conclusion : Dr Norbert SKURNIK (CH Maison Blanche)

11h00 - 12h30Session Pharmaciens des arméesLes PUI des hôpitaux militaires à l’heure du passage à la T2AModérateur : Xavier BOHAND (Hôpital Percy - Clamart)

� Circuit des produits de santé et automatisation: perspectives. David ALMERAS etPatrick LE GARLANTEZEC (Hôpital du Val-de-Grâce, Paris)

� Evaluation de la satisfaction des utilisateurs de la dispensation nominative :expériences des enquêtes conduites et projet d’une étude multicentrique ausein des hôpitaux des armées. Claude DUSSART (Hôpital Desgenettes,Lyon), Olivier AUPEE (Hôpital Percy, Clamart)

11h00 - 12h00Prise en charge thérapeutique de la personne âgéeModérateur : Pr Jean DOUCET (CHU Rouen)

� AAnnaallyyssee pphhaarrmmaacceeuuttiiqquuee :: àà pprrooppooss ddee ccaass cclliinniiqquueess� Pr Sylvie HANSEL (CHU Montpellier)� Dr Hélène PEYRIERE (CHU Montpellier)

11h00 - 12h00Place du pharmacien hospitalier dans le système de santé de demainQuelle PUI dans le système de santé de demain?

� PUI et financement T2A 100% et évaluation : maîtrise intelligente des coûts.Serge Morel (Directeur Pitié-Salpétrière, AP-HP) (FL ok)

� Avenir de la PUI : Atouts et difficultés - regards croisés d’un ancien et d’unnouveau

� Pr Roger LEVERGE (CHU Lariboisière, AP-HP)� Dr François LEMARE (CHU Cochin, AP-HP)� Sous-traitance pour une plateforme de stockage des dispositifs Médicaux Dr

Hélène CONSTANT (HCL)

11h00 - 12h00Assemblée Générale du SNRPHSalle Guillaumet 2 (2e étage) - 100 places

12h00 - 12h30 : SNPHPU - SNRPH� Remise de la Bourse SNPHPU: « Observance – éducation thérapeutique »� Remise du Prix Poster par les laboratoires SERVIER� Conclusion des journées

12h30 – 14h00 : Déjeuner dans les stands

14h00 – 16h00Assemblée Générale commune de la CMH et du SNAM-HP

� Statuts médicaux, efficience et indépendance professionnelle� Quelle unité et quelles propositions pour changer le syndicalisme hospitalier ?

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LES PARTENAIRES D’OFFIC

CCCCOOOO OOOO RRRR DDDD IIII NNNNAAAATTTT IIII OOOO NNNNMMMM ÉÉÉÉ DDDD IIII CCCC AAAA LLLL EEEE HHHH OOOO SSSS PPPP IIII TTTTAAAA LLLL IIII EEEE RRRR EEEE

Président : Dr F. Aubart CHI Simone Veil (Eaubonne Montmorency)Tél : 01 34 06 61 21 - Fax : 01 34 06 61 29e-mail : Franç[email protected]

Vice-Présidents : Pr G. Aulagner, Dr F. Fraisse, Pr C. Gibert,

Pr JG. Gobert, Dr M. Marchand, Dr JM. VetelSecrétaires :

Dr M. Vaubourdolle Hôpital St Antoine /APHP

184, rue Saint Antoine - 75012 ParisTél : 01 49 28 22 23 - Fax : 01 49 28 20 70

e-mail : [email protected] JP Garnier - Hôpital Saint Louis /APHP

Délégués généraux :Dr N. Skurnik - Neuilly sur Marne

e-mail : [email protected](Contentieux) Dr B. Certain - Cochin APHP

Tél : 01 58 41 26 91 - Fax : 01 58 41 26 96e-mail : [email protected]

Dr B. Mangola - CH Mâcone-mail : [email protected]

Trésorière :Dr S. Peyron - CH V. Dupouy

Tél : 01 34 23 28 92

Fédération nationale dessyndicats de praticiens biologistes hospitaliers

et hospitalo-universitaires FNSPBHUPrésident : Pr J.-G. Gobert


Syndicat national des pneumologueshospitaliers SNPEH

Président : Dr P. LaurentTél : 05 59 92 47 23 - Fax : 05 59 92 48 50

e-mail : [email protected]

Syndicat nationalde gérontologie clinique SNGC

Président : Dr J.-M. VetelTél - Fax : 02 43 87 02 88

e-mail : [email protected]ésidente : Dr Marie D. Lussier

Syndicat national despraticiens attachés SYNPA

Président : Dr M. MarchandTél : 01 40 03 24 71


LES PARTENAIRES D’OFFIC I

DDDDÉÉÉÉ LLLL ÉÉÉÉ GGGG UUUU ÉÉÉÉ SSSS RRRRÉÉÉÉ GGGG IIII OOOO NNNNAAAAUUUU XXXXDDDD EEEE LLLL AAAA CCCCMMMMHHHH

Alsace Dr LAEDLEINN-GREILSAMMER CHU Mulhouse 03 89 64 87 25

Alsace Pr Gabrielle PAULI CHU Strasbourg 03 88 11 68 56

Antilles Dr L. MERAULT CHU P.-à-Pitre

Aquitaine Dr Pierre FIALON CHU Bordeaux 05 56 79 58 37

Aquitaine Dr P. SIMON CHU Bordeaux 05 56 56 35 05

Auvergne Dr J.P. MABRUT CHU Clermont-Ferrand 04 73 43 55 19

Auvergne Pr D. CAILLAUD CHU Clermont-Ferrand 04 73 75 16 53

Basse-Normandie Pr F. BUREAU CHU Caen 02 31 06 65 40

Basse-Normandie Dr A. DANJOU CH Bayeux 02 31 51 51 28

Bourgogne Dr A. LAROME CHU Dijon 03 80 42 48 48

Bourgogne Dr PATOURAUX CH Pougues les Eaux 03 86 60 60 05

Bretagne Dr LENOT CH Saint Brieuc 02 96 01 70 55

Bretagne Pr P. SADO CH Rennes 02 99 33 39 00

Centre Dr Th. DUFOUR CHR Orléans 02 38 51 47 24

Centre Dr BOULAIN CHR Orléans 02 38 22 95 57

Champ.-Ardennes Pr M. GUENOUNOU CHU Reims 03 56 91 37 24

Champ.-Ardennes Dr Paul MEEKEL CH Troyes 03 25 49 49 37

Corse Dr F. CICHERI CHI Corte 04 95 47 29 18

Corse Dr J. AMADEI CHG Bastia 04 95 55 11 11

Franche-Comté Dr A. DEPIERRE CHU Besançon 03 81 66 81 66

Franche-Comté Dr A. KARA CH Belfort 03 84 58 15 15

Haute-Normandie Dr Ch. NAVARRE CH du Rouvray 02 32 95 11 01

Haute-Normandie Dr Loïc FAVENNEC Hôpital Ch. Nicolle 02 32 88 66 39

Ile-de-France Pr D. VIGNON CH Foch-Suresnes 01 46 25 28 27

Ile-de-France Dr J.L. BOURDAIN CH F. Quesnay 01 34 97 40 68

Langu.-Roussillon Pr Jean-Pierre BALI CHU Montpellier 04 67 54 33 44

Langu.-Roussillon Dr Eric BOGAERT CHS Thuir 04 68 04 79 01

Langu.-Roussillon Dr Charles ARICH CHU Nîmes 04 66 68 33 88

Limousin Pr B. MELLONI CHU Limoges 05 55 05 68 81

Limousin Dr M. HABRIAS CH Bourganeuf 05 55 54 51 44

Lorraine Dr H. LAMBERT CHU Nancy 03 83 85 20 59

Lorraine Pr P.E. BOLLAERT CHU Nancy 03 83 85 14 94

Midi-Pyrénées Dr A. CAUDRILLIER CH Lannemezan 05 62 99 55 70

Midi-Pyrénées Dr J.M. CANONGE CHU Toulouse 05 61 77 76 48

Nord Dr H. BARBIEUX CH Roubaix 03 20 99 31 76

Nord Pr F. FOURRIER CHR Lille 03 20 44 64 35

Pays-de-Loire Dr A. TALHA CHU d'Angers 02 41 35 38 15

Pays-de-Loire Dr P. BARBIER CH Nantes 02 40 08 33 33

Picardie Dr F. MARTIN CH Compiègne 03 44 23 62 71

Picardie Dr P.Y. LALLEMENT CH Soissons 03 23 75 74 34

Poitou-Charentes Dr L. ROUX CH Saintes 05 46 92 76 56

Poitou-Charentes Dr A. RAULT CH Niort 05 49 32 79 79

PACA Dr R. JULIEN CHS Marseille 04 91 87 67 34

PACA Dr M.H. BERTOCCHIO CH Aix en Provence 04 42 16 16 38

Rhône-Alpes Pr Gilles AULAGNER CHU Lyon 04 72 35 73 07

Rhône-Alpes Dr Dominique TREPO CHU Lyon 04 72 11 06 22


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C IEL SANTEC IEL SANTE

Syndicat national despharmaciens praticiens hospitaliers et

praticiens hospitaliers universitaires SNPHPUPrésident : Pr Philippe Arnaud

Tél : 01 40 25 80 18 - Fax : 01 42 63 58 25 e-mail : [email protected]

Collégiale des médecins légistes hospitalierset hospitalo universitaires CMLHHU

Président : Dr M. DeboutTél : 04 77 12 05 23


Syndicat des chirurgiens hospitaliers SCHPrésident : Dr T. Dufour


Syndicat national des gynécologues,obstétriciens de France SYNGOF

Président : Dr G.M. CousinTél : 02 40 95 92 63

e-mail : [email protected]étaire Général : G. Behar

Syndicat des psychiatres de secteurs SPSPrésident : Dr N. Skurnik


Syndicat des urgences hospitalières SUHPrésident : Dr F. Stierlé

Tél : 03 89 64 62 70 e-mail : [email protected]

Syndicat national des médecinsréanimateurs des hôpitaux publics SNMRHP

Président : Dr F. FraisseTél : 01 42 35 61 07


Syndicat national des biologistesdes hôpitaux privés SNBHPPrésident : Dr H.-R. Caillet

Tél : 01 48 71 06 74 - Fax : 01 48 71 27 29

Syndicat des gériatres des hôpitaux de Paris SGHPPrésident : Dr G. Sebbane

Tél : 01 41 52 57 05e-mail : [email protected]

Syndicat national des médecins deshôpitaux et des établissements de soins

à but non lucratif SYMHOSPRIVPrésident : Dr M. Angebault

Tél : 01 49 08 20 20

ACTUALITÉSPHARMACEUTIQUES


ORENCIA®

Orencia® (abatacept) réduit la progression des dom-mages structuraux chez les patients adultes atteintsde polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère, selonde nouvelles données radiologiques à 3 ansRueil-Malmaison, 13 juin 2008 – Bristol-Myers Squibb a annoncé hierles résultats des analyses radiologiques de l’étude AIM (abatacept chezles patients ayant une réponse insuffisante au méthotrexate) à 3 ans.Ces résultats montrent qu’Orencia® (abatacept) réduit de façon signifi-cative et croissante la progression des dommages structuraux chez despatients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée àsévère ayant une réponse insuffisante au méthotrexate (MTX).L’effet bénéfique d’Orencia® observé après la première année del’étude sur les dommages structuraux induits par la PR est croissant :d’après les analyses, les résultats sont améliorés à 2 et 3 ans par rap-port à la première et deuxième années de l’étude respectivement (cesdonnées ont été présentées au Congrès annuel de l ’EULAR(European League Against Rheumatism)).Le 12/6/2008 à eu lieu une conférence de presse européenne, dans lecadre de l’EULAR 2008 (qui s’est tenue cette année à Paris du 11 au14 juin 2008), à l’Hôtel Le Méridien Etoile, 81 Boulevard GouvionSaint-Cyr, Paris 17e, intitulée :« A new future for RA : beyond disease control? ». Cette conferenceétait précédée d’un symposium : T-Cell modulation : A rationalapproach for modifying disease course and treating RheumatoidArthritis.Le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques, lapolyarthrite rhumatoïde touche environ 1 % de la population mon-diale. Véritable problème de santé publique, cette pathologie a desrépercussions importantes sur la qualité de vie des patients : destruc-tion articulaire, incapacité professionnelle, atteinte psychologique.La polyarthrite rhumatoïde est le plus souvent chronique et évolu-tive.Il n’existe aujourd’hui aucun traitement curatif, ni préventif de lapolyarthrite rhumatoïde. Cependant, la rapidité de la prise en chargeest un facteur clé. En effet, non seulement les traitements permettentde soulager la douleur, mais encore ils peuvent ralentir et même stop-per l’évolution des lésions articulaires.Pour faire le point sur la prise en charge de la polyarthrite rhuma-toïde et présenter les données cliniques relevées chez des patientspolyarthritiques recevant ORENCIA® (abatacept), dans le cadre ducongrès l’EULAR

PINNACLE STUDIO VERSION 12ACCÉLERE ET SIMPLIFIE LE MONTAGEVIDÉOLe logiciel leader sur le marché du montage vidéogrand public s’enrichit de 25 nouvelles fonctionnali-tés, dont Pinnacle MontageMountain View, Californie, le 2 juin 2008 – Pinnacle Systems Inc.,division grand public d’Avid Technology Inc. (Nasdaq : AVID),annonce ce jour la Version 12 de son logiciel Pinnacle Studio™,Numéro 1 sur le marché du montage vidéo grand public. Cette nou-velle version s’appuie sur les fonctionnalités qui ont imposé PinnacleStudio comme le premier logiciel de montage vidéo grand public auxÉtats-Unis et en Europe (1). La Version 12 comprend notammentPinnacle Montage, un outil novateur grâce auquel les particulierspeuvent accéder à des effets d’animation et de compositing de haut degamme. Intégrant plus de 25 nouveautés, la Version 12 s’enrichit denombreuses fonctionnalités plébiscitées par les utilisateurs tout enconservant la simplicité d’emploi qui a fait la renommée des produitsPinnacle Studio. De nouveaux titres, menus DVD et gabarits ont étéajoutés, ainsi que de nouvelles fonctions vidéo et audio profession-nelles et un flux HD complet avec création de disques Blu-ray pourcertaines versions de Pinnacle Version 12 (2).La famille Pinnacle Studio Version 12 se décline en trois versions

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proposées à un coût optimisé et adaptéesaux besoins de tous les amateurs de mon-tage vidéo, débutants ou aguerris. En plusde la version de base baptisée PinnacleStudio, Pinnacle propose Studio Plus etStudio Ultimate qui comprennent des outilsaudio et vidéo encore plus perfectionnés dontun flux HD complet.

« Le marché du montage vidéo se développeà la fois sur le plan vertical et horizontal »,déclare John Peddie, President du cabinetd’analyse John Peddie Research (JPR) baséà Tiburon, Californie. « De nouveaux mar-chés voient le jour sous l’impulsion d’utilisa-teurs plus jeunes et occasionnels quisouhaitent effectuer rapidement des mon-tages vidéo pour les télécharger surInternet, mais également de nombreuses uti-lisatrices qui se sont imposées comme lesdépositaires de la mémoire familiale et d’unnombre croissant de personnes de plus decinquante ans qui découvrent les plaisirs dela vidéo. Peu attirés par les applicationscomplexes, ces nouveaux consommateurssont à la recherche d’un outil leur permet-tant de créer rapidement et facilement desvidéos divertissantes. L’approche suivie parPinnacle Systems en direction du grandpublic favorise clairement l’apparition denouvelles opportunités majeures sur cesmarchés émergents ».Selon les utilisateurs de la Version 12 Betade Pinnacle Studio, la nouvelle fonction detraitement des photos et vidéos PinnacleMontage justifie à elle seule la mise àniveau. Conçue pour réaliser facilement descontenus perfectionnés associant avec plu-sieurs couches vidéo, textes animés et gra-phiques, Pinnacle Montage totalise plus de11 thèmes prédéfinis et plus de 80 gabaritsspécifiques. De plus, tous les produits de lafamille Pinnacle Studio Version 12 bénéfi-cient de marqueurs de timeline. La compati-bilité des formats a également été étendue àl’importation de photos au format natif dePhotoshop (PSD) et au format GIF. Grâceaux nouvelles possibilités d’exportation, lesutilisateurs peuvent créer des fichiers MP3,Flash Video, WAV et 3GP, ou téléchargerdirectement des fichiers vers YouTube®.Soucieux de répondre aux attentes les pluscourantes de ses clients, Pinnacle a enrichila Version 12 de fonctionnalités audio perfec-tionnées telles que le réglage du volumeaudio numérique et du volume principal, unVUmètre pour la timeline et des indicateursde niveau crête. Parmi les nouvelles fonc-tions les plus pratiques, figurent la possibi-lité de référencer les images dans l’album etde gérer le contrôle de cadrage pour suppri-mer automatiquement les bandes noiresdans les clips vidéo ou les images. La nou-velle version propose également des effets

plus performants sur PC d’entrée de gamme,une fonction de montage 2D avancée, larotation des effets, ainsi que de nouveauxcontenus pour les titres et les menus DVD.Pour tous les renseignements : www.pinnaclesys.com

JANSSEN-CILAGIONSYS®, premier dispositif trans-dermique de Fentanyl pour lecontrôle de la douleur post opéra-toire.

IONSYS® est disponible en France depuis le25 février 2008.Impliqué depuis plus de 50 ans dans la luttecontre la douleur, Janssen-Cilag met à ladisposition des médecins, des pharmacienshospitaliers et des patients le premier dis-positif transdermique iontophorétiquede fentanyl : IONSYS®.Contrôlé par le patient, ce dispositif offreune technologie innovante au servicede la prise en charge de la douleur post-opératoire aiguë d’intensité modérée àsévère chez l’adulte à l’hôpital.IONSYS® a démontré son efficacité et sasécurité d’emploi chez plus de 1 000patients.IONSYS®, de par sa commodité d’utilisa-tion, devrait entraîner une simplifica-tion de la prise en charge de la douleurpost-opératoire.Le principe actif de IONSYS® est le chlorhy-drate de fentanyl administré dans l’orga-nisme par voie transdermique grâce à latechnique de la iontophorèse.

IONSYS® : une technologie inno-vante utilisant la iontophorèsePréprogrammé, compact (5 x 7,5 x 0,8 cm),léger (10 g environ) et sans aiguille, ION-SYS® fait appel à la iontophorèse. La ionto-phorèse se base sur l’utilisation d’un champélectrique de faible intensité entre deuxélectrodes qui entraîne l’ionisation desmolécules thérapeutiques et facilite ainsileur diffusion à travers la peau. Le fentanyl,grâce notamment à son faible poids molécu-laire et sa haute lipophilie, se prête aisé-ment à un passage transdermique1, via latechnique iontophorétique, jusqu’à la circu-lation sanguine. Le dispositif possède unepartie adhérente qui est appliquée au niveausupéro-externe du bras ou du torse dupatient.IONSYS® est un dispositif à usage unique.Ce dispositif, technologiquement inno-vant, est préprogrammé pour administrerjusqu’à six doses de 40 microgrammes defentanyl par heure.Après administration de la première dose,IONSYS® fonctionne pendant 24 heures oudélivre 80 doses, selon ce qui se produit enpremier, avant de s’arrêter ; l’objectif decette programmation étant de réduire lesrisques de surdosage.IONSYS® est un médicament stupéfiant. Unplan de gestion du risque approuvé par lesautorités européennes et françaises de santéet destiné notamment à minimiser les risquesd’utilisation détournée ou de mésusage duproduit a été mis en place à cet effet.IONSYS® est présenté sous forme d’une boîtecontenant 1 dispositif transdermique ionto-phorétique et est accompagné d’une pochette

de récupération destinée à recueillir la partieinférieure du dispositif usagé (contenant lechlorhydrate de fentanyl).

Une efficacité et une tolérancebien documentéesIONSYS® est indiqué dans le traitement desdouleurs post-opératoires aiguës modérées àsévères, chez l’adulte uniquement en milieuhospitalier. Il a été étudié dans diversesspécialités chirurgicales, notamment enchirurgie orthopédique, en chirurgieviscérale et en chirurgie gynécologique.Les études d’efficacité/tolérance menées ontdémontré que IONSYS® est non-inférieur àla morphine administrée par PCA IV dansl’évaluation globale de la prise en charge dela douleur par le patient après 24 heures.Son efficacité et sa tolérance ont étédocumentées et soutenues par un totalde sept études cliniques contrôlées impli-quant 3 392 patients, dont quatre étudescontrôlées versus morphine PCA IV incluant2601 patients (dont 1288 pour IONSYS®) etdeux études contrôlées versus placebo comp-tant 689 patients (dont 386 pour IONSYS®)Après une intervention, la prise en chargeefficace de la douleur est une étape néces-saire pour un rétablissement rapide dupatient. Avant de débuter le traitement avecIONSYS®, les patients doivent être titrésjusqu’à l’obtention d’une analgésie efficace.IONSYS® est doté d’un profil de tolérancecomparable à celui des autres opioïdes.Ainsi, les effets secondaires les plus fré-quemment signalés au cours des études ontété : nausées, céphalées, vomissements etérythème au site d’application, générale-ment d’intensité faible à modérée2. Le fenta-nyl est par ailleurs utilisé en France depuis1972 par voie intra-veineuse comme analgé-sique en anesthésie générale.

IONSYS® devrait permettre d’améliorerle confort du patient grâce à une simpli-fication des soins.


Conférence de presse :Janssen-Cilag a eu le plaisir convier la pressescientifique à une conférence de presse àl’occasion du lancement de IONSYS® le mardi18 mars 2008 à 09h15 au Palais des Congrèsde ParisNous avons pu noter l’intervention de MurielMalbezin, Vice-Présidente des Affaires médi-cales, Janssen-Cilag.Le Pr. Francis Bonnet, Chef du service anesthé-sie-réanimation à l’Hôpital Tenon nous a pré-senté Ionsys®, 1er dispositif transdermiqueiontophorétique de fentanyl.Enfin, le Dr. Frédéric Aubrun, Praticien hospita-lier à l’Hôpital Pitié SalpétrièreNous a parlé des « Nouvelles approches théra-peutiques et organisation des soins »

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Un objectif de simplification dessoins dans la prise en charge dela douleur post-opératoireLa conception de IONSYS®, premier disposi-tif transdermique iontophorétique, a étépensée dans le but de faciliter les soinsprodigués par le personnel soignant etd’améliorer le confort du patient.- Pour le personnel soignant IONSYS® estun dispositif transdermique préprogramméet à usage unique. Son utilisation nerequiert pas de programmation, ni de prépa-ration de solution à perfuser contenantl’analgésique.- Pour le patient Du fait de sa commoditéd’emploi, IONSYS® devrait permettre d’aug-menter les possibilités de réhabilitation dupatient grâce à mobilisation plus pré-coce2.IONSYS®, premier dispositif transdermiqueiontophorétique de fentanyl a été mis aupoint pour mettre à la disposition des profes-sionnels de santé une nouvelle approche thé-rapeutique pour la prise en charge desdouleurs post-opératoires aiguës d’intensitémodérée à sévère, chez l’adulte uniquementen milieu hospitalier.

RFID 2008Une 4e édition en routevers le succès !

Le Salon RFID Expo a acquis enl’espace de 3 ans, une véritablelégitimité internationale. Principalemanifestation française et euro-péenne orientée entièrement sur laradiofréquence et ses applicationsindustrielles, RFID 2008 se tiendrales 9 et 10 décembre au CNIT –Paris – La Défense.

Avec un taux de réservation qui avoisine les50 % à 6 mois de l’ouverture, RFID 2008 estd’ores et déjà bien engagé sur les voies dusuccès, confirmant ainsi les fortes crois-sances enregistrées depuis sa création en2005. Cette année, 100 exposants sont atten-dus, soit une progression de 40 % par rap-port à 2007. Réparties en 3 catégories –Services (Audit, Conseil, Intégrateurs, Édi-teurs de logiciels et progiciels…),Technologies communicantes (Active,Passive basse fréquence, haute fréquence,ultra-haute fréquence, NFC…) et Systèmes(Identification, Puces, Lecteurs, Terminauxportables, embarqués…) –, les entreprisesexposantes couvrent l’ensemble de la filièreRfid et offrent aux visiteurs une visionexhaustive du marché. Tous les grands nomsdu secteur, français et internationaux,seront présents, à l’image de Siemens, PsionTeklogix, Paragon, Maintag, Rfid Systèmes,KBS, Rfidea (Belgique), Confidex (Finlande),Sewoo (Corée)…

Multisectorielle, la manifestation accueillera3 500 visiteurs professionnels, dont 15 %d’internationaux, issus de plus de 30grandes filières du commerce et de l’indus-trie : agroalimentaire, automobile, transportet logistique, chimie, santé-pharmacie, tex-tile… 67 % d’entre eux sont porteurs de pro-jets et acheteurs de solutions Rfid et plus dela moitié d’entre eux occupe des fonctionsdirigeantes.

RFID University : place aux retoursd’expériences

2 conférences plénières et 30 conférencesthématiques, animées par les plus grandsspécialistes de la Rfid, permettront aux visi-teurs d’approfondir leurs connaissances enmatière de radiofréquence et de ses applica-tions.La première conférence plénière présentera5 projets innovants développés en France ouen Europe.Afin d’informer au plus près du marché et detraduire concrètement les avancées dans ledomaine de la Rfid, les organisateurs dusalon ont lancé un appel à candidatureauprès des industriels et de leurs presta-taires. Les 5 meilleurs projets sélectionnésseront l’objet de cette première plénière etbénéficieront d’une communication spéci-fique.La seconde traitera de l’évolution des appli-cations industrielles qui passent d’uneboucle fermée à une boucle ouverte en inté-grant des partenaires externes. Troisdomaines sont à l’étude : la logistique, lelivre et le textile.

30 conférences thématiques se répartironten 3 cycles couvrant ainsi toutes les problé-matiques liées à cette technologie :Pédagogique (Formation à la Rfid, Normes,standards et interopérabilité, Gestion deprojets Rfid…), Sectoriel (commerce etgrande distribution, Produits de grandeconsommation, Chimie, hospitalier, aéronau-tique, automobile…) et Applications(Inventaire en magasins, Gestion des actifs,Traçabilité des produits chimiques…).

L’ensemble du programme est élaboré par leComité Stratégique de RFID 2008 composéde références internationales dans l’universde la RFID : Deister, GS1, Filrfid, OrangeBusiness Services, Psion Teklogix, Tagsys,Maintag, Rfid Systèmes et Oracle. Leur par-faite connaissance du marché, des dernièresévolutions technologiques et des besoins uti-lisateurs garantissent ainsi des interven-tions de haut niveau, concrètes et répondantparfaitement aux attentes des visiteurs.

Arik [email protected]

JOURNEES INTERNATIONALES DE BIOLOGIELes 5, 6 et 7 novembre 2008 au CNIT

Paris-La Défense

Les JIB 2008 à l’heure de l’Europe

CCeettttee 5533e ééddiittiioonn ddeess JJoouurrnnééeess IInntteerrnnaattiioonnaalleess ddee BBiioollooggiiee ((JJIIBB)), le grand rendez-vous annuel de laBiologie française et européenne, sera au cœur de l’actualité à travers un programme riche et dense :

LL’’EEuurrooppee eesstt ll’’iinnvviittéé dd’’hhoonnnneeuurr à l’heure où la France aura la charge de la présidence de l’Union euro-péenne : une occasion unique pour débattre de la biologie médicale de demain.Face aux avancées de la biologie moléculaire, les JIB donnent une impulsion nouvelle avec llee PPôôllee BBiiooMMII,,BBiioollooggiiee MMoollééccuullaaiirree IInniittiiaattiivveess. Un espace de réunion et de rencontres sera dédié aux acteurs de cettediscipline et pour la première fois uunnee jjoouurrnnééee ssppéécciiaallee BBiiooMMII présentera les plus récentes découvertesainsi que les pratiques de diagnostic moléculaire.

LLee CCoonnggrrèèss,, carrefour des développements majeurs de la biologie et des grandes questions de santépublique, traitera cette année de thèmes fondamentaux, tels que les nouveaux marqueurs biologiques, lediagnostic des maladies neurodégénératives, en particulier la maladie d’Alzheimer et sa prise en charge.

« Depuis plus de 50 ans, les JIB sont à la fois la vitrinede l’existant et de l’avenir. Aucune discipline médicale n’aconnu une telle progression, une telle innovation. Cetteannée encore, les JIB vont combler les attentes des bio-logistes tant en terme de contacts que de contenu parles sessions de formations très pointues qui leur sontproposées. La mise à l’honneur de l’Europe et de sesinstitutions sera une occasion privilégiée pourl’ensemble des biologistes français et européens des’exprimer sur les enjeux de la profession » déclare JeanBenoît, Président du Syndicat des Biologistes.

IInnffoorrmmaattiioonn eett iinnssccrriippttiioonnss :: wwwwww..jjiibb--ssddbbiioo..ffrrEvènement organisé par Reed Expositions France pour le Syndicat des Biologistes

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Dans ce cadre, unéchantil lon d’éta-bl issements a été

recensé, l’échantillon retenuétant le même que celuiparticipant déjà à l’enquêtenationale sur les Coûts etCarrières des personnels desétablissements publics desanté (liste des établisse-ments figurant en annexe).271 établissements ont ainsiété contactés par l’intermé-diaire des Agences Régionalesde l’Hospitalisation.

A ce jour, 219 établisse-ments métropolitains (prèsde 81%) ont répondu àl’enquête, 226 établisse-ments France entière. La permanence sur place(qui comprend les perma-nences intégrées dans lesobligations de service et lespermanences effectuées enTTA) représente donc 11,4%de la rémunération brutetotale des praticiens et 69 %du total de la PDS (perma-nences sur place + astreintes

+ TTA nuit/ samedi ap.midi /DIM. / JF) tandis quel’astreinte représente 5% dela rémunération et 31 % dutotal de la PDS.Les centres hospitaliers sontun peu plus représentés, àl ’ inverse des hôpitauxlocaux.

Sur les 160 établissementsrecensés, 29 240 praticienssont concernés par la per-manence des soins, ils repré-sentent 18 888 ETP. Cesdeux catégories de person-nel concentrent donc 80%des praticiens concourant àla permanence des soins.

Parmi ces 18 888 ETP, près dela moitié (48.5%) sont des PHTemps plein, suivis des prati-ciens contractuels (31.5%).

Aussi, on observe que 65%des ETP des praticiensconcernés par la perma-nence des soins travaillentdans les CHU. Leur partindemnitaire relative à la per-manence est plus faible quela part moyenne, effet inverseà celui observé pour les hôpi-taux locaux.

ZOOM

LLee CCNNGG,, àà llaa ddeemmaannddee ddee llaa DDHHOOSS,, aa mmeennéé uunnee eennqquuêêttee ssuurr llaa ppeerrmmaanneennccee ddeess ssooiinnss ddeess pprraattiicciieennss

eexxeerrççaanntt ddaannss lleess ééttaabblliisssseemmeennttss ppuubblliiccss ddee ssaannttéé.. CCeettttee eennqquuêêttee,, llaannccééee llee 1177 mmaarrss 22000088,, aa ppoouurr oobbjjeeccttiiff

dd’’ééttaabblliirr uunn bbiillaann qquuii ppeerrmmeettttrraa dd’’éévvaalluueerr ll’’eexxiissttaanntt eett ddee ddéétteerrmmiinneerr,, llee ccaass éécchhééaanntt,, lleess ppeerrssppeeccttiivveess

dd’’aaddaappttaattiioonn ssoouuhhaaiittaabbllee dduu ddiissppoossiittiiff aaccttuueell..

Effectifs Effectifs ETP Rémunération Permanences Astreintes Permanences %physiques de de praticiens brute totale sur place (forfaits de effectuées Rémunération Indemnitaire Indemnitaire indemnitaire Nombre

praticiens concernés au des praticiens intégrées dans base/ TTA de jour en TTA annuelle total annuel PDS annuel PDS sur totalconcernés au 31/12/2007 concernés au les obligations indemnités de (semaine) (Nuits/Dim moyenne moyen moyen Rémunération d’EPS31/12/2007 titre de de services déplacements/ et jours

l’année 2007 astreintes) fériés)

CHU 21 157 12 336 744 566 930 68 986 482 31 064 606 4 206 769 12 203 402 60 357 9 441 9 100 15,1% 17

CH 6 925 5 564 414 181 709 44 288 102 28 630 345 7 768 295 9 064 064 74 440 16 131 14 734 19,8% 97

CHS 1 012 894 55 612 190 2 585 003 1 072 647 368 670 322 399 62 206 4 864 4 452 7,2% 23

HL 146 94 5 424 932 721 269 691 823 205 180 185 737 57 897 19 253 17 063 29,5% 23

TOTAL 29 240 18 888 1 219 785 761 116 580 856 61 459 421 12 548 914 21 775 602 64 581 11 244 10 579 16,4% 160

EEEENNNNQQQQUUUUEEEETTTTEEEE SSSSUUUURRRR LLLLAAAA PPPPEEEERRRRMMMMAAAANNNNEEEENNNNCCCCEEEE DDDDEEEESSSS SSSSOOOOIIIINNNNSSSS DDDDEEEESSSS

PPPPRRRRAAAATTTTIIIICCCCIIIIEEEENNNNSSSS EEEEXXXXEEEERRRRÇÇÇÇAAAANNNNTTTTSSSS DDDDAAAANNNNSSSS LLLLEEEESSSS

EEEETTTTAAAABBBBLLLLIIIISSSSSSSSEEEEMMMMEEEENNNNTTTTSSSS PPPPUUUUBBBBLLLLIIIICCCCSSSS DDDDEEEE SSSSAAAANNNNTTTTÉÉÉÉ AAAAUUUU

33331111////11112222////2222000000007777

par le Centre national de gestion (CNG)

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Effectifs Effectifs ETP Rémunération Permanences Astreintes Permanences Rémunéra Indemnités % de % % % TTA % TTA physiques de praticiens brute totale sur place (forfaits de effectuées tion brute PDS sur l’indemnit indemnité Astreintes de jour sur nuits /

de praticiens concernés au des praticiens intégrées base/indemn. TTA de jour en TTA annuelle l’année en aire de PDS de sur rémunéra Dim/Jfconcernés au 31/12/2007 concernés au dans les déplacements/ (semaine) (Nuits/Dim moyenne moyenne sur la permanence rémunéra tion totale sur31/12/2007 titre de obligations astreintes et jours rémunéra sur place tion totale rémunéra

l’année 2007 de services transformées/ fériés) tion totale sur tion totale(indemnité forfaitisées) rémunérade sujétion) tion totale

HU Titulaire 2 807 1 434,7 132 184 922,70 3 889 576,0 4 076 725,1 177 574,0 1 001 049,0 92 134,2 6 250,3 7% 3% 3% 0% 1%

HU non titulaire 2 097 1 075,3 64 882 068,00 16 422 515,8 7 898 837,4 76 640,3 3 218 414,7 60 338,6 25 611,2 42% 25% 12% 0% 5%

PH Tplein 9 532 9 166,9 702 760 113,09 51 456 461,8 33 475 559,5 8 716 162,3 9 237 656,4 76 662,8 10 272,8 13% 7% 5% 1% 1%

PH Tpart 1 399 885,6 52 010 551,69 4 198 476,0 2 760 348,1 439 376,2 832 066,4 58 729,3 8 797,3 15% 8% 5% 1% 2%

Contractuels 12 975 5 942,6 240 877 048,89 37 784 843,8 10 730 899,6 2 775 788,6 6 917 702,7 40 533,6 9 328,1 23% 16% 4% 1% 3%

PH Tplein + Contractuels (*) 115 105,9 8 085 811,10 570 552,9 819 794,5 98 323,5 87 379,8 76 353,3 13 954,0 18% 7% 10% 1% 1%

PH Tplein + PH Tpart (*) 30 21,4 1 780 000,00 362 000,0 129 000,0 0,0 105 000,0 83 177,6 27 850,5 33% 20% 7% 0% 6%

Tous statuts (non 285 255,4 17 205 245,70 1 896 430,2 1 568 257,6 265 050,2 376 333,2 67 365,9 15 039,2 22% 11% 9% 2% 2%déterminés)

TToottaall 2299 224400 1188 888888 11 221199 778855 776611 111166 558800 885577 6611 445599 442211 1122 554488 991144 2211 777755 660022 6644 558811 1100 557799 1166%% 1100%% 55%% 11%% 22%%

(*) Certains établissements n’ont pu communiquer leurs résultats autrement qu’en groupant ces deux statuts. Afin de ne pas perdre leurs informations, nous avons donc choisi de maintenir cet intitulé et de le faire apparaîtrede manière distincte.


Tableau global des effectifs, rénumération et part de la permanence des soins par statut

Activités Effectifs Effectifs ETP Rémunération Permanences % indemnité Astreintes % TTA Permanences % TTA Rémunération %(tous statuts confondus) physiques de de praticiens brute totale sur place de (forfaits Astreintes de jour effectuées nuits /Dim/ moyenne indemnitaire

praticiens concernés au % des praticiens intégrées permanence de base/ sur (semaine) en TTA Jf sur annuelle PDS surconcernés au 31/12/2007 concernés au dans les sur place indemnités rémunération (Nuits /Dim rémunération Remunera31/12/2007 titre de obligations sur de totale et jours fériés) totale tion

l’année 2007 de services rémunération déplacements/(indemnité totale astreintesde sujétion) transformées/

urgences/SAMU/SMUR 2 624 2 023,40 10,7% 129 175 449 34 181 298 26,5% 2 145 008 1,7% 3 689 373 4 823 647 3,7% 63 841 31,9%

Spécialités chirurgicales 5 068 2 802,20 14,8% 193 566 732 17 980 231 9,3% 24 997 070 12,9% 1 628 636 4 006 081 2,1% 69 077 24,3%

Anesthésie-réanimation 2 509 2 217,60 11,7% 171 828 017 26 155 769 15,2% 4 496 673 2,6% 3 149 956 4 602 867 2,7% 77 484 20,5%

Radiologie 1 361 843,6 4,5% 58 937 811 4 109 511 7,0% 5 340 531 9,1% 285 581 580 358 1,0% 69 865 17,0%

Autre (UCSA) 3 1,2 0,0% 80 651 0 0,0% 14 124 17,5% 0 0 0,0% 67 209 17,5%

Autre (à préciser) 744 396,6 2,1% 28 598 407 2 110 468 7,4% 704 431 2,5% 168 612 982 729 3,4% 72 109 13,3%

Spécialités médicales hors urgences 10 883 6 362,33 33,7% 386 673 280 24 978 841 6,5% 17 920 582 4,6% 2 906 069 5 619 444 1,5% 60 775 12,5%

Psychiatrie 2 225 1 746,30 9,2% 98 770 158 4 740 578 4,8% 2 344 779 2,4% 512 418 758 171 0,8% 56 560 7,9%

Autre (DIM) 74 57,2 0,3% 3 321 520 113 253 3,4% 19 727 0,6% 24 461 10 668 0,3% 58 069 4,3%

Biologie 2 778 1 726,40 9,1% 113 136 168 1 995 432 1,8% 2 410 955 2,1% 124 593 375 443 0,3% 65 533 4,2%

Pharmacie 776 657,11 3,5% 33 666 374 214 625 0,6% 1 047 122 3,1% 59 216 16 194 0,0% 51 234 3,8%

Autre (HAD) 8 2,9 0,0% 138 000 460 0,3% 1 710 1,2% 0 0 0,0% 47 586 1,6%

Odontologie 187 50,7 0,3% 1 893 194 390 0,0% 16 710 0,9% 0 0 0,0% 37 341 0,9%

TTOOTTAALL 29 240 18 888 110000%% 11 221199 778855 776611 111166 558800 885566 9,6% 61 459 421 5,0% 12 548 914 21 775 602 1,8% 6644 558811 16,4%

En tendance générale, la rémunération brute moyenne annuelle par statut peut être estimée à : HU titulaires : 92 134 dont : 7% d’indemnitaire total dont 98% pour la PDSHU non titulaires : 60 339 dont : 42% d’indemnitaire total dont 99% pour la PDSPH Temps plein : 76 663 dont : 13% d’indemnitaire total dont 92% pour la PDSPH Temps partiel : 58 729 dont : 15% d’indemnitaire total dont 95% pour la PDSContractuels : 40 534 dont : 23% d’indemnitaire total dont 94% pour la PDS

(les statuts regroupés ne sont pas analysés ici)

Tout statut et tout type d’établissement confondus, parmi les 18 888 ETP, ce sont les spécialités médicales hors urgences qui sontles plus représentées, suivies des spécialités chirurgicales.

Les activités, pour lesquelles le pourcentage d’indemnitaire relatif à la permanence des soins sur la rémunération totale des prati-ciens est supérieur à la moyenne des 16.4% observés pour l’ensemble des établissements, concernent les Urgences/SAMU/SMUR(32%), les Spécialités chirurgicales (24%) et l’Anesthésie-Réanimation avec 21%.

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Effectifs Effectifs ETP Rémunération Permanences Astreintes TTA de jour Permanencesphysiques de de praticiens brute totale sur place (forfaits (semaine) effectuées

praticiens concernés au des praticiens intégrées de base/ en TTA % ETPconcernés au 31/12/2007 concernés dans les indemnités de (Nuits/Sam

CHU 31/12/2007 au titre de obligations déplacements/ /Dim etl’année 2007 de services astreintes jours fériés)

(indemnité transformées/de sujétion) astreintes

forfaitisées)

Spécialités médicales hors urgences 1 740 1 669,6 112 485 330,7 4 820 278,7 3 368 600,0 812 462,9 892 844,4 31,60%

Anesthésie-réanimation 1 325 1 301,5 101 373 177,6 11 446 234,6 2 199 514,0 1 211 599,8 1 267 530,2 24,60%

Spécialités chirurgicales 653 632,1 44 273 949,4 2 873 006,4 4 385 684,0 425 793,5 630 690,8 12,00%

Biologie 542 502,1 36 575 277,6 239 554,8 444 201,2 30 749,9 170 133,0 9,50%

urgences/SAMU/SMUR 456 451,9 33 248 681,0 6 143 271,1 1 359 187,1 528 192,9 820 054,2 8,50%

PH Radiologie 241 232,3 16 736 074,4 559 304,2 973 694,3 69 571,1 189 471,9 4,40%

Temps plein Pharmacie 218 209,0 12 884 951,9 3 669,0 101 383,9 10 864,4 5 785,0 4,00%

Psychiatrie 173 166,8 10 581 018,7 230 540,8 127 640,5 8 511,6 30 943,5 3,20%

Autre (à préciser) 122 98,9 9 832 849,6 400 504,8 163 268,8 112 000,0 307 000,0 1,90%

Autre (DIM) 22 20,4 1 412 710,0 78 850,0 12 630,0 17 867,0 0,0 0,40%

Odontologie 2 2,0 137 700,0 390,0 15 360,0 0,0 0,0 0,00%

Autre (HAD) 3 1,5 89 210,0 460,0 1 710,0 0,0 0,0 0,00%

TTOOTTAALL 55 449977 55 228888,,11 337799 663300 993311,,00 2266 779966 006644,,44 1133 115522 887733,,99 33 222277 661133,,11 44 331144 445522,,99 4422,,99%%

Spécialités médicales hors urgences 4 428 1 554,9 50 553 361,8 3 972 602,9 1 429 363,7 153 677,1 624 646,0 38,20%

Spécialités chirurgicales 2 013 632,7 24 298 684,5 2 740 305,4 2 194 933,2 97 997,1 422 323,7 15,60%

urgences/SAMU/SMUR 808 525,8 19 986 245,6 7 510 454,5 265 045,7 185 064,6 1 463 887,3 12,90%

Biologie 923 475,7 17 537 787,3 1 145 530,7 332 259,9 13 672,2 74 793,8 11,70%

Anesthésie-réanimation 333 243,5 9 585 700,6 2 465 488,4 306 704,6 121 546,8 488 302,3 6,00%

Pharmacie 265 196,7 5 041 105,1 71 493,9 53 334,6 10 351,0 3 000,0 4,80%

CCoonnttrraaccttuueellss Radiologie 449 172,2 6 390 650,4 627 427,7 343 245,8 1 856,0 23 212,3 4,20%

Psychiatrie 359 126,6 4 472 871,3 568 037,3 64 307,7 0,0 52 837,6 3,10%

Autre (à préciser) 310 112,1 4 674 140,0 619 242,0 123 000,0 19 284,0 209 000,0 2,80%

Autre (DIM) 23 16,0 424 189,0 11 900,0 0,0 2 935,0 0,0 0,40%

Odontologie 106 10,2 92 725,0 0,0 1 350,0 0,0 0,0 0,30%

Autre (HAD) 5 1,4 48 790,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,00%

TTOOTTAALL 1100 002222 44 006677,,77 114433 110066 225500,,77 1199 773322 448822,,88 55 111133 554455,,33 660066 338833,,77 33 336622 000022,,88 3333,,00%%

En tendance générale, la rémunération brute moyenneannuelle par grands types d’activités peut être estimée à : – urgences/SAMU/SMUR : 63 841 dont 31.9% d’indem-

nitaire PDS – Spécialités chirurgicales : 69 077 dont 24.3% d’indem-

nitaire PDS– Anesthésie-réanimation : 77 484 dont 20.5% d’indem-

nitaire PDS– Radiologie : 69 865 dont 17.0% d’indemnitaire PDS– Autre (UCSA) : 67 209 dont 17.5% d’indemnitaire PDS

– Spécialités médicales hors urgences : 60 775 dont 12.5% d’indemnitaire PDS– Psychiatrie : 56 560 dont 7.9% d’indemnitaire PDS– Autre (DIM) : 58 069 dont 5.1% d’indemnitaire PDS– Biologie : 65 533 dont 4.2% d’indemnitaire PDS– Pharmacie : 51 234 dont 3.8% d’indemnitaire PDS– Odontologie : 37 341 dont 0.9% d’indemnitaire PDS (spécialité comptant de nombreux praticiens à temps partiel).

Dans les Centres Hospitaliers Universitaires…

21 157 praticiens soit 12336 ETP sont concernés par la permanence des soins et 3/4 d’entre eux sont des PH Temps plein (43%)et des contractuels (33%).Des activités sont plus mobilisées par la permanence des soins selon le statut représenté :

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Pour les PH Temps plein, ce sont les spécialités médicales hors urgences qui sont le plus représentées; pour les contractuels, appa-raissent aussi les spécialités chirurgicales.

Parmi les HU Titulaires concernés par la Permanence des soins, près de 30% sont en biologie.

Effectifs Effectifs ETP Rémunération Permanences Astreintes TTA de jour Permanencesphysiques de de praticiens brute totale sur place (forfaits (semaine) effectuées

praticiens concernés au des praticiens intégrées de base/ en TTA % ETPCHU concernés au 31/12/2007 concernés dans les indemnités de (Nuits/Sam

31/12/2007 au titre de obligations déplacements/ /Dim etl’année 2007 de services …) jours fériés)

Spécialités médicales hors urgences 1 015 518,0 47 744 057,4 1 323 690,2 1 057 164,2 19 916,0 392 665,0 36,10%

Biologie 838 422,5 36 741 976,8 251 570,4 406 116,4 13 409,0 52 718,0 29,50%


Radiologie 156 79,5 7 931 025,9 231 340,4 367 106,4 20 847,0 9 162,0 5,50%

Autre (à préciser) 83 49,0 4 194 739,3 147 466,0 16 577,5 0,0 0,0 3,40%

HHUU TTiittuullaaiirreess Anesthésie-réanimation 80 40,0 4 620 182,8 597 642,4 267 607,4 64 000,0 287 907,0 2,80%

Psychiatrie 49 26,0 2 373 406,2 27 714,3 23 979,3 0,0 2 153,0 1,80%

urgences/SAMU/SMUR 38 19,5 2 115 606,6 202 999,3 74 486,2 0,0 50 848,0 1,40%

Odontologie 41 20,5 1 325 371,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1,40%

Autre (DIM) 2 1,0 75 000,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,10%

Pharmacie 0,00%

Autre (HAD) 0,00%

TTOOTTAALL 22 880044 11443333,,00 113322 113300 009933,,00 33 888866 448822,,00 44 007711 443322,,00 117777 557744,,00 11 000000 112233,,00 1111,,6600%%

Spécialités médicales hors urgences 811 411,7 22 880 573,8 5 054 019,9 1 795 218,1 26 094,0 1 177 822,1 39,40%


Biologie 193 96,5 4 499 813,5 249 537,4 141 512,3 0,0 15 822,0 9,20%

Radiologie 138 69,0 4 183 090,5 1 098 282,1 477 267,6 0,0 57 011,0 6,60%

urgences/SAMU/SMUR 123 64,0 4 294 081,3 969 470,1 40 912,1 13 538,0 515 065,0 6,10%

HHUU nnoonn Anesthésie-réanimation 121 61,5 4 811 645,1 2 296 598,9 330 960,7 0,0 401 037,1 5,90%

TTiittuullaaiirreess Psychiatrie 56 28,0 1 488 964,1 274 694,3 48 042,8 0,0 84 020,0 2,70%

Autre (à préciser) 39 19,5 1 172 683,9 509 367,2 59 928,3 0,0 0,0 1,90%

Odontologie 31 15,5 221 574,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1,50%

Pharmacie 3 3,0 82 224,0 0,0 5 455,0 0,0 0,0 0,30%

Autre (DIM) 1 1,0 4 476,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,10%

Autre (HAD) 0,00%

TTOOTTAALL 22 006633 11004444,,88 6644 002255 667722,,77 1166 226622 336611,,99 77 883399 888855,,55 4411 663322,,00 33 119911 337722,,22 88,,5500%%

Spécialités médicales hors urgences 303 194,5 10 291 379,4 417 414,9 414 763,1 56 080,1 106 600,8 38,70%

Spécialités chirurgicales 130 81,1 4 099 448,1 288 548,6 206 800,5 1 581,3 115 674,6 16,10%

urgences/SAMU/SMUR 101 70,5 3 300 709,9 1 212 448,8 49 365,1 60 566,1 70 295,4 14,00%

Biologie 73 43,5 2 362 591,4 10 032,4 77 279,8 26 771,0 10 928,0 8,70%

PPHH TTeemmppss Psychiatrie 57 39,6 1 700 962,4 71 082,4 30 743,4 4 000,0 0,0 7,90%

ppaarrttiieell Radiologie 54 34,4 1 987 453,3 64 953,2 88 921,6 700,0 5 466,4 6,80%

Anesthésie-réanimation 25 17,6 904 844,3 137 121,7 13 870,5 2 875,1 23 862,2 3,50%

Pharmacie 16 13,9 701 613,6 98 182,1 3 126,0 693,0 2 624,0 2,80%

Autre (à préciser) 8 4,7 169 393,1 642,7 2 000,0 300,0 0,0 0,90%

Autre (DIM) 4 2,4 155 587,0 8 664,0 0,0 0,0 0,0 0,50%

Odontologie 0,00%

Autre (HAD) 0,00%

TTOOTTAALL 777711 550022,,22 2255 667733 998822,,44 22 330099 009900,,77 888866 887700,,00 115533 556666,,55 333355 445511,,44 44,,1100%%

Spécialités médicales hors urgences 8 297 4 349 243 954 703 15 588 007 8 065 109 1 068 230 3 194 578 35,30%

Spécialités chirurgicales 3 845 1 878 118 067 356 12 816 312 13 586 400 586 774 2 313 954 15,20%

Anesthésie-réanimation 1 884 1 664 121 295 550 16 943 086 3 118 657 1 400 022 2 468 639 13,50%

Biologie 2 569 1 540 97 717 447 1 896 226 1 401 370 84 602 324 395 12,50%

urgences/SAMU/SMUR 1 526 1 132 62 945 324 16 038 644 1 788 996 787 362 2 920 150 9,20%

Radiologie 1 038 587 37 228 294 2 581 308 2 250 236 92 974 284 324 4,80%

TToottaall Pharmacie 502 423 18 709 895 173 345 163 300 21 908 11 409 3,40%

Psychiatrie 694 387 20 617 223 1 172 069 294 714 12 512 169 954 3,10%

Autre (à préciser) 562 284 20 043 806 1 677 223 364 775 131 584 516 000 2,30%

Odontologie 180 48 1 777 370 390 16 710 0 0 0,40%

Autre (DIM) 52 41 2 071 962 99 414 12 630 20 802 0 0,30%

Autre (HAD) 8 3 138 000 460 1 710 0 0 0,00%

TTOOTTAALL 2211 115577 1122 333366 774444 556666 993300 6688 998866 448822 3311 006644 660066 44 220066 776699 1122 220033 440022 110000%%

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Le tableau qui suit présente la part de l’indemnitaire PDS dans larémunération brute totale observée pour l’ensemble des donnéesrecueillies auprès des établissements publics de santé.

La part se retrouve pour les CHU légèrement inférieure pour les PHTemps plein, PH Temps partiel et les Contractuels (leur rémuné-ration brute totale est légèrement inférieure à celle observée pourtous les établissements confondus).

En règle générale, dans les CHU, la part PDS est plus importantepour les contractuels (20%) et les HU non titulaires (43%). Cettetendance est observée dans tous les établissements ayant réponduà cette enquête.

A signaler, pour les HU non titulaires, une part d’indemnitairetrès forte : 63% de la rémunération brute totale (3 fois supérieureà celle observée pour l’ensemble).

Il convient toutefois de souligner que la permanence des soins pourles personnels enseignants et hospitaliers est différente de celle appli-cable aux personnels médicaux hospitaliers pour les permanences surplace. En effet, celles-ci ne sont pas intégrées dans les obligations deservice et sont indemnisées au titre du temps de travail additionnel (466au lieu de 260 cf. arrêté du 20/3/2008).Par ailleurs, la rémunération brute totale correspond à la seulerémunération du statut hospitalier (émoluments + régime indem-nitaire statutaire et permanence des soins).

CCHHUU RRéémmuunnéérraattiioonn PPeerrmmaanneenncceess ssuurr AAssttrreeiinntteess mmooyyeennnneess TTTTAA ddee jjoouurr PPeerrmmaanneenncceess aannnnuueellllee ppllaaccee mmooyyeennnnee aannuueelllleess mmooyyeennnneess aannnnuueelllleess eeffffeeccttuuééeess %% PPDDSS //mmooyyeennnnee aannnnuueellllee eenn TTTTAA mmooyyeennnneess RRéémmuunnéérraattiioonn

aannnnuueelllleessurgences/SAMU/SMUR 73 575,3 13 594,3 3 007,1 168,8 1 814,7 25%Spécialités chirurgicales 70 042,6 4 545,2 6 938,3 673,6 997,8 18%Anesthésie-réanimation 77 889,5 8 794,6 1 690,0 930,9 973,9 15%Odontologie 68 850,0 195,0 7 680,0 0,0 0,0 11%Radiologie 72 045,1 2 407,7 4 191,5 299,5 815,6 10%Autre (à préciser) 99 422,1 4 049,6 1 650,8 1 132,5 3 104,1 9%

PPHH TTeemmppss pplleeiinn Spécialités médicales hors urgences 67 374,6 2 887,2 2 017,7 486,6 534,8 8%Autre (DIM) 69 250,5 3 865,2 619,1 875,8 0,0 6%Psychiatrie 63 435,4 1 382,1 765,2 51,0 185,5 4%Autre (HAD) 59 473,3 306,7 1 140,0 0,0 0,0 2%Biologie 72 844,6 477,1 884,7 61,2 338,8 2%Pharmacie 61 650,5 17,6 485,1 52,0 27,7 1%TTOOTTAALL 7711 779900,,33 55 006677,,33 22 448877,,33 661100,,44 881155,,99 1122%%urgences/SAMU/SMUR 38 011,1 14 283,9 504,1 352,0 2 784,1 46%Anesthésie-réanimation 39 366,3 10 125,2 1 259,6 499,2 2 005,3 34%Spécialités chirurgicales 38 403,8 4 331,0 3 469,1 154,9 667,5 22%Autre (à préciser) 41 703,6 5 525,0 1 097,4 172,1 1 864,7 20%Radiologie 37 111,8 3 643,6 1 993,3 10,8 134,8 16%Psychiatrie 35 327,9 4 486,5 507,9 0,0 417,3 15%

CCoonnttrraaccttuueellss Spécialités médicales hors urgences 32 513,0 2 555,0 919,3 98,8 401,7 12%Biologie 36 867,3 2 408,1 698,5 28,7 157,2 9%Autre (DIM) 26 594,9 746,1 0,0 184,0 0,0 3%Pharmacie 25 634,9 363,6 271,2 52,6 15,3 3%Odontologie 9 064,0 0,0 132,0 0,0 0,0 1%Autre (HAD) 34 850,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0%TTOOTTAALL 3355 118811,,11 44 885511,,00 11 225577,,11 114499,,11 882266,,55 2200%%Anesthésie-réanimation 115 504,6 14 941,1 6 690,2 1 600,0 7 197,7 25%urgences/SAMU/SMUR 108 492,6 10 410,2 3 819,8 0,0 2 607,6 16%Spécialités chirurgicales 97 272,4 4 294,3 7 228,3 231,0 796,1 13%Radiologie 99 761,3 2 909,9 4 617,7 262,2 115,2 8%

HHUU TTiittuullaaiirreess Spécialités médicales hors urgences 92 170,0 2 555,4 2 040,9 38,4 758,0 6%Autre (à préciser) 85 606,9 3 009,5 338,3 0,0 0,0 4%Psychiatrie 91 284,9 1 065,9 922,3 0,0 82,8 2%Biologie 86 963,3 595,4 961,2 31,7 124,8 2%Odontologie 64 652,2 0,0 0,0 0,0 0,0 0%Autre (DIM) 75 000,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0%TTOOTTAALL 9922 119988,,88 22 771111,,99 22 884411,,00 112233,,99 669977,,99 77%%Anesthésie-réanimation 78 238,1 37 343,1 5 381,5 0,0 6 520,9 63%Spécialités chirurgicales 74 105,9 21 121,0 17 959,2 7,3 3 419,1 57%Autre (à préciser) 60 137,6 26 121,4 3 073,2 0,0 0,0 49%Radiologie 60 624,5 15 917,1 6 916,9 0,0 826,2 39%urgences/SAMU/SMUR 67 095,0 15 148,0 639,3 211,5 8 047,9 36%

HHUU nnoonn TTiittuullaaiirreess Spécialités médicales hors urgences 55 575,8 12 276,0 4 360,5 63,4 2 860,9 35%Psychiatrie 53 177,3 9 810,5 1 715,8 0,0 3 000,7 27%Biologie 46 630,2 2 585,9 1 466,4 0,0 164,0 9%Pharmacie 27 408,0 0,0 1 818,3 0,0 0,0 7%Odontologie 14 295,1 0,0 0,0 0,0 0,0 0%Autre (DIM) 4 476,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0%TOTAL 61 280,3 15 565,0 7 503,7 39,8 3 054,5 43%

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RRéémmuunnéérraattiioonn PPeerrmmaanneenncceess ssuurr AAssttrreeiinntteess mmooyyeennnneess TTTTAA ddee jjoouurr PPeerrmmaanneenncceess CCHHUU aannnnuueellllee ppllaaccee mmooyyeennnnee aannuueelllleess mmooyyeennnneess aannnnuueelllleess eeffffeeccttuuééeess %% PPDDSS //

mmooyyeennnnee aannnnuueellllee eenn TTTTAA mmooyyeennnneess RRéémmuunnéérraattiioonnaannnnuueelllleess

urgences/SAMU/SMUR 46 818,6 17 197,9 700,2 859,1 997,1 40%

Anesthésie-réanimation 51 528,7 7 808,8 789,9 163,7 1 358,9 19%

Spécialités chirurgicales 50 548,1 3 557,9 2 549,9 19,5 1 426,3 15%

Pharmacie 50 475,8 7 063,5 224,9 49,9 188,8 15%

Spécialités médicales hors urgences 52 917,4 2 146,3 2 132,7 288,4 548,1 9%

PPHHPP TTeemmppss ppaarrttiieell Radiologie 57 774,8 1 888,2 2 584,9 20,3 158,9 8%

Psychiatrie 42 910,3 1 793,2 775,6 100,9 0,0 6%

Autre (DIM) 64 827,9 3 610,0 0,0 0,0 0,0 6%

Biologie 54 275,0 230,5 1 775,3 615,0 251,0 4%

Autre (à préciser) 36 041,1 136,7 425,5 63,8 0,0 2%

TTOOTTAALL 5511 112222,,00 44 559977,,99 11 776655,,99 330055,,88 666688,,00 1144%%

urgences/SAMU/SMUR 55 620,2 14 172,2 1 580,8 695,7 2 580,3 33%

Spécialités chirurgicales 62 864,8 6 824,0 7 234,1 312,4 1 232,1 24%

Anesthésie-réanimation 72 891,3 10 181,8 1 874,1 841,3 1 483,5 19%

Radiologie 63 378,1 4 394,5 3 830,8 158,3 484,0 14%

Autre (à préciser) 70 532,1 5 902,0 1 283,6 463,0 1 815,8 13%

Spécialités médicales hors urgences 56 099,7 3 584,6 1 854,6 245,6 734,6 11%

TToottaall Psychiatrie 53 267,6 3 028,2 761,4 32,3 439,1 8%

Autre (DIM) 50 845,7 2 439,6 309,9 510,5 0,0 5%

Biologie 63 439,3 1 231,1 909,8 54,9 210,6 4%

Pharmacie 44 278,5 410,2 386,5 51,8 27,0 2%

Autre (HAD) 47 586,2 158,6 589,7 0,0 0,0 2%

Odontologie 36 852,0 8,1 346,5 0,0 0,0 1%

TTOOTTAALL 6600 335577,,99 55 559922,,44 22 551188,,22 334411,,00 998899,,33 1166%%

Trois spécialités dominent : lleess uurrggeenncceess // SSAAMMUU // SSMMUURR (33%), lleess ssppéécciiaalliittééss cchhiirruurrggiiccaalleess (24%) et ll’’AAnneesstthhééssiiee rrééaanniimmaattiioonn (19%).

EETTPP ttoottaall EETTPP RRéémmuunnéérraattiioonn RRéémmuunnéérraattiioonn EEccaarrtt IInnddeemmnniittéé PPDDSS IInnddeemmnniittéé PPDDSS IInnddeemmnniittéé PPaarrtt PPDDSS NNoommbbrreeccoonncceerrnnééss ttoottaallee mmooyyeennnnee ttyyppee mmooyyeennnnee ttoottaall dd’’EEttaabb..

CCHHUU((HHoorrss 1111 771144 9 709 671 385 028 69 149 8 805 99 723 669 1100 227711 107 166 067 15% 20AAPP--HHPP))

AAPP--HHPP 77 113344 5 979 357 566 516 59 804 25 868 50 536 283 88 445522 51 054 387 14% 1

CCHH 77 771199 7 018 539 738 356 76 911 24 473 110 465 711 1155 774411 121 403 083 20% 114

CCHHSS 11 115500 1 142 59 551 932 52 169 29 878 4 449 562 33 889988 4 957 585 7% 25

HHLL 9933 91 5 029 997 55 556 31 078 1 617 239 1177 886622 1 822 419 32% 24

TTOOTTAALL 2277 881100 2233 993388 11 663333 227711 882288 6688 222299 1166 886633 226666 779922 446644 1111 114455 228866 440033 554411 1166%% 118844

Estimation du nombre d’ETP de praticiens concernés France entière

On admet que l’estimation du nombre total de praticiensconcernés par la permanence des soins est une variable aléa-toire qui suit une loi normale (Gauss).Ce qui se traduit par le calcul des limites d’un intervalle deconfiance.Le degré de confiance à lui accorder est fixé à 95% (c’est àdire que, en moyenne, on se trompe 5 fois sur 100).

On estime ainsi que pour :

– les CHU : le nombre d’ETP de praticiens concernés par la per-manence des soins est compris entre 13 031 et 13 252 ETP.

– l’AP-HP : le nombre d’ETP de praticiens concernés par lapermanence des soins est compris entre 5 979 et 6 105 ETP.

– les CH : le nombre d’ETP de praticiens concernés par la per-manence des soins est compris entre 27 945 et 28 350 ETP.

– les CHS : le nombre d’ETP de praticiens concernés par lapermanence des soins est compris entre 4 766 et 4 815 ETP.

– les HL : le nombre d’ETP de praticiens concernés par la per-manence des soins est compris entre 521 et 558 ETP.

Ainsi on obtient un nombre d’ETP de praticiens concernés pourl’ensemble des EPS compris entre 52 244 et 53 081 ETP. �

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L’enquête nationale effec-tuée au premier trimestre2008 sur la permanence

des soins (PDS) des praticiensexerçant dans les établisse-ments publics de santé sur labase d’un échantillon repré-sentatif d’établissements four-nit des éléments d’évaluationde l’existant et permet d’étu-dier les perspectives d’adapta-tion souhaitable du dispositifactuel.Au 31/12/2007, on estime à53 000 ETP, les praticiensconcernés par la permanence

des soins dans les EPS. L’ana-lyse par statut montre que prèsde la moitié (48,5 %) sont despraticiens hospitaliers (PH)Temps plein, suivis des prati-ciens contractuels (31,5 %).La permanence sur place repré-sente 11,4 % de la rémunéra-tion brute totale des praticienset 69 % du total de la PDS (per-manence sur place + Astreintes+ TTA nuits/samedi après-midi/Dimanches et jours fériés),suivi des astreintes, pour les-quelles la part représente 5 % et31 % du total de la PDS.

L’analyse permet de détermi-ner la rémunération bruteannuelle moyenne des prati-ciens selon leur statutd’appartenance : 65 % despraticiens (en ETP) concernéspar la permanence des soinstravaillent dans les CHU.Leur part indemnitaire rela-tive à la permanence est légè-rement plus faible (15 %) quela part moyenne observéetous établissements confon-dus (16 %), effet inverse àcelui observé pour les hôpi-taux locaux (30 %), tandis que

celle des CH et des CHS s’éta-blit respectivement à 20 % età 7 %.

Les activités pour lesquelles lepourcentage d’indemnitairepermanence des soins sur larémunération totale des prati-ciens est supérieur à lamoyenne des 16,4 % enregis-tré pour l’ensemble des éta-blissements concernent lesUrgences/SAMU/SMUR(32 %), les Spécialités chirurgi-cales (24 %) et l’Anesthésie-Réanimation (21 %). �

RRRRÉÉÉÉSSSSUUUUMMMMÉÉÉÉ EEEETTTT AAAANNNNAAAALLLLYYYYSSSSEEEE DDDDEEEE LLLL’’’’EEEENNNNQQQQUUUUEEEETTTTEEEE

Méthodologie et bilan de collecteLe CNG, à la demande de la DHOS, a mené une enquête sur la permanence des soins des praticiens exerçant dans les établissements publics de santé.Cette enquête, lancée le 17 mars 2008, a pour objectif d’établir un bilan qui permettra d’évaluer l’existant et de déterminer le cas échéant les perspectivesd’adaptation souhaitable du dispositif actuel.Dans ce cadre, un échantillon d’établissements a été recensé, l’échantillon retenu étant le même que celui participant déjà à l’enquête nationale sur les Coûtset Carrières des personnels des établissements publics de santé1.227711 ééttaabblliisssseemmeennttss ont ainsi été contactés par l’intermédiaire des Agences Régionales de l’Hospitalisation.221199 ééttaabblliisssseemmeennttss mmééttrrooppoolliittaaiinnss ((pprrèèss ddee 8811 %%)) oonntt rrééppoonndduu àà ll’’eennqquuêêttee,, 222266 ééttaabblliisssseemmeennttss FFrraannccee eennttiièèrree..

Selon les renseignements demandés et l’organisation des établissements, certains items n’ont pu être dûment remplis, notamment le détail demandé surles indemnités.184 EPS pour lesquels les données sont complètes ont pu intégrer les sommes globales.Sur l’ensemble des établissements ayant répondu, on considère que l’absence de rémunération brute (certains établissements n’ont pas communiqué cetteinformation même après relance) et/ou des montants globalisés sur l’ensemble des indemnités relatives à la permanence des soins ne permettent pas deprendre en compte ces données. De même, sont exclus de l’enquête les établissements (hôpitaux locaux) ayant transmis des éléments pour leurs seulsmédecins libéraux.Les établissements pour lesquels les médecins ne perçoivent pas de rémunération pour indemnités de permanence des soins sont également ôtés de la base.Ainsi, sur les 226 établissements ayant répondu à l’enquête, 160 remplissent entièrement les critères permettant d’analyser la situation (compte-tenu deséléments déclarés par les établissements).

1. L’enquête Coûts et Carrières est une enquête sur les coûts et les déroulements de carrière des personnels médicaux et non médicaux des établissements publics de santé.

NNoommbbrree dd’’ééttaabblliisssseemmeennttss RReepprréésseennttaattiivviittéé ddeess rrééggiioonnssddaannss ll’’éécchhaannttiilllloonn aayyaanntt rrééppoonndduu %% FFiicchhiieerrss ccoommpplleettss %% EEcchhaannttiilllloonn RRééppoonnddaannttss FFiinnaall

AALLSSAACCEE 11 11 100,0 % 7 63,6 % 4 % 5 % 4 %AAqquuiittaaiinnee 15 14 93,3 % 9 60,0 % 6 % 7 % 6 %AAuuvveerrggnnee 9 8 88,9 % 6 66,7 % 3 % 4 % 4 %BBaassssee--NNoorrmmaannddiiee 13 9 69,2 % 7 53,8 % 5 % 4 % 4 %BBoouurrggooggnnee 1100 66 6600,,00 %% 44 4400,,00 %% 4 % 3 % 3 %BBrreettaaggnnee 12 15 125,0 % 9 75,0 % 4 % 7 % 6 %CCeennttrree 13 13 100,0 % 9 69,2 % 5 % 6 % 6 %CChhaammppaaggnnee AArrddeennnnee 8 8 100,0 % 5 62,5 % 3 % 4 % 3 %CCoorrssee 3 3 100,0 % 2 66,7 % 1 % 2 % 1 %FFrraanncchhee CCoommttéé 7 6 85,7 % 5 71,4 % 3 % 3 % 3 %HHaauuttee NNoorrmmaannddiiee 99 55 5555,,66 %% 33 3333,,33 %% 3 % 3 % 2 %AAPP--HHPP 1 1 100,0 % 1 100,0 % 0 % 1 % 1 %IIDDFF 15 17 113,3 % 16 106,7 % 6 % 9 % 10 %LLaanngguueeddoocc RRoouussssiilllloonn 99 00 00,,00 %% 00 00,,00 %% 33 %% 00 %% 00 %%LLiimmoouussiinn 8 6 75,0 % 6 75,0 % 3 % 3 % 4 %LLoorrrraaiinnee 1155 1155 110000,,00 %% 00 00,,00 %% 66 %% 00 %% 00 %%MMiiddii PPyyrréénnééeess 12 10 83,3 % 8 66,7 % 4 % 5 % 5 %NNoorrdd PPaass ddee CCaallaaiiss 14 10 71,4 % 10 71,4 % 5 % 5 % 6 %PPAACCAA 13 9 69,2 % 7 53,8 % 5 % 5 % 4 %PPaayyss ddee LLooiirree 1166 1166 110000,,00 %% 1111 6688,,88 %% 6 % 8 % 7 %PPiiccaarrddiiee 17 10 58,8 % 8 47,1 % 6 % 4 % 5 %PPooiittoouu CChhaarreennttee 15 15 100,0 % 12 80,0 % 6 % 7 % 8 %RRhhôônnee AAllppeess 2266 1122 4466,,22 %% 1111 4422,,33 %% 10 % 6 % 7 %

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Tout d’abord, il est importantde reconnaître que l’avenirde l’hôpital est hautement

dépendant des questions poli-tiques, économiques, sociales etphilosophiques. Il faut aussi rap-peler que les avancées de lascience et de la technologieauront d’énormes implications surl’avenir de l’hôpital. Et puis, il y ad’autres facteurs qui ont leurimportance comme le manage-ment, la compétence, la qualité, lasécurité, etc.Dans la conception originelle del’hôpital, attribuée principalementà l’Ordre de Malte, l’hôpital estun lieu où les gens viennent pourmourir, et où il se passe diversesinterventions miraculeuses. Lanature du travail au sein d’unhôpital est par définition com-plexe. Elle est fortement dépen-dante du savoir – faire spécialiséde nombreux professionnels desanté, et implique une variété detechnologies et de traitements. Ilest clair que les hôpitaux sont desétablissements coûteux à fairefonctionner et difficile à diriger.Ce sont aussi des organisationsdont la culture interne est bureau-cratique et archaïque.Une fois posées ces notions intro-ductives, que pouvons-nous diresur l’hôpital en 2018 qui permetted’anticiper le futur au travers desprojets actuels? Si dix ans semblentun délai assez éloigné, c’est pour-tant une échéance assez proche si

l’on considère les complexités detout ordre – légales, financières,administratives, cliniques, tech-nologiques et scientifiques – quifont la réalité de l’hôpital.Tout ceci nous conduit à prévoirpour l’hôpital en 2018 les ten-dances fortes suivantes1. L’accès à l’hôpital sera limitéaux urgences dont la prise encharge nécessite un environne-ment hospitalier, et les admissionsseront limitées aux patients pré-sentant une forte morbidité.2. L’hôpital continuera deconcentrer la plus grande part desdispositifs de soins pour répondreà la demande du public enmatière de sécurité, de qualité etde technicité d’une prise encharge appropriée.3. l’augmentation de la popula-tion, de l’âge des patients, et dela prévalence des maladies chro-niques créera une augmentationde la demande de soins encadréspar l’hôpital.4. Les hôpitaux subiront une pres-sion extrême des financeurspublics et privés pour fonctionnerde manière plus efficace et avecun niveau de qualité plus élevé.5. Le coût des erreurs, des dou-blons et des ratages ne sera pluspris en charge par les financeurs.6. Une plus forte collaborationentre les équipes et la priorité don-née au travail en réseau serademandée aux hospitaliers par lespatients et les financeurs.7. Un certain nombre deconcepts développés dans l’indus-trie (contrôle de qualité, etc.)s’appliqueront dans les façon detravailler à l’hôpital.8. L’extension de l’hôpital àd’autres sites et son intégration àdes réseaux de prestataires desoins sera la règle9. L’hôpital fera face à uneconcurrence au niveau national etinternational qui s’exercera sur lesprix et sur les critères de qualité.10. Les solutions répondant aux

normes du « développementdurable » seront systématiquementpréférées à l’hôpital.11. Les attentes des prestataires et lepouvoir des consommateurs joue-ront un rôle critique sur l’éventaildes services hospitaliers.Chacune de ces onze thématiquesdoit être approfondie et articulée avecles autres. Cela requiert une ouvertured’esprit de la part des gestionnaires,des praticiens et des patients. Le plusimportant est que le dialogue s’ouvresur les axes prioritaires, les projec-tions financières réalistes, la taille etla composition appropriée deséquipes, et la reconnaissance d’unauthentique leadership.En effet, une équipe de directioncomposée de gestionnaires compé-tents entourés de cliniciens aucontact des patients sera un atoutpour n’importe quel hôpital quidevra faire des choix stratégiques ettactiques pour préparer un futurincertain. L’hôpital demeure uneinstitution respectée et une ressourcesociale. Une prise de risque calcu-lée sera un atout pour en faire uneinstitution d’un meilleur rapportcoût-efficacité avec un meilleur ser-vice rendu aux patients quidémontre sa valeur ajoutée et sa fia-bilité. Ce sera le défi de la prochainedécade.Les priorités nationales, sociales etphilosophiques ne peuvent êtreignorées. De plus, les contraintesfinancières et démographiques doi-vent être évaluées avec réalisme. Ilest important aussi de tenir comptedes aspirations des des diverses caté-gories professionnelles qui tra-vaillent à l’hôpital. Il est évident quel’efficacité de la prise en chargedépend fortement d’un travaild’équipe où le pouvoir du médecinsoit tempéré. Transformer la façonde travailler à l’hôpital supposed’accepter de nouvelles idées quichangent les vieilles façons de faire.Le rappel de notre code de déonto-logie professionnelle passée etactuelle servira de guide pour faireévoluer le système de soins en fonc-tion des besoins des patients. A titrede professionnels de santé, noussommes fiers de cette tradition quiveut que nous nous dévouions aubien-être du malade et, conformé-ment au serment d’Hyppocrate,nous nous soucions de ne pas luifaire de mal. La réaffirmation de cesvaleurs nous aidera à faire face aufutur avec force et optimisme. �


Il est toujours dangereux de faire des prédictions, spécialement en un temps de

turbulences économique, sociale et politique. Lessystèmes de santé et leur financement se trou-vent eux-mêmes dans un temps troublé. Dans

plusieurs pays, l’avenir du système de soins, etparticulièrement de l’hôpital, ne fait pas l’objet

d’une réflexion très poussée, alors même que cetavenir est incertain.

Rachel remontait lentement l’avenue

Rockfeller, tout en entendant le tramarriver dans son dos.

Il y a peu de temps,elle se serait précipitéepour attraper la rame

au vol mais depuisquelques jours,

elle ne se sentait plusl’énergie bondissante.

La journée s’était dérou-lée avec les mêmesrumeurs récurrentes de

fusion : le rachat futur de songroupe par l’un des nouveauxfonds de pension européensqui avaient fleuris comme lesprimeverres au printemps.Elle vit le tram la dépasser.Elle frissonnait, le corps froid,fatigué, chiffonné. La pluiefraichement tombée reflétaitl’odeur du goudron chaud,une odeur qu’elle aimaitbien, qu’elle avait toujoursreconnu comme une odeurde ville.Assise sur son banc, el leregardait les vidéos pub défi-ler sur les plasmas de la sta-tion. Santé Resort passait unebande annonce pour vanterles mérites du nouvel établis-sement qu’i ls venaientd’inaugurer boulevard desBelges. La video mettait enavant le confort de ses instal-lations et le design high techdu centre de réadaptationfonctionnelle. Une femmesans âge, blouse blanchehaute couture, énuméraittous les services à la person-ne proposés à l ’ issue duséjour pour permettre à la

1010EMEEME AANNIVERSAIRENNIVERSAIRE DD’O’OFFICIELFFICIEL SSANTÉANTÉ

QQQQuuuueeee llll hhhhôôôôpppp iiii ttttaaaa llll eeeennnn 2222000011118888 ???? OOnnzzOOnnzz ee tteennddaanncceess ffoorree tteennddaanncceess ffoorr tteess ppoouurr llee ffuuttuurrtteess ppoouurr llee ffuuttuurr

par Henri R. Manasse, vice-president de l’American Society of Health-System Pharmacists(ASHP) et secrétaire général de la Federation Internationale Pharmaceutique (FIP)

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clientèle de retourner chezelle, dans les plus brefsdélais.Une voix sans culot teannonçait l’arrivée du tram.Elle allait bientôt pouvoir sedétendre dans un bain avantque Sam et les enfants nerentrent du parc où tous lesmercredis, à 16h30, il y avaitun spectacle de marion-nettes. Rachel s’était tou-jours demandé si Samyn’était pas plus conquis parles petites joues rouge écre-visse, les cris émerveillés etle rire des enfants à chacunedes apparitions de Guignolque ses propres enfants,Esther et David.

Elle s’arrêta devant l’optiquepour déclancher l’ouverturedu portail d’accès protégéde son quartier où toutes leshabitations étaient en zonesécurisée. C’étai t un peutrop aseptisé à son goût maiselle avait accepté ce com-promis à contrecoeur à lademande insistante de sonmari. Samy préférait de loincette ségrégation aux quar-tiers exposés à la chaleur dela délinquance.Dans l ’al lée, el le futaccueillie par Magda, gour-mande de t rente ans defolies, titubante, boursou-flée. Elle avait toujours lesourire, l’halène mentholéeet la certitude de faire sonâge :– Madame Steiner, j’ai prispour vous un chrono que j’ailaissé avec le courrier. J’aisigné. Le livreur n’a pas faitd’histoire. C’est une chanceque je sois chez vous aumoment où i l a sonné auvisiophone. Ca vient deLondres, des laboratoiresGenetics & DNA.

– Merci Magda. N’oubliezpas, la semaine prochained’arroser les plantes du jar-din d’hiver, nous partonspour quelques jours. Jecompte sur vous.– Ne vous inquiétez pas,Madame Steiner, je les arro-serais autant qu’j’ai soif. Pas-sez de bonnes vacances etreposez vous bien, je voustrouve un air de pièces déta-chées. Al lez je f i le, j ’aitoutes mes correspon-dances…

Le chrono était posé bien enévidence sur la pile du cour-r ier qui t rainai t depuisquelques jours. Rien qui nemérita déchirure précipitéedes enveloppes recyclées,une mesure d’hygiène natio-nale décrétée en faveur desforêts. En revanche, le chro-no l’intrigua. Il était au nomde Samy, pas question del ’ouvrir . Le pl i portai t lamention : personnel et confi-dentiel.

Bien tard, une fois lesenfants couchés, Rachelaborda la question du chro-no, les yeux vissés aux yeuxde Samy, qui généralementl’obligeait à se découvrir.je t’écouteLe contrôle médical avaitdécelé, lors de la visiteannuelle, des signes anor-maux de fatigue et des glan-glions. Le médecin du travailavait contacté directementSaint Ex, qui l’avait pris encharge pour une série d’exa-mens programmés directe-ment par téléphone. Il ne luien avait pas parlé ne voulantpas l’inquiéter. Après deuxconsultations, une coloscopiefaite en hôpital de jour, ledoute était levé. I l allaitdevoir subir un traitement

chirurgical et très certaine-ment une chimiothérapieadjuvante. Le chrono était laréponse du laboratoireanglais aux prélèvements quilui avaient été adressés pourdisposer de son génotypageet phénotypage et adapterson futur traitement pharma-cologique. Le chirurgien avaitexpliqué que désormais,compte tenu du coût des trai-tements, il n’était plus pos-sible de les prescrire sanss’assurer qu’ils inhibaientbien la prolifération cancé-reuse. Il serait spécifiquementadapté par le pharmaco-oncologue dans la foulée del’intervention chirurgicale.

Stoïque, les yeux toujoursrivés dans ceux de son mari,Rachel se repassait le filmidylique de Santé Resort quicadrait mal avec l’histoire deSam. Elle savait que Saint Exn’était pas de la première jeu-nesse mais c’était l’établisse-ment de la ville qui concen-trait le plus grand nombre despécialistes en oncologie. Ilétait à la tête d’un réseauinter régional et travaillait àl’échelle internationale dansla recherche. L’esthétique desguéridons, si elle représentaitun plus, ne pouvait fairecontrepoids au regard de laréputation de Saint Ex.– Que dis ton médecin trai-tant ?– Pas la moindre idée. Lemédecin du travai l s ’estoccupé de l ’ informer parcourrier.Deux jours plus tard, Samétait admis dans le service dechirurgie. Ils avaient eu lesrésultats génétiques en copieet le secrétar iat médicalavait insisté pour convenird’une date rapide d’interven-t ion. Tout étai t prêt pour

l’accueillir. Il s’était connec-té au service clientèle pourtoutes les formalités adminis-tratives. Elles avaient étééchangées par flux numé-riques dématérialisés direc-tement entre son assuranceet l’administration de l’hôpi-tal. Il avait aussi procédé àun prépaiement de tous lesfrais accessoires, i l avai tdemandé un accès au réseauwif i THD, des écouteurs etmicro, une webcam, unécran tactile, tout en blue-tooth. Il n’avait pas l’inten-tion de se connecter à sonserveur professionnel maisplutôt l ’envie de tuer letemps du séjour en butinantsur la toile à voir et revoir sesvidéos, photos et l ire desextraits de ses livres préférésstockés sur son iDisk.Il avait regardé sur internet,la qualité des chambres etdes prestations, elles étaientloin du confort hôtelier deschaînes privées mais la qua-lité de la relation qu’il avaiteue avec les deux médecinslors de ses consultations pré-opératoires lui donnait touteconfiance dans cet hôpital.

Les murs lézardés, voireécorchés sur les façades, enfaisait un des derniers survi-vants du secteur public de laville. Les autres établisse-ments, hormis quelques unscomme Saint Ex, n’avaientpas su résister aux réformessanitaires décidées i l y aquinze ans. Malgré les pres-sions de toutes sortes, grêveset faillites successives, l’Etats ’étai t désengagé desgrandes structures universi-taires au profit des petits éta-bl issements, plus dyna-miques et moins coûteux enespaces, m2 de bureaux etfonds publics. Pour finir, en


QQQQuuuueeee llll hhhhôôôôpppp iiii ttttaaaa llll eeeennnn 2222000011118888 ???? UUUUnn vviillaaiinn jjeeuu ddee mmoottnn vviillaaiinn jjeeuu ddee mmoott

par Véronique Faujour, directrice des ressources financièreset du contrôle de gestion des Hospices civils de Lyon

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moins de dix ans, l’Etat avaitdécidé de transferer l’assu-rance santé à des sociétésprivées, se réservant le soinde couvrir les soins de villeet hospitaliers par une cou-verture de base, pour les plusdémunis. Cela faisait donc àpeine 5 ans, que les grandscomplexes hospital iersétaient tous « désarmés »,tels des immeubles mena-çant ruine. Les têtes de pontde la bureaucratie médicaleavaient atteint un tel niveaud’indécence que plus aucunmaire n’avait réussi à sauverces forteresses technolo-giques du passé. Désormais,l’enseignement de la pra-t ique médicale étai taujourd’hui assuré dans despetites unités hospitalo uni-versitaires en réseau avec leshôpitaux de proximité.

Saint Ex, de tai l le plusmodeste, faisait partie desétablissements, qui avaientsu réagir à la pression finan-cière malgré la complexitétoujours croissante de laprise en charge médicale.Ses ratios de productivitéétaient similaires à n’importequelle clinique tout en main-tenant un haut niveau derecherche appliquée et uneécologie vertueuse dans laprescription d’examens tech-niques et la dispensation dessoins. Il avait pu résister à ladéchéance de ses capitauxen créant une fondation et ilorganisait chaque année,une campagne de fund rai-sing pour réaliser la majeurepartie de ses investissementstechnologiques. Les entre-prises privées le soutenaienten échange d’une réductionde la pression fiscale sur lesbénéfices avant impôts. LeConseil d’Administrat ionavait revu son business planet orienté les fonds vers ledéveloppement des réseauxinformatisés, les transportsd’image, les consultations àdistance et couverts quatreterritoires de santé pour lesoutien des patients à domi-ci le. Evidemment, celas’était fait au détriment de la

qualité hôtelière du bâtimentmais les patients restaient demoins en moins à l’hôpital etles prises en charge se fai-saient de plus en plus sur lesplateformes de jour, qui fai-sait la fierté de toute la com-muneauté médicale.

Johan Klawoski, chirurgienorthopédiste et ancien cama-rade de lycée du père de Sam,opérait dans une clinique dela ville, lui avait indiqué, endépit des apparences hôte-lières médiocres, qu’il béné-fierait du plus gros réseau decompétences de la région.Rachel l’appela quelquesheures après l’intervention.Sam avait fait placer l’œil dela videocam au dessus dupousse seringue, qui lui distil-lait son traitement contre ladouleur. Un peu cotonneux,il ne donnait pas l’impressionde sortir de la salle de réveil.Il avait découvert, qu’en dépitde son souhait, il n’était passeul dans sa chambre. Unvieux monsieur, le tein olive,le cheveu rare mais hirsute, lajoue piquante et frémissantedonnait l’impression de vou-loir articuler des mots qui nepouvaient sortir. Lors du pas-sage de l’anesthésiste, suite àl’intervention de Sam, celui-ciavait dit à l’infirmière :– Regarde, il cherche à teparler. Anne l’avait regardéd’un air taquin et répliqué :– Tu rêves ! i l mache sasonde.

Trois jours plus tard, en guisede week prolongé, Sam étaitalité dans un fauteuil mas-sant, livré par HOME CAREMED dans son jardin d’hiver.Il visionnait, l’écran tactilesur les genoux, l’aide en lignepour la conduite de son pro-gramme de chimiothérapie.Le pharmaco-oncologue luiavait confié, lors de l’entre-t ien prél iminaire du pro-gramme de chimiothérapie,qu’il présentait un gène mutéqui empêchait certains anti-cancéreux d’agir et qu’ i ldevrait adapter le dosage deson traitement à un protoco-le spécifique, selon sa propre

pharmacocynétique. Sacompliance était fondamen-tale à la réussite du traite-ment et il devait impérative-ment respecter les horairesd’administrat ion selon lademie vie de l’oncogène etsa réponse physiologique.C’était bien sa veine, le gènes’appelait KRAS, un vraimentmauvais jeu de mot. I lsallaient donc tester une nou-vel le variété d’oncogèneadoubé d’un anticorpsmonoclonal qui, ensemblepermettraient de contournerle blocage du recepteur etstopperaient les éventuellesprol i férat ions cel lulairescancéreuses.

Sam s’était endormi, devanttant de « sciences ». Elle luiavait plié sa conscience. Ilattendait l’aide à domicilepour la toilette et les panse-ments. Rachel avait confiéles enfants à sa mère et étaitpartie écouter George, legrand père de Sam, donnerune conférence sur l’élogede la transmission, à la Mai-son de Lecture.

Rachel et George passeraientprendre Mathilde et lesenfants et ils rentreraient tousensemble en tramway pourpartager tous ensemble unnouveau moment de lectureavec au menu : « le traité duzen et de l’entretien desmoteurs de vélo électrique ».George adorait faire rire sesenfants et petits enfants, etlire à voix haute, avait tou-jours été pour lui, l’activitépour laquelle sa religion dulivre en faisait son serviteur.

Sur le trajet du retour, tousregardaient les ruissel le-ments de façades des mursvégêtaux des immeublesurbains. Ils avaient favoriséla prolifération des mous-tiques. Les pouvoirs publicss’inquiétaient d’une possiblemontée de paludisme carmême en France, l’automnecommençait à s ’appelerpériode des pluies.

Lyon, 13 juillet 2008


La réforme hospitalière modifie

durablement l’organisation et lescomportements de

nos établissements.Mais l’histoire ne va

pas s’arrêter aveccette réforme. Il fautdés à présent penser

à l’étape suivantedans le déploiement

des missions. L’implication sanitaireet sociale de la Croix-

Rouge Françaisem’inspire quelques

réflexions à la lumièredes missions

historiques de l’hôpital.

Le mouvement hospita-lier lancé au XIIe sièclepar les congrégations

était alors destiné à l’héberge-ment et aux soins despauvres, des malades, desfemmes en couche et desenfants abandonnés. Ontrouve d’ailleurs la mêmeracine dans hospitalité, hospi-ce, hôpital ou hôtel Dieu.Puis, la révolution françaiseintroduit la distinction entrel’hospice d’Humanité pourles malades de toute espèce etles femmes enceintes, etl’hospice de la Charité pourles vieillards des deux sexesaprès 60 ans et les orphelins.Cette séparation qui annoncela distinction entre le sanitaireet le social est un élémentimportant pour comprendrel’évolution ultérieure de notresystème.

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Enfin, au XXe siècle, l’hôpitalqui rassemble les meilleureséquipes autour des plateauxtechniques les plus perfor-mants devient l’ultimerecours médical. Le socialn’est plus vraiment la préoc-cupation d’un hôpital centrésur des maladies graves avecdes personnels spécialisés etdes équipements lourds maisaussi des coûts prohibitifs. Latechnique et l’économie ontprofondément modifié lavocation hospitalière. La ges-tion du temps de travail aachevé de compromettre lelien humain privilégié entre lemalade et son médecin.Certes l’hôpital demeure unespace social remarquablepuisqu’il continue d’accueillirchacun, quelle que soit sa for-tune, pour lui dispenser lessoins nécessaires. Mais unefois le diagnostic porté et letraitement entrepris, lespauvres, comme les autres,n’ont évidemment plus leurplace à l’hôpital et sont ren-voyés sans que l’accompa-gnement social apparaissetoujours comme une priorité.Or, nombre de personnes netrouvent pas le secours suffi-sant au sortir de l’hôpital alorsqu’elles sont confrontées àdes problèmes graves qu’ellesne peuvent gérer seules. Lecas des patients atteints dusida est à cet égard édifiant :quelle vie entre deux hospita-lisations ? Je pourrais dresserune liste des détresses poi-gnantes rencontrées au sortirde l’hôpital tant il est toujoursédifiant de passer de l’autrecôté du rideau.L’hospitalisation à domicileest certainement une excel-lente formule. Mais que fait-on lorsque la personne n’apas de domicile ou lorsque lelogement ne se prête pas à laprise en charge d’un malade ?Ou encore lorsqu’elle vit

seul ? A-t-on toujours la placedans un service de soins desuite ? La réponse est encorenon tant la pénurie est crian-te ! Les soins de suite doiventfaire l’objet d’un formidableeffort. Le transfert d’un patientdevrait aller de soi selon unparcours connu et balisé.Prenons quelques autresexemples pour illustrer ce queje considère comme undéfaut d’humanité.– Dans le domaine de la psy-chiatrie, peut-on dire que nousrépondons bien aux besoins denotre société ? La réponse estévidemment non. Il n’est pasacceptable que dans des ser-vices de psychiatrie se côtoienttrisomiques 21, autistes etpatients atteints de la maladied’Alzheimer. Le volet socialn’est pas assuré dans desconditions satisfaisantes et celacompromet la prise en chargeproprement médicale de ceuxqui en ont réellement besoinpuisque les équipes ne peuventtout faire. Dans cette situationtout le monde est perdant : lesmalades insuffisammentaccompagnés en quittantl’hôpital, ceux qui y restentfaute de solution appropriéealors qu’ils n’ont plus rien à yfaire, et le personnel soignantqui a le sentiment de s’épuiseren pure perte.– L’obstétrique est un autreexemple. Fermant les lits despetites maternités pour des rai-sons de sécurité, on règle leproblème de l’encombrementdes maternités de référencesen raccourcissant la durée deséjour à deux jours parfois !Une telle attitude n’est pasporteuse d’humanité. Quel’accouchement soit réservé àdes établissements offrant lesgaranties de sécurité médico-chirurgicale, cela se com-prend. Mais entre l’accouche-ment et la reprise du rythme dela vie ordinaire, pendant

quelques jours, il faut per-mettre à la jeune maman deretrouver ses forces et décou-vrir cette nouvelle vie qu’elle aportée. Or ce moment privilé-gié ne relève évidemment pasde l’environnement techniquehospitalier ! Voilà ce qui paraîtjustifier le développement,pour les femmes qui le dési-rent, soit d’un accompagne-ment attentif à domicile, soitde havres de paix où se repo-ser sereinement tout en appre-nant à penser pour deux.- La fin de vie et les soins pal-liatifs sont encore unexemple. L’hôpital n’est sansdoute pas le lieu idéal pourmourir. Pour autant, mourirseul, fut-ce à son domicile,est-ce acceptable ? Nousavons trop peu de structuresau service de ceux qui veu-lent être entourés et accom-pagnés dans leur derniercombat. Il en faudrait beau-coup plus, associant luttecontre la douleur, soins pal-liatifs et accompagnementdes mourants avec la précieu-se contribution d’équipes debénévoles aguerris.

Il y a beaucoup d’autres cas,pour des raisons inhérentes àl’évolution de notre société, oùle problème d’accompagne-ment social devient primor-dial, et les soignants ne peu-vent se désintéresser de lapériode qui suit leur interven-tion directe. Cette périodeconditionne d’ailleurs la quali-té du résultat médical et l’ave-nir même de leur patient. Il y alà un devoir de continuité. Si latechnicité impose des change-ments, l’humanité exige unepermanence. Les deux aspectssont indissociables. Je diraimême que méconnaître ledevoir d’humanité jetterait lediscrédit sur les avancées tech-niques. Notre système de soinsne peut se désintéresser du

devenir du malade aprèsl’intervention médicale.

Pour toutes ces raisons, je suisconvaincu qu’il faut reconsi-dérer la dimension sociale del’hôpital. Certes dans ses murs,mais surtout hors les murs, enlien avec d’autres partenairespour assurer un suivi autour dela personne. Je pense à ce quepourraient être des « Groupe-ments de Coopération sanitai-re et sociale ». C’est, à monsens, un des problèmeséthiques majeurs que de savoirprendre en charge et accom-pagner une personne dans saglobalité.C’est d’ailleurs l’état d’espritqui a prévalu dans le plan can-cer : construire autour de lapersonne en alliant les soins etl’accompagnement nécessai-re ; pour éviter que l’exclusionsociale n’ajoute à l’isolementdû à la maladie, toute l’équipepluridisciplinaire s’organise enréseau autour du malade. Jesuis persuadé que ce modèledoit être transposé à beaucoupd’autres pathologies. Il faut s’ypréparer, il faut innover dans ledomaine médico-social.On voit bien que l’éthique estconstamment présente danscette réflexion. Elle est unquestionnement renouveléface au progrès médico-scien-tifique, aux contraintes éco-nomiques, à la démographie,à la dissolution du lien socialet à la montée des égoïsmes.La seule réponse est bien derevenir à l’homme commeunité de toute action, àl’homme dans toutes sesdimensions physique, moraleet sociale.Quelle que soit la prouessetechnique de l’hôpital, il nepeut y avoir de performancesi le côté humain n’a pas étépris en charge comme il sedoit. Soigner des corpsmalades ne suffit pas ! �


QQQQuuuueeee llll hhhhôôôôpppp iiii ttttaaaa llll eeeennnn 2222000011118888 ???? IIIIll nnee ssuuffffiitt ppaass ddee ssooiiggnneerr lleess ccoorrppss mmaallaaddeessll nnee ssuuffffiitt ppaass ddee ssooiiggnneerr lleess ccoorrppss mmaallaaddeess

par Jean-François Mattei, ancien ministre de la santé, président de la Croix Rouge française

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Pour l’édile, prévoir consiste« seulement » à anticiperl’évolution des techniques

et des attentes d’une collectivité.Ces attentes découlantaujourd’hui directement du pro-grès des technologies commenous le montrent bien internetet les réseaux. En effet, l’explo-sion du changement, c’est latechnique, et elle seule. Rappe-lons, même si cela estaujourd’hui banal, qu’en centans à peine, nous avons vu arri-ver l’électricité, le pétrole etl’énergie nucléaire, la voiture, lacommunication (la radio puis latélévision puis internet) et – sur-tout - dans le domaine médical,l’asepsie, la vaccination, l’aspi-rine, la réanimation, la téléchi-rurgie et aujourd’hui les théra-pies cellulaires. Chaque jourapporte une nouvelle inventiondans le domaine de la médecine,de la communication et duconfort domestique.Ces trois domaines sont ici asso-ciés à dessein. Ce sont les tech-niques de la communication quiont fait se propager, assez récem-ment, les idées et ont généré leschangements profonds sociauxet sociologiques (temps de tra-vail, démocratie). Pour la sphère

de la santé, nous devons y ajou-ter la solidarité, la proximité dessoins et la prise en compte desbesoins individuels: le retour àdomicile, l’efficience des soins(parce que payés par tous),l’accès à des soins de qualitépour tous.La communauté dont je suisl’élu, a, juste pour dans cinq ans,l’ambition d’ouvrir un hôpitald’un genre nouveau puisqueassocié dans un même projet, àune clinique privée avec quinous « partagerons » sur unmode innovant la distributiondes soins. Il faudra bien cinq anspour que cette réalisation fonc-tionne en routine. Nous voilàdonc en 2018!Qu’est ce qui, alors, représen-tera le progrès et pas seulementle changement?Dans 10 ans, notre démographieaura bouleversé le paysage.Certes, le taux de fécondité denotre pays est important mais lenombre de personnes âgées parrapport au nombre des jeunes etdes adultes aura créé des besoinsnouveaux. On hospitalisera pro-bablement toujours autant maispas pour les mêmes causes, onsurveillera, traitera, interviendrabeaucoup plus au domicile. Despersonnes isolées seront mêmeparfois reliées à leurs soignants età leurs familles par vidéo-confé-rence. L’hôpital, pourquoi pas,distribuera à domicile des repasen plus des médicaments et sur-tout des soins délivrés par despersonnes dont le « métier » n’estpas encore bien défini ou peut-être même n’existe pasaujourd’hui. Mais, nous auronsaccompli ces « progrès » et lasanté sera toujours un secteuréconomique en croissance, créa-teur de richesses.

Lors du Sommet de Versailles en1982 (?) l’ancêtre de nos G8 ouG9, le thème retenu était la défi-nition de la prospective et desambitions pour les 20 ans àvenir. Le président américains’était moqué en disant que celane servait pas à grand chose carce type de réflexion avait déjàeu lieu dans le passé et quenotamment à celle organisée parRoosevelt, on n’y avait bien évi-demment pas évoqué le stylobille, qu’il avait pointé alors versles autres chefs d’Etat… Enrevanche, on n’y avait pas parlénon plus de ce ciment et de cetterichesse qu’est la solidarité.Le progrès – celui des technolo-gies- pour les 10 ans à venir, enmatière de santé, consisteraautant à construire un hôpitalpérenne comme certains ont bâti(avec St Vincent de Paul) des édi-fices où on opère encoreaujourd’hui à grand renfort de« robots chirurgicaux » qu’à lesconcevoir dans un système desolidarité, peut être différent,mais en véritable progrès parrapport à celui d’aujourd’hui.En progrès? Oui, on peut l’affir-mer car l’évolution naturelle dessciences et des techniques conti-nuera de créer des besoins maissurtout des richesses.N’oublions pas que la santé estnotre premier secteur écono-mique en croissance : qu’avecses technologies, elle génère desrichesses, des emplois, qu’ellecrée de l’allongement de l’espé-rance de vie.Pour une collectivité locale, lasanté doit être comprise et entre-tenue ainsi: l’investissement dansdes équipements d’hospitalisa-tion et de prévention est uninvestissement productif.Pourquoi alors que nous avonsvu en dix ans arriver à l’hôpitalles IRM, les stroke-centers, lesdéfibrillateurs, ne verrions nouspas y arriver dans les 10 ans àvenir, dans ces bâtiments nou-veaux que nous imaginons déjà,des compétences et des techno-logies que nous ne pouvons pasdeviner mais qui iront dans lesens du progrès parce que lasanté est à la fois une quête per-sonnelle et un besoin collectif,depuis la nuit des temps! �


2018! Qui en 1908 eût pu prédire ce que seraitla vie en 1918! Ce jeu est bien dangereux à qui

s’éloigne des projets déjà bien en route. Cependant, pour un élu, faire des projets

à 10 ans, y intégrer les freins ou les accélérationsde l’Histoire, « prévoir » est son métier. Dans

le domaine de la santé et de l’hôpital, pourquelqu’un qui n’est pas de la partie, entrevoir

le progrès est paradoxalement facile par rapport aux scientifiques dont le métier est

de douter et de questionner l’inconnu.

L’hôpital public entreaujourd’hui dans une

période décisive de son histoire.

Noyau indispensableà la cohésion de notre

pacte républicain, sacapacité à concilier lesdéfis de la modernité

et ceux de la solidarité est source

d’interrogations.

Certes, depuis son ori-gine, l’hôpital a dufaire montre d’une

grande élasticité pour adap-ter ses structures et ses per-sonnels aux enjeux de l’his-toire, aux avancées de lascience, à l’apparition denouvelles pathologies…Pour préserver l’essence deses missions traditionnelles,i l lui a fal lu redéfinir sesactions et ses contours. Maisquels sont l’avenir et le rôlede l’hôpital public dans unmonde où la population necesse de vieillir, où la quali-té de la vie est au cœur deslogiques individualistes descitoyens, où les solidaritéssociétales et les bouleverse-ments environnementauxremettent en cause lesanciens modèles ? Ces muta-tions vont indéniablements’amplifier dans les années àvenir. De nouveaux enjeux,nés, entre autres, des chan-gements de nos modes devie, des avancées de lascience et de nos savoirs,vont eux aussi venir deman-der à l’hôpital public de serepenser. En un mot, à quoi


QQQQuuuueeee llll hhhhôôôôpppp iiii ttttaaaa llll eeeennnn 2222000011118888 ???? LLaa ssaannttéé eenn 22001188 :: LLaa ssaannttéé eenn 22001188 ::

qquueell cchhaannggeemmeenntt,, qquueellss pprrqquueell cchhaannggeemmeenntt,, qquueellss pprr ooggrrèèss ??ooggrrèèss ??par Gérard Millet, député-maire de Melun

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ressemblera l’hôpital publicà l ’horizon 2018 ? Quelsseront ses missions dans uncontexte en perpétuel lemutation ?

Les données épidémiolo-giques, économiques etsociétales des dix prochainesannées ne nous sont pascomplètement inconnues.Nous savons déjà que levieillissement de la popula-tion obligera l’hôpital publicà redéfinir son approche dugrand âge. Si les politiquesde santé publique doivents’ef forcer de favoriser lemaintien en bonne santé leplus longtemps possible(éducation à la santé, santéau travail, dépistage, priseen charge précoce…), pourretarder l ’entrée dans ladépendance, l’hôpital publicva devoir lui aussi s’adapterà cette nouvelle donne, enrelation avec les structuresde ville, médicales, sani-taires et sociales. Commentprendre en charge despatients âgés qui souffrent depolypathologies chroniques ?Comment évi ter que ladécompensation soit syno-nyme de perte irrémédiabled’autonomie ? Commentaborder le soutien auxpatients atteints de maladiesneurodégénératives ou dehandicaps ?Nous savons aussi que lesdemandes en matière d’offrede santé vont évoluer versune médecine que l ’onappelle de convenance oude confort ( lut te contrel’infertilité, réparation ducorps…), et une médecinede la performance. Com-ment l ’hôpital public sesituera-t-il sur ces nouveauxaxes ? Devra-t-il y prendre

place ou les laisser au sec-teur privé ?Nous savons enfin – pour neciter que ces quelques élé-ments d’un contexte futurinévitable – que la prise encharge sol idaire desdépenses de santé sera sour-ce d’ interrogat ions et dedébats. Comment l’hôpitalpublic pourra-t-il continuer àassurer ses missions et àdéfendre ses valeurs, à resterun fer de lance de la techni-cité et du perfectionnement,dans un environnement éco-nomique de plus en pluscontraint ?

Pour que l’hôpital public soittoujours, en 2018, la tête depont en matière médicale,scientifique et universitairequ’il est depuis des centainesd’années, nous devonsregarder sans œillères lesdéfis qu’il lui faut affronter àbras le corps.Le défi économique, toutd’abord. S’ i l faut dèsaujourd’hui améliorer lefonctionnement de la T2A(tarification à l’activité) –perfectible dans sa mise enœuvre trop productivis tepour mieux intégrer la ques-tion de la précarité, valoriserplus équitablement les actescliniques et les actes utiles –la question éthique de la partgrandissante du coût de lasanté dans le système desolidarité nationale doit êtreclairement posée. Le déve-loppement des maladieschroniques et la nécessitéd’une recherche médicale deniches, nécessairementappelée à s’amplifier, inter-rogent notre société et impo-sent un débat démocratiquesur la question du pilotage etdes choix à faire en matière

de poli t ique de santépublique.Le défi du maintien d’unégal accès aux soins de qua-lité sur tout le territoire ,ensuite. Nous ne devons pascraindre de dire qu’i l estaujourd’hui indispensablede s’engager dans unedémarche de transfert decompétences et de chargesentre les professionnels desanté ; qu’il n’est ni pertinentni envisageable d’imaginerque chaque Français disposed’un CHU au pied de sonimmeuble ou dans son can-ton. Il faut assumer le faitque les progrès en terme demobilité puissent permettrede repenser l’offre de soinset de prise en charge despathologies à un niveau plusglobal.Le défi de la mise en œuvred’une véritable démocratiesanitaire. L’hôpital public duXXIe s iècle est celui dupatient-usager, acteur de sasanté. La demande de trans-parence et de dialogue n’estpas seulement une contrain-te de plus pour l ’hôpitalpublic, elle est une chance etune nécessi té. La Loi du4 mars 2002 sur les droitsdes malades a été un tour-nant majeur dans ce domai-ne, mais il faut aujourd’huial ler beaucoup plus loindans sa mise en œuvreconcrète notamment parl’accès à l’information enmatière médicale et d’offrede soins.

Mais le défi majeur quiattend au tournant l’hôpitalpublic, moteur de son avenircomme source de crisespotentielles, est celui de lamondialisation de la santé.Mondialisation protéiforme,

elle concerne tout autant lesmaladies des années à venir(quelle réponse apporter auxpathologies d’un monde sansfrontière ?), l’offre de soin(comment prendre placedans un univers concurren-tiel de dimension planétai-re ?), les patients (commentrépondre aux besoins desanté des patients du mondeentier , des pays pauvrescomme des nations riches ?),des professionnels de santé(comment attirer les meilleurspraticiens et chercheurs dumonde dans les centres hos-pi talo-universi taire f ran-çais ?), que la recherche et laperformance scienti f ique(comment inscrire l’hôpitalpublic dans le champ de laprogression mondiale desconnaissances et des perfor-mances ?).Je le redis, nous sommes àun tournant historique pourl’hôpital public. Relever sesdéfis impose de réaffirmerles valeurs de l ’hôpitalpublic pour af f ronter lamodernité. L’hôpital publicn’est pas une entreprise,c’est une institution républi-caine qui porte en étendardla solidarité et la performan-ce au service des malades etdu progrès. L’éthique doitêtre le moteur du change-ment qui permettra à l’hôpi-tal public d’entrer fièrementdans le XXIe siècle. Recentrésur une mission fondamenta-le de pilotage stratégique del’offre de soins et de défini-tion d’une véritable politiquede santé publique et d’inven-tion du futur, il réaffirmerason rôle de navire amiraléthique, au cœur d’unréseau d’acteurs complexesdans une économie de lasanté mondialisée. �


QQQQuuuueeee llll hhhhôôôôpppp iiii ttttaaaa llll eeeennnn 2222000011118888 ???? LLLL’’éétthhiiqquuee,, mmootteeuurr ddee llaa mmooddeerr’’éétthhiiqquuee,, mmootteeuurr ddee llaa mmooddeerr nniittéénniittéé

par Jean-Marie Le Guen, député (PS)

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L’avenir que nous voulons tantqu’il est encore temps Imaginerun scénario prospectif en

matière de santé n’est pas choseaisée, tant les évolutions sontrapides, profondes et complexes :progrès thérapeutique, assorti d’unehausse des prix pour les nouveauxmédicaments, changements desreprésentations sociales et du rap-port à la santé, montée des exi-gences de qualité et de sécurité, maisaussi d’efficience des soins… cesévolutions vont modifier notre quo-tidien dans le champ de la santé d’ici2018 et un devoir s’impose: antici-per pour ne pas subir, comprendre etprévoir afin de maintenir nos margesde manœuvre pour dessiner.La Haute Autorité de Santé (HAS),autorité indépendante créée en2004, a pour mission notamment deconduire des actions d’améliorationde la qualité et de la sécurité dessoins et d’évaluer les médicaments,les actes et les dispositifs médicauxqui sont remboursés par la sécuritésociale. Son action est appelée àévoluer vers une plus grande priseen compte de la logique écono-mique, depuis qu’elle s’est vueconfier par la loi de financement dela sécurité sociale pour 2008 unenouvelle compétence d’évaluationéconomique des technologies et desstratégies de santé. A ce titre notam-ment, la HAS a donc bien sa partdans l’action que nous pouvonsconduire aujourd’hui pour s’assurerque la santé dans 10 ans répondratoujours à nos attentes et à nosvaleurs.Il s’agit en effet de rationaliseraujourd’hui nos dépenses de santé,pour ne pas avoir à les rationnerdemain. Aux yeux de certains, lasanté devrait échapper à l’exigenced’efficience, l’éthique imposantselon eux que l’on se comporteenvers chaque individu comme sila santé n’avait pas de prix pour lacollectivité. Mais la prospective ne

laisse guère de doutes sur l’impasseà laquelle une telle position nousconduirait d’ici 2018… En réalité,loin de cultiver une opposition sté-rile, il faut trouver ce qui permet deconcilier la logique de l’intérêt col-lectif, qui impose de dépenser à bonescient et avec justesse les ressourcesde la collectivité collective, et lalogique individuelle, qui exige lemeilleur soin pour chacun. La notionde coût d’opportunité est la notionclé en la matière: chaque dépenseconsentie ici est nécessairementretranchée ailleurs. Toute allocationde ressources a pour contrepartie unsacrifice, un manque à gagner. Dèslors, il convient d’expliciter les cri-tères des choix que nous faisons enmatière de santé, l’objectif étant deconcilier de façon optimale dans nosdécisions l’intérêt individuel et lebien commun.

L’action de la HAS

Les objectifs de la HAS en matièred’évaluation économique sontd’optimiser les pratiques de pres-cription (par exemple en choisissantà efficacité comparable le médica-ment le moins cher), de guider leschoix thérapeutiques par des com-paraisons entre stratégies de soins(par exemple en soulignant l’intérêtdes stratégies non médicamenteusespar rapport à la prescription systé-matique), et enfin de guider la déci-sion publique pour que les choixcollectifs soient optimaux… car cesperspectives sont l’évolution logiquede l’évaluation en santé. A la HAS,nous intégrons ainsi progressivementdans notre programme de travailcette nouvelle dimension écono-mique de l’évaluation.

A un niveau plus individuel, le scé-nario prospectif le plus favorableverra les professionnels de santé inté-grer toujours mieux dans leur pra-tique quotidienne la logique del’évaluation continue rassemblantl’évaluation des pratiques profes-sionnelles (EPP) et les programmesd’accréditation des spécialités àrisque. Au service des patients,l’amélioration de la qualité et de lasécurité des soins permet de maxi-miser les chances de guérison, enfavorisant les pratiques conformes àla médecine fondée sur les preuves(« evidence based »), et de minimi-ser les risques d’effets adverses. Cetteculture de l’évaluation et de l’amé-lioration continue des pratiques

bénéficie d’ors et déjà d’une dyna-mique positive: elle est la clé de pra-tiques plus sûres, plus conformesaux recommandations de bonnepratique et aux standards de qualité,et plus efficientes, car la culture del’efficience au niveau de la relationmédecin-malade deviendra indis-pensable.

La V2010

Au niveau des établissements desoins, à travers la certification, nousvoyons également combien favo-rable est déjà la dynamique de laqualité. La prochaine version de laprocédure de certification, appeléeV2010, a vocation à la renforcer aucours de la prochaine décennie. Lenouveau manuel pilote, qui estactuellement soumis à une largerelecture et à une consultationpublique sur notre site, aura unestructure simplifiée et sera conçupour évoluer de façon continue, auplus près des besoins de nos éta-blissements de santé. Le manuelidentifiera 12 priorités en termes depratiques exigibles. Sur ces pra-tiques prioritaires, la HAS deman-dera aux établissements uneconformité absolue. Sur le plan ducontenu des exigences, les évolu-tions concernent notamment l’éva-luation de la démarche d’amélio-ration de la sécurité des soins,l’extension de la démarche d’EPP,le renforcement de l’évaluation durespect des droits du patient, ou larévision de l’évaluation sur despoints critiques du fonctionnementhospitalier (bloc opératoire, circuitdu médicament…). L’approchedéfendue dans le cadre de laV2010 accorde une large place àl’idée que la décision de certifica-tion doit être mieux ancrée dans lepaysage de la régulation hospita-lière. Une ambition qui traduitl’engagement de la HAS à amélio-rer d’ici 2018 la qualité du systèmede santé, sa qualité c’est-à-dire sacapacité à prodiguer à tous lespatients des soins aussi efficaces,sûrs et accessibles que possible,dans des conditions aussi équi-tables et efficientes que possible.Cette ambition concilie les attentesdes patients qui, individuellement,souhaitent bénéficier des meilleurssoins, et les attentes de la collecti-vité, qui souhaite que les ressourcesqu’elle alloue à la santé soient opti-misées dans un esprit de solidaritéet d’équité. �


Cette année, en 2018, dix ans

après la grande

restructuration de sonorganisation

des soins, et vu del’Amérique, le

système français esttoujours un modèle.Les Français ont su

faire évoluer leur sys-tème historique bâti

à la fin de la IIe guerremondiale. Ils ont

toujours un systèmeégalitaire et cela fait

dix ans qu’ils ontcompris que la santé

était un domained’investissement

plutôt que dedépenses.

En dix ans, ils ont recen-tré les professionnels del’ensemble du système

sur leur expertise, optimiséleur temps de travail, valorisél’hôpital, qui était assezinégal, devenu plateau tech-nique d’excellence, où lepatient, dès lors que la tech-nique a assuré la prise encharge de sa détresse, est prisen main par des structuresplus conviviales (ils disent« humanisées » dans le lan-gage si caractéristique de cepays), et assez souvent mêmeà son domicile.Ce système de santé, de plus


QQQQuuuueeee llll hhhhôôôôpppp iiii ttttaaaa llll eeeennnn 2222000011118888 ???? RRRRaattiioonnaalliisseerr aauujjoouurraattiioonnaalliisseerr aauujjoouurrdddd’’hhuuii’’hhuuii

ppoouurr nnee ppaass rraattiioonnnneerr ddeemmaaiinnppoouurr nnee ppaass rraattiioonnnneerr ddeemmaaiinnpar le Pr Laurent Degos, président de la Haute Autorité de Santé (HAS)

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en plus sollicité comme dansbeaucoup de pays, par unepopulation vieillissante et uneaugmentation continue despathologies chroniques, aréussi, lui, en 10 ans, à répondreau quotidien à ces défis.Comment cette « Révolution »a-t-elle pu s’opérer alors quela France donnait tous lessignes d’un endormissementsur son « passé glorieux » ?Restructurer le système desanté était une obligation : lesystème Français dépensaitbeaucoup en dépensesinutiles, les hôpitaux étaientsouvent en déficit, les Loissociales ne donnaient pas lapossibilité de gérer les hôpi-taux comme les entreprises etoptimiser les coûts, je me rap-pelle ce que me disaient mescollaborateurs Français del’époque, était impossible enpréservant la qualité des soins« dans la tête » de tous lesacteurs.Qu’est ce qui a permis cette« Révolution » ? Les nouvellestechnologies, de plus en plusmatures, et de plus en plusconçues en fonction desbesoins des utilisateurs, et nonpas uniquement par des ingé-nieurs, ont largement participéet permis cette évolution.Les ARS, mises en places il y a9 ans, à peine, ont permisd’offrir aux patients uneréponse globale dans leur« territoire » : santé et social,hôpitaux et ville.La mise à disposition de tousde l’information médicale demanière sécurisée a permis etaccompagné cette réforme.Pour les professionnels desanté, leur temps est toujoursprécieux, et doit être entière-ment consacré à leur exper-tise. Pour être plus efficaces,ils travaillaient déjà un peu« en réseau », ou les rôles et

les compétences de chacunsont maintenant bien définis,validés par des référentiels debonnes pratiques accessiblesà tous. Télémédecine, partaged’information, coordination,ont été rendus possibles parles nouvelles technologies, quiaccompagnent la mise enplace de ces réseaux centréssur les patients.L’existence d’un dossier médi-cal informatisé, reposant surnotre nouveau composantélectronique, porté par tousles habitants et donc lespatients, permet d’accéder entemps réel à toutes les infor-mations médicales nécessairesà une bonne prise en charge.Les professionnels de santé,en charge de ce patient, accè-dent et documentent ce dos-sier de manière sécurisée, eten fonction de leurs droits, quisont définis par le patient lui-même. La télémédecine sousses différentes formes – télé-consultation, télé monitorage,téléconférence, télétransmis-sion d’éléments diagnostic(notre nouveau concept debiologie à distance adopté parles plus grands industrielsmondiaux a été généralisé enFrance ! est ainsi devenue pra-tique courante. La télé exper-tise offre en temps réel la pos-sibilité de bénéficier de l’avisd’un expert sans nécessiter dedéplacement. Associée à ladélégation de compétencespour certains actes (quellerévolution, ce fut en Franceque la création de nouveauxmétiers intermédiaires !) cettetélé-expertise permet une priseen charge coordonnée etcontinue des patients.Les outils informatiques mis à ladisposition de ces profession-nels embarquent aujourd’hui delourds systèmes experts très per-formants, et a aidé à prendre le

relai des médecins, toujoursdans la perspective d’optimiserleur temps. Certaines disciplinesutilisaient déjà il y a 10 ans cetteexpertise: les radiologues inter-prétaient les 600 images de leurscanner sur des consoles quileur offraient directement unevue 3D, et cherchaient lesnodules pulmonaires pour lesmesurer. Des outils d’aide à ladécision et à la prescriptionaccompagnaient le médecin lorsde sa consultation. Ces outils,portés par une informatique deplus en plus rapide et perfor-mante, se sont généralisés, etassociés à tous les actes médi-caux. Aujourd’hui, pas un spé-cialiste dans l’hôpital qui ne soitrelié à l’imagerie et aux archivesd’imagerie même des hôpitauxvoisins!Après les premières expé-riences de télé chirurgie, les« télé actes » se sont générali-sés, et permettent à toutpatient de bénéficier desexpertises internationales sansaucun déplacement : on avaitparlé en 2007 d’une interven-tion chirurgicale à distance,aujourd’hui c’est monnaiecourante entre les grandscentres experts et les centresde proximité (par exempledans le fond des vallées demontagne où se blessent lesskieurs ou les charmantespetites villes des bords de merun peu désertées l’hiver !Les hôpitaux, plateaux tech-niques de grande expertise,s’insèrent dans ces réseaux. Ilsinteragissent et souvent coor-donnent les actes de télé-expertise via ce que les fran-çais appellent un « un centrede coordination médicosocial », qui réunit urgenceset leurs fameux SAMU et SOSmédecins devenus médico-sociaux dans des « réseauxterritoriaux de soins ».

Mais la « révolution », c’estaussi que les professionnelssont toujours rémunérés enpartie pour leurs actes, en par-tie par l’Etat pour leurs actionsde prévention et d’éducationpour la santé. Ils optimisentainsi leur pratique auprès despatients par une coordinationen amont avec les autres pres-cripteurs et les structuresd’accueil en aval. Le suivi desactivités, à l’aide d’outilsmobiles, permettent derépondre au mieux aux exi-gences de qualité, de traçabi-lité et de certification. De plus,ces outils permettent une vali-dation en les erreurs médi-cales sont devenues beaucoupplus rares. Cela permet égale-ment un enregistrementexhaustif des actes et de l’acti-vité, et donc une rémunéra-tion sans délai pour les struc-tures de soins (hôpital,clinique, cabinets, centremédico-sociaux).Les patients sont devenus desacteurs de cette prise encharge : à l’aide d’outils infor-matiques dédiés à leur domi-cile, ils se forment, ils inter-agissent et se coordonnentavec les professionnels desanté, suivent leurs paramètresphysiologiques à domicile,deviennent responsables etpeuvent même vivre par latéléconférence une relationaussi étroite qu’à l’hôpitalavec les « soignants » maisaussi avec leurs familles !On peut se poser surtout uneautre question : Et dans dixans, en 2028 ? A l’aide detoutes ces données existanteset accessibles, de la puis-sance de calcul disponibleaujourd’hui, on peut penserqu’une avancée encoretimide se développera énor-mément : la médecine pré-dictive et personnalisée… �



QQQQuuuueeee llll hhhhôôôôpppp iiii ttttaaaa llll eeeennnn 2222000011118888 ???? UUUUnnee ««RRéévvnnee ««RRéévvoolluuttiioonn FFoolluuttiioonn FFrraannççaaiissee»» ??rraannççaaiissee»» ??

par Louis Burns, vice-président « monde » de la recherche et du développement de Intel

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Entre ces deux extrêmes,de nombreuses interven-tions chirurgicales ont

pour but de restaurer un étatfonctionnel altéré entraînantune gêne objective parfoisquantifiable et susceptible des’aggraver progressivement.La chirurgie fonctionnelle viseà préserver les fonctions per-sonnelles et la qualité de vie.La chirurgie de la cataracte oucelle de l’arthrose de lahanche ou du genou sont desexemples de ce type. La gênequ’entraînent ces pathologiesdans les actes de la vie quoti-dienne peut être très impor-tante et les interventions quiont pour but de la corrigersont au vrai sens du terme desinterventions de « chirurgiefonctionnelle ». Sont égale-ment affectées à cette qualifi-cation, les interventions chi-rurgicales remarquables parleur fréquence : adénome dela prostate, compression ner-veuse au niveau du poignet,varices des membres infé-rieurs.Toutes ces interventions onten commun d’être réaliséesdans tous les types d’établis-sements publics ou privés etde pouvoir être programmées.Elles s’adressent à des adultesdans la quasi-totalité des cas.Elles sont considérées commegratifiante pour le patientcomme pour le chirurgien.Leur effet visible est rapide.Elles sont souvent à haute exi-gence technologique.

Augmentation du nombred’interventions…et de l’âge des patients

Le développement de cette chi-rurgie est considérable avecl’allongement de l’espérance devie et une offre de soins suffi-sante. Avec le vieillissement dela population et l’élévationgénérale du niveau socio cultu-rel, ces pathologies ne sont plusen effet considérées comme lasuite logique de l’évolution d’unétat physique mais comme unegêne à corriger ce qui expliquel’augmentation de la demandeet de l’activité médicale dans cedomaine.Les interventions de chirurgiefonctionnelle de loin les plusnombreuses sont celles de lacataracte (environ 500 000séjours par an), les varices(200000 séjours), les prothèsesde hanche (100 000 séjours),les prothèses de genou (60000séjours). Au-delà, la chirurgiefonctionnelle représente plusde 2 millions d’interventionschirurgicales par an environ,soit le tiers global de l’activitéchirurgicale en France.L’augmentation du recours à cetype de chirurgie est considé-rable indépendamment desmodifications des structuresdémographiques de la popula-tion. Par exemple, le nombre deséjours pour traitement d’un syn-drome du canal carpien a étémultiplié par 4 en 7 ans. Selon laDREES (Direction de la


QQQQUUUUEEEESSSSTTTTIIIIOOOONNNNSSSS EEPPPPOOOOSSSSÉÉÉÉEEEESSSS PPPPAAAARRRR LLLL AAAA

FFFFOOOONNNNCCCCTTTTIIIIOOOONNNNNNNNEEEE LL

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par le Dr François Aubart, chôpital Simone Veil / GH E

Les interventions fonctionnelles se situent à mi chemin entre celles qui ont un caractère

« quasi obligatoire » qu’il s’agisse de la chirurgie des traumatismes ou celles des

affections potentiellement mortelles et, à l’inverse, les interventions qui concernent lesanomalies mineures ou la chirurgie esthétique.

En 2018, notre systèmede Santé aura trouvéun équilibre dans son

financement… Les nouvellesdécouvertes seront immédia-tement prises en charge etmises à disposi t ion despatients par leurs méde-cins… Nos hôpitaux seront(tous) rénovés et il sera diffi-cile de distinguer l’organisa-t ion d’un hôpital publicd’une clinique privée.En 2018, l’amélioration del’espérance de vie qu’onappelle aujourd’hui lavieillesse sera une bonnenouvelle… Ce que l ’onnomme actuellement« dépenses de Santé » figure-ra à la ligne « investissementsproductifs » dans le projet deLoi de Finances de la Sécuri-té Sociale de 2017.En 2018, le DMP, imaginédans les années 2000, seradisponible : Dossier MédicalPersonnel du praticien, dupharmacien, du patient, duprofessionnel, i l attendraencore la mise au point du« Connectaton » (15 ans,pense-t-on à la Direction dela Prospective sur l’Organisa-tion des Soins) pour devenirle Dossier Médical Partagé.

En 2018, les études médico-économiques seront (enfin)systématisées et le débat desprésidentiel les de 2017opposera les tenants d’un« système anglais à la fran-çaise » et les défenseurs d’un« système français à l’anglai-se ».Le candidat investi par le« Parti des Patients », allié du« Mouvement des Profes-sionnels de Santé » défendraune ligne considérée commeringarde par les éditorialisteset quelques HautesAutorités : celle d’un systèmefrançais à la française. Maisl’opinion publique semblelui être favorable et place cecandidat en tête des son-dages.

En 2018, j’allais l’oublier,des progrès s igni f icat i fsauront été faits parallèlementdans le diagnostic et le trai-tement de certains cancersrésistants. Par ailleurs, uneéquipe de Recherche fran-çaise aura mis au point « lepremier traitement durable »contre la Maladie d’Alzhei-mer.Mais 2108 c’est loin, non ?Pourtant déjà en 1998…Mais voilà que je vais memettre à radoter !Qu’on me pardonne ! Cen’était qu’un rêve et il nefaut pas cambrioler lesrêves !En toute franchise…Francis Blanche nous avaitprévenus : i l vaut mieuxchanger le pansement que

penser le changement. �

1010EMEEME AANNIVERSAIRENNIVERSAIRE

DD’O’OFFICIELFFICIEL SSANTÉANTÉ

QQQQuuuueeee llll hhhhôôôôpppp iiii ttttaaaa llll eeeennnn 2222000011118888 ???? EEEEnn ttoouuttee ffrraanncchhiissee......nn ttoouuttee ffrraanncchhiissee......

jj’’aaii ffaaiitt uunn rrêêvvjj’’aaii ffaaiitt uunn rrêêvvee !!ee !!par Michel Hannoun, vice-président

de la fédération santé de l’UMP

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Recherche des Etudes de l’Eva-luation et des Statistiques).L’augmentation semble d’autantplus grande que les pathologiesbénéficient d’une innovation quifacilite les techniques opéra-toires (Phacoémulsification pourla cataracte par exemple).D’une façon générale, l’âgemoyen des patients opérés de lacataracte, d’un adénome de laprostate ou d’une arthroplastiede hanche ou du genou estbeaucoup plus élevé que l’âgemoyen du champ général desopérés en France. Il est supérieurà 70 ans. Les établissements pri-vés réalisent l’essentiel de cesinterventions (73 %). Il existed’importants taux de recours àla chirurgie fonctionnelle entreles régions. C’est ainsi que lesprothèses du genou sont plusfréquentes dans le Nord Pas deCalais et en Bourgogne (+28 %)et que les interventions de cata-racte sont plus nombreuses dansla moitié sud de la France avecun maximum en PACA (+20 %).Enfin, il existe des disparitésimportantes de pratique quant àla technique utilisée (parexemple, résection endosco-pique de la prostate ou résec-tion par voie ouverte). Ces dis-parités, qui ne sont pas propresà la France, posent la questionde l’efficacité de la régulationdes pratiques.

L’exemple de la chirurgiearticulaire

En 2004, nous avons, à l’occa-sion d’une communication à laSociété de Chirurgie Orthopé-dique et Traumatologique (SOF-COT), présenté l’expérience de206 prothèses articulaires misesen place entre janvier 1993 etjanvier 2004 chez 189 patientsâgés de 90 ans et plus (90 à 103ans). 10 patients ont eu une pro-

thèse du genou bilatérale dont 7simultanées et un patient a euune prothèse de hanche bilaté-rale simultanée. Environ le tiersde ces opérés l’ont été dans uncontexte traumatique. Ilsn’entrent donc pas directementdans le champ de la chirurgiefonctionnelle. Pour autant, ilsemble utile d’avoir cette cohorteen référence pour une interven-tion du même type dans la popu-lation générale. Les deux tiers desopérés l’ont été dans un groupede chirurgie fonctionnelle pro-grammée et, de façon quasigénérale, pour les conséquencesd’une arthrose articulaire.

a - mortalité à trois mois et courbe d’espérance de vieaprès l’intervention

La mortalité des patients opé-rés dans cette série de prothèsearticulaire était de 4 % à troismois et 18,2 % à 4 ans. La mor-talité intermédiaire de 9 % à 6mois et de 10,6 % à 1 an estinférieure à celle de la popula-tion générale du même âge(19 % à un an).

Le taux de survie chez unpatient nonagénaire opéré, estsupérieur dans le temps à celuide la population générale.

b - iatrogénie

Les complications sont apparuesdans 4,5 % des cas. Certainesont nécessité une réinterventionchirurgicale (hématome, luxa-tion). D’autres ont eu un impactdirect sur le résultat fonctionneldégradé (une infection parexemple) mais ce taux de com-plications est identique à celuiobservé chez les patients opé-rés de prothèse articulaire etâgés de 65 ans en moyenne; ilest trois fois moins importantque celui des patients opérés enurgence pour fracture du col dufémur. Aucun décès n’a étéobservé dans les 30 jours qui ontsuivi l’intervention.

c - résultats fonctionnels

Avant l’intervention, 51,5 %des patients étaient autonomessi on met de côté les symp-tômes et l’impotence condui-sant à la décision chirurgicale.48,5 % étaient partiellementdépendants. Un an plus tard,72 % des opérés étaient auto-nomes, 25 % semi dépendantset 3 % dépendants.

Avant l’intervention, 88 % despatients vivaient à leur domi-cile, 12 % en institution. Un anaprès l’intervention, ces chiffresétaient identiques.

d - le coût financier

Le coût financier rapporté à lamasse salariale journalière despersonnels assurant la prise encharge est de 285 ? par jourpour un patient âgé de 90 anset de 215 ? par jour pour unpatient âgé de 75 ans. Dans leservice de rééducation, ceschiffres passent respectivementà 140? et 113? par jour.Les tarifications officiellesreconnaissent un surcoût de12 % pour la même prothèsemise en place après 80 ans.

Trois cas cliniques

1 – Mme D. est âgée de 89 ans.Elle habite un pavillon à étagesmais se limite à utiliser son rezde chaussée. Elle vit seule aprèsle décès de son mari. Ce sontses deux filles qui lui font sescourses depuis 4 mois. Elle nesort plus de chez elle du faitd’une très importante déforma-tion avec arthrose de ses deuxgenoux. Son médecin traitantla suit pour une hypertensionartérielle et un diabète noninsulino dépendant. Elle estadressée par son médecin trai-tant qui considère qu’il a deplus en plus de mal à soulagerla douleur de sa patiented’autant que cette patiente estlourde.

Mme D. viendra en consulta-tion accompagnée d’une de sesdeux filles. C’est la patiente quiexplique avoir une demandetrès forte visant à la fois à êtresoulagée et à retrouver uneautonomie suffisante pour sor-tir de chez elle. Selon les pro-cédures habituelles, la consul-tation chirurgicale sera coupléeà celle du médecin anesthésisteet à celle du médecin deréadaptation.

Après une décision partagée,Mme D. sera opérée en jan-vier 2006 d’une prothèse totalesimultanée des deux genoux.La prise en charge de la dou-leur post opératoire sera assu-rée par pompe PCEA. Après unséjour chirurgical de 2semaines prolongé par une hos-

pitalisation en réadaptation etrééducation d’un mois, elleséjournera un mois supplé-mentaire chez sa fille et rega-gnera son domicile. Deux moisplus tard, elle a retrouvé uneautonomie satisfaisante sanslimitation du périmètre demarche.

2 – Mme M. est âgée de 88 ans.Elle viendra consulter avec sonmari âgé de 84 ans. Elle a unefille. Elle habite de façon auto-nome un appartement sansascenseur au 2e étage et pré-sente une arthrose du genousévère qui l’handicape et quilui fait mal. Après échanges etconsultations itératives, unedécision de mise en placed’une prothèse du genou estdécidée. Mme M. sera opéréeen octobre 2007. L’interventionet les suites opératoires sontsimples. Deux jours avant departir en rééducation, en fin dejournée, peu de temps après ledépart de la visite de sa famille,Mme M. présente une détressecardio-respiratoire aigue. Elledécédera rapidement. Le dia-gnostic d’embolie pulmonairemassive est retenu.

3 – Mme D. est âgée de 96 ans.Elle vient consulter sur lesrecommandations de sonmédecin traitant pour des dou-leurs insupportables des deuxhanches. Elle vivait seulejusqu’il y a 15 jours où l’impor-tance de ses douleurs et sonhandicap ont dû la faire hospi-taliser. Mme D. exprime trèsclairement une très fortedemande chirurgicale essen-tiellement basée sur le souhaitd’être soulagée et de conserverl’autonomie qu’elle avaitencore il y a quelquessemaines.

Dans le cadre de la décision, ilest proposé et accepté 48 hd’hospitalisation pour prendrel’avis du gériatre, du médecinde réadaptation et de l’anes-thésiste. Finalement, Mme D.sera opérée en janvier 2008d’une prothèse totale dehanche droite. Il est envisagé siles suites opératoires sont favo-rables et si le handicap contro-latéral est confirmé, de l’opé-rer quelques semaines plus tardà gauche. Après ce 1er tempschirurgical, elle est hospitaliséeen convalescence dans un ser-vice de gériatrie. Elle y fait une

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chirurgie orthopédique, Eaubonne-Montmorency

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petite hémorragie digestive.C’est à cette occasion quel’examen clinique met en évi-dence un probable cancer durectum. Mme D. refuse touteidée de coloscopie. Après denombreux échanges avec lesenfants et Mme D., il est pro-posé de réaliser dans le mêmetemps chirurgical la colosco-pie et la prothèse totale dehanche gauche. La colosco-pie confirme un cancer durectum très proche de lamarge anale. On sursoit àl’intervention prothétique.Une discussion s’engage alorsavec Mme D. et sa famille surla prise en charge thérapeu-tique de ce cancer dont lebilan ne montre aucune exten-sion ni locale ni générale. Letraitement proposé porte surune radiothérapie pré opéra-toire et une amputation rec-tale avec colostomie.

Enjeu éthique de la proposition chirurgicale :le chemin de la décisionopératoire partagée

Le plus souvent, les raisons dela consultation de chirurgiefonctionnelle sont déclenchéespar un handicap lié à un corpsdéformé et douloureux ouencore un handicap visuel rapi-dement évolutif. Mais il n’estpas toujours évident de cernerl’origine de la demande. Sonexpression est selon les cas,portée par le patient, la famille,le médecin généraliste ou unautre professionnel de santé, enparticulier les kinésithéra-peutes. Le patient lui-même aévidemment parfois une per-turbation du discernement plusou moins importante.Dans ce contexte, la décisionopératoire fonctionnelleconfronte l’objectif d’un corpsréparé avec un risque chirurgi-cal vital. Ce risque, minime,inférieur à 1 % en péri opéra-toire, reste toujours présent. Parailleurs, si la disparition desdouleurs et la restauration del’autonomie sont la règle aprèschirurgie articulaire, cette règlen’est pas générale. En particu-lier, après 90 ans, 3,5 % despatients opérés de prothèse arti-culaire deviendront totalementdépendants. Cette dépendanceacquise est autant liée auxcomplications médicales et chi-rurgicales péri chirurgicales

qu’à l’enchaînement des diffé-rents modes d’hospitalisationconduisant à un éloignementfamilial du domicile pendantau moins 6 semaines.Cependant, les progrès de lachirurgie du « mini » (chirurgiemini invasive, mini incisioncutanée, mini hospitalisation…)influencent progressivementpositivement le risque dedépendance. Pour autant, ledéracinement du domicileconstitue un handicap impor-tant que le développement destructures de réadaptation àdomicile et de structures d’hos-pitalisation à domicile de nuitpourrait combler.

Dans ce contexte, le chemin dela décision vise à établir un dia-logue itératif avec le patient etles besoins de sa famille pourpartager les objectifs à la priseen charge, ses conséquencesattendues mais aussi néfastesdes différentes séquences de laprise en charge. Le caractèrepluri disciplinaire des interve-nants (chirurgien, anesthésiste,gériatre, médecin de MPR…)est un enjeu spécifique à ladémarche.

Comment objectiver la « bienfaisance » de laproposition chirurgicale ?

Si les cohortes de résultats sem-blent conforter le bénéfice chi-rurgical attendu, reste plusieursinterrogations.

a – il existe un effet placebo dela chirurgie. En 1959, il avaitété imaginé d’avoir un effetpositif sur certains problèmescoronariens par ligature del’artère mammaire interne. Il aalors été montré (COBB) queles résultats observés étaientidentiques dans deux cohortessi l’une d’entre elles avait effec-tivement eu l’occasion de laligature artérielle et l’autred’une simple incision cutanée.Plus récemment, une étudeaustralienne a montré que lesrésultats positifs observés dansle traitement des arthrosesdébutantes du genou par lavagearthroscopique, était identiquesi ce lavage réellement réaliséou si la chirurgie était limitée àla seule incision cutanée.

b – si la douleur est le maîtremot de la décision chirurgicale

avec le handicap fonctionnel,comment l’évaluer et commentl’objectiver ? Des grilles d’ana-lyses subjectives et objectivesde ces différents facteurs sontdonc proposées lors du bilan.Elles mesurent notamment leniveau d’utilisation des antal-giques, le périmètre de marche,l’utilisation de cannes, l’échellevisuelle de la douleur, la mobi-lité des articulations…

c – l’évaluation de la chirurgiefonctionnelle basée sur lapreuve est très limitée. Si la lit-térature scientifique foisonnede séries d’études rétrospec-tives, leur classement et leurhiérarchie en l’absence de ran-domisation laissent un champd’incertitude important. Parailleurs, cette chirurgie fonc-tionnelle étant un champmajeur pour l’innovation chi-rurgicale le volontarisme decertaines études peut parasiterla fiabilité des résultats. Enfin,l’extension des indications rendencore plus complexe l’éva-luation.

A titre d’exemple, la chirurgieprothétique bilatérale simulta-née est assez fréquente auxEtats-Unis. Au départ, c’est pro-bablement la pression écono-mique qui en a été le moteur.En France, très peu d’équipess’y sont engagées. Pour notrepart, constatant au terme deplusieurs études, l’absence deiatrogénie supplémentaireentre les patients opérés defaçon simultanée et ceux opé-rés de façon successive,constatant le gain de temps deprise en charge considérable-ment diminué (4 mois pour unan en moyenne) et comptetenu de la mise à dispositionde moyens adaptés de prise encharge de la douleur péri opé-ratoire, cette solution de simul-tanéité est retenue dans notreéquipe une fois sur 4 dans letraitement des arthroses dugenou bilatérales.

d – dans une enquête récentede la société de chirurgieorthopédique et traumatolo-gique, 83 % des sondés esti-ment avoir eu « une améliora-tion de leur qualité de vie aprèsune intervention de chirurgieorthopédique ». Cette bienfai-sance affichée indéniablementpromotionnelle pour une dis-cipline chirurgicale mérite

d’être complétée par l’analyseau cas par cas des 17 % d’opé-rés non satisfaits.

Non malfaisanceet iatrogénie

En chirurgie fonctionnelle, lesrevues de la littérature, lesessais cliniques, les étudesrétrospectives ne sont pas suffi-santes pour connaître la iatro-génie. S’agissant des implantsde cristallin, prothèse articu-laire notamment, c’est la lon-gévité du résultat observé quiimporte à l’homme réparé.

Or, l’absence de suivi à moyenou long terme, le nomadismemédical ou les aléas des trajetsde vie font qu’un nombre trèsimportant de patients sont per-dus de vue. Dans l’étude quenous avons rapporté, nousavons fait appel au centre de lasécurité sociale pour savoir defaçon fiable si le patient étaitencore vivant ou décédé aumoment de la revue de dossier.Par contre, la traçabilité desprises en charge et notammentdes éventuelles reprises chirur-gicales dans d’autres centres estquasiment impossible enl’absence en France d’unregistre national de recueil detoutes les prothèses articulaires.Ce registre n’est qu’actuelle-ment ébauché et n’est pas fonc-tionnelle.

En conclusion

L’offre de soins actuelle de chi-rurgie fonctionnelle pour lespersonnes très âgées n’a cesséde se développer depuis unevingtaine d’années ; cette offrede soins est disparate, infla-tionniste dans certaines régionset avec certaines pratiques ouau contraire parfois restrictived’autant que les contraintesfinancières augmentent. Le rac-courcissement des hospitalisa-tions et des durées de prises encharge ne sera que partielle-ment synonyme d’économiefinancière dans la mesure oùune substitution à domicile estnécessaire et où le coût destechnologies est sans cessecroissant. A l’opposé, l’autono-mie retrouvée sur plusieursannées constitue un gain consi-dérable tant au plan individuelque collectif. �


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D O S S I ED O S S I E RRScie

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10ème Anniversaire d’Officiel Santé

Introduction

Le secteur européen de la bio-technologie emploie environ96 500 personnes, génère21,6 milliards d’euros de reve-nus et dépense environ 7,6 mil-liards d’euros en R&D (2004).Les pays européens leaders enbiotechnologie en termes denombre de sociétés sont leRoyaume-Uni, l’Allemagne, laFrance, les Pays-Bas, la Suède etle Danemark. Le nombre desociétés a doublé au milieu desannées 1990 à la suite de lavague de découvertes et d’inves-tissements dans les biotechnolo-gies ; en revanche, les annéesaprès 2001 ont été caractériséespar des consolidations avec desacquisitions de sociétés et desfusions. En 2004, l’Europecompte 2163 sociétés de bio-technologie contre 1991 socié-tés aux États-Unis mais les socié-tés européennes sontgénéralement de taille pluspetite. La biotechnologie de lasanté est la branche dominanteet plus de 250 millions depatients ont bénéficié de médi-caments autorisés issus de la bio-technologie (traitement pour lescrises cardiaques, sclérose enplaque cancer du sein, muco-viscidose, leucémie…) De nom-breux médicaments existentaussi comme l’insuline, les cyto-kines dont l’érythropoïétine, leshormones, les facteurs de la coa-gulation, les anticorps monoclo-naux, les vaccins, les enzymes…L’arrivée des médicaments bio-logiques similaires (biosimi-laires), soutenue par un nouveau

cadre légal, représente de réellesopportunités de marché pour lessociétés de biotechnologies.Les médicaments biosimilairesdoivent avoir des propriétés phy-sico-chimiques et biologiquessimilaires ainsi que la mêmeforme pharmaceutique. Pourautant ils ne peuvent pas êtreconsidérés comme de simplesou super génériques. En effet desétudes de bioéquivalence nesont pas suffisantes pour démon-trer la similarité.C’est pour cette raison que lesautorités de santé sont très vigi-lantes quand à l’autorisation demise sur le marché de ces médi-caments notamment en Europeet que les professionnels de santédoivent être informés et forméspour que la sécurité des patientssoit assurée.

Définitions

La biotechnologie est l’ensembledes techniques qui consistent àutiliser des organismes ou par-ties d’organismes vivants pourfabriquer ou modifier des pro-duits, variétés végétales ouespèces.Ce sont des protéines recombi-nantes qui sont produites par desbactéries, des levures, des cel-lules de mammifères, des cel-lules végétales voir par des ani-maux entiers car il est impossiblede les produire par des procédéschimiques conventionnels.(fig. 1) La technologie de l’ADNrecombinant consiste à insérerdes séquences de gènes naturelsou intentionnelle dans un sys-tème hôte approprié afin de lui

faire exprimer le produit géné-tique d’intérêt

Définitions et cadres réglementaire

La directive 2001/83/CE modi-fiée du 31 mars 2004 Art 10-4 aposé les bases des médicamentsbiosimilaires. Il s’agit d’uneapproche structurée, claire etlaissant une certaine flexibilité.Toutefois il n’y a pas de défini-tion européenne proprementdite. La France, seule en Europe,par la loi 2007-248 du 26-2-2007: art 4,5 alinéa 15 a posé ladéfinition du médicament biosi-milaire (Article L5121-1)Sans préjudice des articles L.611-2 et suivants du code de la pro-priété intellectuelle, est définicomme médicament biologiquesimilaire, tout médicament bio-logique de même compositionqualitative et quantitative en sub-stance active et de même formepharmaceutique qu’un médica-ment biologique de référencemais qui ne remplit pas lesconditions prévues au (a) du 5du présent article pour êtreregardé comme une spécialitégénérique en raison de diffé-rences liées notamment à lavariabilité de la matière premièreou aux procédés de fabrication etnécessitant que soient produitesdes données précliniques et cli-niques supplémentaires dans desconditions déterminées par voieréglementaire

Développement réglementaire (AMM) d’unmédicament biosimilaire

La délivrance de l’AMM et sacommercialisation sont définiespar l’article L5121-10-2. Pour unmédicament biologique similairedéfini au 15 de l’article L.5121-1,l’autorisation de mise sur le mar-ché peut être délivrée avantl’expiration des droits de pro-priété intellectuelle qui s’atta-chent au médicament biologiquede référence. Le demandeur del’autorisation informe le titulaire

de ces droits concomitammentau dépôt de sa demande.Lorsque l’Agence française desécurité sanitaire des produits desanté a délivré une autorisationde mise sur le marché pour unmédicament biologique simi-laire, elle en informe le titulairede l’autorisation de mise sur lemarché du médicament biolo-gique de référence.La commercialisation du médi-cament biologique similaire nepeut intervenir qu’après l’expi-ration des droits de propriétéintellectuelle du médicamentbiologique de référence, saufaccord du titulaire de ces droits.Les protections à respecter doi-vent être en accord avec ledécret 2008-435 du 6 mai 2008relatif à la mise sur le marché desspécialités pharmaceutiques àusage humain.Préalablement à la commercia-lisation, le titulaire de l’autori-sation de mise sur le marché dumédicament biologique simi-laire informe le directeur géné-ral de l’Agence française desécurité sanitaire des produitsde santé des indications, formespharmaceutiques et dosages dumédicament biologique de réfé-rence pour lesquels les droits depropriété intellectuelle n’ont pasexpiré.Aux seules fins d’en garantir lapublicité, le directeur général del’Agence française de sécuritésanitaire des produits de santétient à la disposition du publicla liste des titres de propriétéintellectuelle attachés à un médi-cament biologique de référencesi le titulaire de l’autorisation demise sur le marché de ce médi-cament la lui a communiquée àcet effet. Le laboratoire est seulresponsable de l’exactitude desinformations fournies.Le présent article s’applique éga-lement aux médicaments pré-sentant des caractéristiques com-munes par rapport à unmédicament de référence maisne répondant pas à la définitiondu médicament générique en

Figure 1: principaux systèmes permettant de produire des protéines recom-binantes. Suite page 40

par le Pr Philippe Arnaud,pharmacie hôpital Bichat Claude Bernard / AP-HP

de nouvelles spécialités à disposition de nouvelles spécialités à disposition des prdes pr ofessionnels de santéofessionnels de santé

les médicaments biosimilaires :

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Introduction

La stérilisation des instru-ments chirurgicaux est unprocessus de productioncomplexe qui doit être parfai-tement maîtrisé. L’identifica-tion des risques en stérilisa-tion passe par laconnaissance du cycle deproduction, du cycle de viedes produits et de l’environ-nement spécifique des unitésde stérilisation. La stérilisationfait partie des procédés spé-ciaux, dont le résultat ne peutêtre vérifié qu’a posteriori parun contrôle destructif. Ellerelève donc d’une démarchede gestion de la qualité

L’informatisation du proces-sus de stérilisation est unmoyen de maîtriser lesrisques. Il faut distinguer latraçabilité des opérations, quirelève des systèmes d’assu-rance qualité, de la traçabilitédes Dispositifs MédicauxRestérilisables (DMRS), quirelève de la matériovigilanceet d’une réglementation spé-cifique pour la maîtrise durisque infectieux et de lamaladie de Creutzfeldt Jacob[1, 2, 3].

La plupart des étapes de pro-duction des DMRS (nettoya-ge, conditionnement, stérili-sation, libération des lots,livraison) est tracée par lesunités de stérilisation infor-matisées avec des logicielsdédiés, existant depuis envi-ron 10 ans. L’utilisation desDMRS lors d’une interven-tion chirurgicale ainsi que ledébut de l’étape de prédésin-fection peuvent être égale-ment tracées, au niveau des

blocs opératoires, à l’aide decertains de ces logiciels.

Mais, aujourd’hui, à peine20 % des unités de stérilisa-tion bénéficient d’une infor-matisation complète, uneproportion à peine plusimportante pour les blocsopératoires. Et il est excep-tionnel que les logiciels« métiers » des blocs opéra-toires et des unités de stérili-sation soient interfacés,pénalisant l’échange d’infor-mation.

Depuis quelques années, latraçabilité dite « à l’instru-ment » se développe, maisn’est effectuée que dans cer-tains sites. Différentes tech-niques (Infodot, Datamatrixou RFID) sont utilisables pouridentifier les instruments dechirurgie. Il n’existe pas àl’heure actuelle de consensusparmi les professionnels sur lechoix de la solution tech-nique.

I) Rappel sur la technologieRFID

La RFID (Radio FrequencyIdentification) est une techno-logie d’identification quinécessite un lecteur (oumodule de lecture / écriture)et une étiquette radio bassefréquence (ou tag, puceRFID). Le lecteur transmet unsignal radio à la puce qui« s’éveille » et peut ainsi rece-voir et/ou transmettre desinformations.La puce RFID se composed’une e-unit, c’est-à-dired’une puce électronique(chip) et d’une antenne (bobi-ne de fil de cuivre). L’encap-

sulation de cette e-unit dansune résine de synthèse permetde créer un petit cylindre de5,6 mm de diamètre, appelé« tag résine ». Afin d’être fixésur les instruments, le tag rési-ne est encapsulé, hermétique-ment par soudure laser, dansun boîtier en inox cylindrique304L ayant un diamètre de7,4 mm et une épaisseur de2,6 mm [3, 4]. Ce boîtier,contenant le tag résine, estappelé transpondeur ou puceRFID.La capacité de mémoire de lapuce est de 2 Kbits, soit 256caractères alphanumériques.Les données sont échangéesentre la puce RFID et son lec-teur dans les basses fré-quences (125 kHz).Cette technologie permetd’effectuer une traçabilité àl’instrument par une recon-naissance informatique avecun temps de lecture rapide.Deux éléments sont essentielsà prendre en compte : la pucedoit être indissociable del’instrument et ne doit pasgêner le geste chirurgical.

II) Deux expérienceshospitalières Bichatet Montreuil

Dans l’Unité de stérilisationde l’hôpital Bichat – ClaudeBernard, les essais de traçabi-lité des instruments à l’aidede puces RFID ont débuté en2004.

Les essais préliminaires ontporté sur 20 instruments, surlesquels l’insertion des pucesRFID a été réalisée par créa-tion d’une encoche et un col-lage de la puce RFID avec unpolymère résistant aux tem-

pératures élevées. Ces instru-ments ont été soumis à unessai de vieillissement accé-léré, qui a comporté plu-sieurs cycles de stérilisationcomprenant une pré-désin-fection (immersion dans unbain de détergent-désinfec-tant pendant 15 minutes), unnettoyage en laveur désinfec-teur, une stéri l isat ion à135°C, 20 minutes. Uneimmersion dans la soude 1 Npendant 1 heure était réaliséetous les 10 cycles. A la suitede ces essais, 3 puces sontdevenues illisibles et 4 sesont décollées des instru-ments au 30e cycle. Ce pre-mier lot d’instruments pré-sentait un défautd’encapsulation du tag résinedans le boîtier inox : le loge-ment intérieur du boît ierinox, trop petit, ne permettaitpas une dilatation suffisantedu tag résine aux tempéra-tures élevées de stérilisation.Le collage des puces sur lesinstruments n’était pas nonplus une technique satisfai-sante car des puces se sontdésolidarisées des instru-ments, ce qui a conduit à desessais d’insertion des pucessur les instruments par sou-dure laser.Les essais ont été poursuivissur 120 instruments d’unecomposition du bloc opéra-toire de Cardiologie (boîte deCirculation Extra Corporelle(CEC)). Les puces RFIDétaient fixées sur les instru-ments par fraisage d’uneencoche et soudure lasersans apport de matière. Uneétude de positionnement despuces RFID sur les instru-ments a été réalisée par ungroupe multidisciplinaire,composé de 5 IBODEs, de 2

Dr Jean Marc Dauchot Dr Damien Talon Pr Philippe Arnaud

la traçla traçpa

par les Drs Jean Mariele Dr Damien Talon,

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chirurgiens de cardiologie etde 2 pharmaciens. Ce travaila été nécessaire pour ne pasgêner les gestuelles del’IBODE instrumentiste et duchirurgien. Pour ce lot, aucu-ne puce ne s’est désolidari-sée des instruments et ellesétaient toutes lisibles après100 cycles de vieillissementaccéléré.

Il a donc été décidé de pucertrois compositions supplé-mentaires de CEC, soit untotal d’environ 500 instru-ments. Les 4 boîtes de CECsont actuellement utilisées enroutine lors des interventionschirurgicales. Un logiciel spé-cifique de reconnaissance despuces RFID des instruments aété développé et est fonction-nel depuis mars 2008. Il per-met de recomposer les boîtesde CEC à la stricte identique,lors du conditionnement.Depuis juin 2008, une dizai-ne d’interventions chirurgi-cales ont été réalisées avecces boîtes de CEC pucées.

Dans notre établissement, lesinstruments disposant d’unepuce RFID ont été bienacceptés par les IBODEs et leschirurgiens, tant au niveau del’étape du conditionnementque de l’intervention chirurgi-cale. Les puces ne semblentpas entraîner de gène pour lesutilisateurs. Il est prévu depucer tous les instruments dubloc de Cardiologie pour éva-luer à grande échelle la fiabi-lité du système, envisager lesproblèmes organisationnelsde recomposition des boîtes àl’exacte identique et cernerplus précisément le coût demise en place de ce système.L’Unité de Stérilisation du

centre hospitalier de Mon-treuil présente deux caracté-ristiques : – une localisation particuliè-

re, l’Unité étant située aucentre du Bloc Opératoire.Un rapprochement estintervenu entre les équipespar le partage et la compré-hension des contraintesspécifiques à chaquemétier (chirurgiens,IBODEs, pharmaciens, ASde stérilisation). Un repré-sentant de l’Unité de Stéri-lisation est invité doréna-vant à toutes les réunionsdu Bloc Opératoire (staff deprogrammation, conseil debloc…).

– un logiciel unique pour lafilière « patient opéré »(logiciel AMI, sociétéAEGLE), des consultationspré-opératoires jusqu’àl’opération. Le logiciel dis-pose également depuis2006 d’un module « stérili-sation », adapté auxbesoins, offrant la capacitéde tracer au conteneuret/ou à l’instrument.

Les intervenants, les phasesopératoires ainsi que les DMIutilisés au cours de l’interven-tion sont enregistrés dans unefeuille de chirurgie informati-sée. Les informations sontpartagées entre tous les inter-venants, y compris l’Unité deStérilisation, en temps réel.

Début 2006, la technologieRFID a été préférée aux autrestechnologies pour sa capacitéde mémoire, de dématériali-sation de l’information etd’échange. Il a été décidé delimiter le marquage des ins-truments aux conteneurs lesplus difficiles à recomposer et

présentant une criticité selonla circulaire n°138 du 14mars 2001 [2].

En juin 06, des puces RFIDont été soudées sur des conte-neurs du service d’Ophtalmo-logie (OPH), qui ont été sou-mis au processus quotidien destérilisation. Après 6 mois,toutes étaient lisibles, validantainsi la résistance des maté-riels RFID aux contraintes chi-miques et thermiques particu-lières des pratiques courantesde stérilisation.

En janvier 2007, le nouveaumodule de stérilisation dulogiciel AMI a été déployé enOPH et une puce RFID a étéinsérée sur tous les conte-neurs de cette spécialité. Ensalle, l’IBODE ouvre le dos-sier pré-interventionnel dupatient et crée une feuille dechirurgie où sont enregistrés,à l’aide d’un lecteur de puce,tous les conteneurs utilisés ououverts. Elle indique égale-ment le score ATNC dupatient et en fin d’interven-tion, l’heure de début de laprédésinfection. Ces deuxrenseignements sont rendusobligatoires. Toutes les étapesultérieures du processus destérilisation sont ensuite enre-gistrées dans le module « sté-rilisation » par l’aide-soi-gnant.

En juin 07, un premier bilan aété réalisé. Les professionnelsde santé concernés étaienttrès satisfaits, en particulier,par la connaissance en tempsréel de la disponibilité desconteneurs et de la localisa-tion des instruments dans lesconteneurs.A partir de juillet 07, les

conteneurs de toutes les spé-cialités chirurgicales ont étéprogressivement marqués pardes tags RFID. Pour l’Ortho-pédie, la puce est insérée,non sur le système de ferme-ture du conteneur, mais surune plaquette métalliquepositionnée sur le porte éti-quette du conteneur. Le délainécessaire à la mise en placedu tag est ainsi réduit consi-dérablement puisque, réaliséin situ, et les conteneurs res-tent disponibles pour lesinterventions.

Une traçabilité à l’instrumentdevenait alors envisageable.En août 07, tous les instru-ments du service de ChirurgieGynécologique (près de 530)ont été marqués. A l’étape deconditionnement, le logicielAMI vérifie la correspondan-ce entre l’instrument bipé etle plateau opératoire en coursde recomposition. Un messa-ge informe l’aide-soignant sil’instrument n’appartient pasau plateau en cours, ce quipermet de recomposer desconteneurs dont les instru-ments ont été mélangés lorsdu lavage. Les contrôles fonc-tionnels à réaliser sur chaqueinstrument sont égalementindiqués puis tracés.

III) Discussion

Après 18 mois d’un fonction-nement quotidien au centrehospitalier de Montreuil avectraçabilité au conteneur et àl’instrument (près de 800puces insérées et 2600patients opérés), le bilan esttrès largement positif. Le sys-tème a été adopté parl’ensemble des intervenants(équipes de jour ou de nuit).Dans un avenir proche, despuces supplémentaires serontmises en place, en priorité surles ancillaires d’orthopédie endépôt.Mais pour autant, quelquesoit la technologie de mar-quage des instruments choi-sie, de nombreuses questionssubsistent : pourquoi dévelop-per la traçabilité à l’instru-ment ? Doit-on tracer toutesles phases ? Difficultés ren-contrées ? Perte de temps« agents » ? Quels sont les

ç abilité au bloc opératoirabilité au bloc opératoir eer la technique RFIDDauchot, Dominique Méry, pharmacie CHI André Grégoire / Montreuil 93le Pr Philippe Arnaud, pharmacie hôpital Bichat Claude Bernard / APHP

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avantages attendus ? Est-ceréalisable sur un plan finan-cier ?

La difficulté technique ne pro-vient pas de la technologieRFID mais réside dans la miseà disposition d’un logicieladapté aux besoins spéci-fiques d’une traçabilité à l’ins-trument (capacité de dialogueavec la technologie de mar-quage, possibilité de tracer aucontainer et à l’instrument,paramétrage du logiciel…).Ce logiciel doit être convivialafin de faciliter la recomposi-tion des conteneurs par lesagents de stérilisation (mise àdisposition de photos, defilms, notices…), qui ne sontpas toujours habitués à l’outilinformatique. L’objectif de latraçabilité à l’instrument estd’associer toujours le mêmeinstrument au même plateauopératoire. Or, un instrumentpeut être perdu, empêchantalors la recomposition du pla-teau initial. Sa substitutiondoit être facilitée par un para-métrage adapté du logiciel,définissant 3 états (instrumentindispensable, échangeableou facultatif).

À l’heure actuelle, il seraitillusoire de vouloir tracer tousles instruments à toutes lesphases du circuit de stérilisa-tion. 5 % des instruments nepeuvent être marqués avecdes puces, en particulier ceuxde microchirurgie ou lesalènes de redon. De plus,durant l’acte opératoire, iln’est pas encore possible delire les puces des instrumentssans le risque d’une fauted’asepsie. Tracer à l’instru-ment l’étape de prédésinfec-tion majorerait aussi le risqued’accident d’exposition ausang. Ainsi, la traçabilité àl’instrument ne peut s’envisa-ger que sur des instrumentspropres, à l’étape de tri aprèsle nettoyage ou à l’étape deconditionnement.

Lors du conditionnementd’un conteneur constituéd’instruments pucés, le tempsde lecture du marquage desinstruments vient s’ajouter àceux de recomposition et devérification ; il est de une àdeux minutes pour un contai-

ner de césarienne constituéde 27 instruments, la lectured’une puce s’effectuant en 2 à3 secondes. Pour les conte-neurs de CEC de l’hôpitalBichat, il faut compter envi-ron 15 minutes supplémen-taires, soit environ 1,5secondes par instrument.

La traçabilité à l’instrument,garantissant la présence dumême instrument dans unmême plateau opératoire,sécurise le circuit des DMRSpour le patient opéré. L’Unitéde Stérilisation a amélioré defaçon significative le systèmequalité mis en place, en parti-culier sa capacité derecherche d’informations. Ilest dorénavant possible, pourchaque conteneur ou chaqueinstrument marqué, deconnaître la liste des patientspour lesquels il a été utilisé.

Aujourd’hui, la fiche navetteaccompagnant le matérielancillaire est, dans la plupartdes cas mal renseignée, voireabsente. La capacité dedématérialisation de l’infor-mation propre à technologieRFID, peut, dans un avenirproche, supprimer cette fiche.Tous les éléments réglemen-taires (identification du der-nier établissement utilisateur,score ATNC du patient…)seront décrits dans la mémoi-re de la puce RFID, sertie surchaque matériel. La réceptionet le conditionnement del’ancillaire s’en trouverontgrandement facilités. Deséchanges d’ancillaires ont étéeffectués entre les hôpitauxBichat et Montreuil. Les pre-miers résultats montrent lapertinence de la technologieRFID pour le transfert d’infor-mations et leur intégrationdans des bases de donnéestotalement différentes. Si lefournisseur de l’ancillairedécrit son matériel (numérosde puce, photos…) sur un siteInternet prévu à cet effet, ils’est avéré possible d’intégrerfacilement l’ensemble de cesinformations dans le logicielde stérilisation.

Marquer tous les instrumentsd’un bloc opératoire repré-sente un budget important(prix unitaire d’une puce

entre 5 et 7 euros HT inser-tion comprise, un lecteur depuce sans fi l environ400 euros). Pour la mise enplace de la traçabilité à l’ins-trument au centre hospitalierde Montreuil (2 500 instru-ments à marquer, 12 lecteursde puces, bureautique…), ladépense nécessaire a étél’ordre de 25 000 euros, pourune période minimale de 10ans de fonctionnalité. Avec ledéveloppement de cette tech-nologie et l’apparition denouveaux fournisseurs, leprix unitaire de vente d’unepuce devrait se réduire rapi-dement. Il est également judi-cieux de tenir compte desbénéfices économiquesengendrés par la mise enplace d’une traçabilité à l’ins-trument. La réorganisation del’activité de conditionnements’en trouve facilitée. En effet,avec un logiciel adapté et unencadrement de qualité, unaide-soignant peut recondi-tionner n’importe quel typede plateau opératoire, voiremême des ancillaires. L’unitéde stéril isation a donc lacapacité de s’autonomiser,sans présence obligatoired’ IBODE. I l convient devaloriser cet te nouvelletâche de l’aide-soignant enstérilisation par une recon-naissance institutionnelle.Pour le bloc opératoire, laconséquence directe est lalibération de temps IBODE,avec en retour la diminutiondu recours à l’intérim, desheures supplémentaires et encorollaire, la capacité d’aug-mentation d’activité. Autresbénéfices attendus, l’amélio-ration et l’optimisation de lagestion du parc des instru-ments chirurgicaux. La traça-bilité à l’instrument offre lespossibilités de réaliser aisé-

ment des inventaires, desuivre les réparations et lerespect des délais de garan-t ie des fournisseurs pourl’instrumentation. L’optimi-sation de l’achat des instru-ments pour un établissements’en trouvera facilitée. Uneétude économique, évaluantl’ensemble de ces bénéficespour un établissement desanté, est en cours de réali-sation au centre hospitalierde Montreuil.

Conclusion

Quelque soit la technologiechoisie, la traçabilité à l’ins-trument est un élément dechangement très importantdans le quotidien des unitésde stérilisation. La sécurité dusoin au patient est améliorée.L’utilisation au quotidien dela RFID dans les centres hos-pitaliers de Montreuil et deBichat montre que cette tech-nologie répond auxcontraintes spécifiques dudomaine de la stérilisation.Des perspectives nouvellessont en devenir, en particulierpour la gestion des parcsd’instruments des blocs opé-ratoires et la sécurisation ducircuit des ancillaires.Dans le cadre de la réformedes territoires de santé, l’hôpi-tal établira des coopérationsavec d’autres établissements,pour offrir à la population uneoffre de soins plus adaptée.Cette organisation demandel’instauration de capacitésnouvelles de communicationet de transfert d’informationentre hôpitaux. A ce jour,seule la technologie RFIDoffre la possibilité de dématé-rialiser des informations et deles intégrer dans des bases dedonnées différentes. �


1. Décret du 26 décembre 2000 relatif aux Pharmacies à Usage Intérieuret modifiant le code de la santé publique. Journal officiel du30 décembre 2000

2. Circulaire 138 du 14 mars 2001 relative aux précautions à observer envue de réduire les risques de transmission d’agents transmissibles nonconventionnels.

3. Arrêté du 22 juin 2001 relatif aux bonnes pratiques de pharmacie hos-pitalière. Ligne directrice particulière n° 1 : préparation des dispositifsmédicaux stériles.

4. Besnard Y. La transmission de données par radiofréquence sur les rangsde la traçabilité à l’instrument. Stérilisation magazine 2004; 36: 11-13.

RRééfféérreenncceess bbiibblliiooggrraapphhiiqquueess ::


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raison de différences portant surun ou plusieurs éléments de cettedéfinition nécessitant que soientproduites des données supplé-mentaires dans des conditionsdéterminées par voie réglemen-taire.Les biosimilaires étant des médi-caments d’origine biologique ilsne peuvent être autorisés que parle biais d’une procédure centra-lisée via l’EMEA (fig. 2)De très nombreux guidelinesont été publiés par l’EMEAdepuis 2003 et sont en ligne surhttp://www.emea.europa.eu. Ilsconcernent: Guideline générale,guideline qualité, guideline pré-clinique et clinique, annexes (G-CSF recombinant, Erytropoiétinerecombinante, Insuline recom-binante, hGH recombinante).L’un des derniers en date (2008)concerne l’immunogénicité« immunogenicity assessment ofbiotechnology-derived thera-peutic protein CHMP/BMWP/14327/06) ».D’autres guidelines sont encours de développement(LMWHs, Interféron alpha, Phar-macovigilance Volume 9, SmPCguideline…)

Un médicament biosimilairenécessitant un développementcomplet, il faut établir:

– La similarité par des étudesphysico-chimiques et d’activitébiologique in vitro et/ou in vivo– La biosimilarité par des étudesprécliniques, cliniques de phaseI et cliniques de phase IIIUn plan de gestion des risques(suivi de la tolérance et de lasécurité post AMM)

Le principe d’ICH Q5Es’applique c’est à dire « ….lasimilarité, les connaissancessoient suffisantes pour s’assurerque des différences de qualitén’ont pas d’impact sur la sécu-rité et l’efficacité…)Si un biosimilaire est développéconformément à ces guidelinesla preuve sera faite que le pro-duit est conforme au produit deréférence quand à son efficacité,sa sécurité et sa qualité (fig. 3).Le coût de développement d’unmédicament biosimilaire est 50à 100 fois supérieur à celui d’ungénérique classique et la duréedu développement 2 à 3 fois pluslongue. La situation n est doncpas comparable aux traitementsclassiques touchés par la vaguedes génériques. La complexitédes biomédicaments, les essaisexigés par la Commission euro-péenne et leur financement coû-teux constituent des barrièrespour entrer sur le marché desbiosimilaires. En effet, le déve-loppement d’un biosimilaire

coûte entre 20 et 100 millionsd’euros alors qu’un génériqueclassique coûte généralementmoins de 1 million. C’est pour-quoi, si l’on compte actuelle-ment des dizaines de fabricantsde génériques de médicamentschimiques, les laboratoirescapables de développer des bio-similaires seront probablementbeaucoup moins nombreux.Actuellement, les principauxacteurs du marché (non exhaus-tif) sont notamment les suissesNovartis (et sa filiale Sandoz) etBiopartners, le croate Pliva,l’israélien Teva, les allemandsStada et Ratiopharm (et sa filialeBioGenerix) ou encore l’indienDr. Reddy’s. Il s’agit, soit defiliales de laboratoires pharma-ceutiques, soit de sociétés bio-pharmaceutiques ou de pursgénériqueurs.

Principaux biosimilairesmis sur le marché(non exhaustif)

En avril 2006, soit quelques moisaprès l’entrée en vigueur durèglement communautaire, laCommission européenneaccorde sa première AMM pourl’OMNITROPE®, un biosimilairedu génériqueur Sandoz (filiale dugroupe suisse Novartis). La Com-mission suit ainsi l’avis scienti-fique positif de l’EMEA rendu enjanvier 2006.Version similaire de l’hormonede croissance GENOTROPINE®

de Pfizer, l’OMNITROPE® estdestiné à traiter le déficit d’hor-mone de croissance chez lesenfants et les adultes.En mai 2006, c’est le VALTRO-PIN®, de la société biopharma-ceutique suisse BioPartners, quibénéficie de la deuxième AMMd’un biosimilaire délivrée par laCommission européenne. LeVALTROPIN® (somatropine), bio-similaire de l’HUMATROPE® deLilly, est une hormone recombi-nante indiquée pour le déficit enhormone de croissance.Par contre, en juin 2006, l’EMEArejette le dossier d’ALPHEON®

de Biopartners (interféron alpha-2a) indiqué dans le traitement del’hépatite C. Son refus est motivépar des questions relatives à laqualité et aux différences identi-fiées entre ce biosimilaire et sonproduit de référence, le ROPHE-RON-A® de Roche.En août 2007 sont autorisés leBINOCRIT® (Sandoz), l’EPOETINHEXAL® (Hexal), l’ABSEAMED®

(Medice) puis en décembre 2007le RETACRIT® (Hospira) et leSILAPO® (Stada) biosimilaires del’EPREX® de Janssen-Cilag.En février 2008, des opinions

favorables du CHMP ont été don-nées pour le RATIOGRASTIM®

(Ratiopharm GmnH), BIO-GRASTIM® (CT ArzneimittelGmbH), TEVAGRASTIM® (TevaGenerics GmbH), FILGRASTIM®

ratiopharm (Ratiopharm GmbH)biosimilaires du NEUPOGEN®

(Amgen).

Une molécule biologiquede structure complexe

Les protéines sont des moléculesdont la masse relative est beau-coup plus élevée que les molé-cules chimiques convention-nelles (fig. 4) et dont la structureest complexe. Les molécules bio-logiques possèdent une structureprimaire (séquence des acidesaminés), secondaire (repli deschaînes), tertiaire (replis deschaînes en 3D) et quaternaireinteraction de différents mono-mères ou protéines). Elles peu-vent présenter des chaînes com-plémentaires et des pontsdisulfures par exemple (fig. 5).La construction peut entraînerdes modifications notammentdans la glycosylation (isoformes).La composition et la séquencepeuvent varier: substitution, oxy-dation, déamination, forme tron-quée, hétérogénéité N et C ter-minal…, la structure tertiaire etquaternaire: conformation, agré-gats, fragments, dissociations…,la modification post-traduction-nelle: glycosylation (N et O liés,méthylation/acétylation/acyla-tion, phosphorylation/sulfata-tion…).L’instabilité chimique peutapparaître par échange ou rup-ture de ponts de disulfures,déamidation des résidus gluta-mine et asparagine, oxydationdes résidus méthionine et cys-téine, protéolyse, une réactionde Maillard, une hydrolyse, unedéglysosylation.L’instabilité physique se carac-térise par une dénaturation, uneagrégation diminuant la concen-tration, augmentant la viscosité,une fragmentation, une précipi-tation ou une adsorption, uneisomérisation…Toutes ces réactions pouvantentraîner des modificationsnotamment des paramètres phar-macocinétiques voir d’activité.Les points à considérer dans ledéveloppement galénique doi-vent être: la voie d’administra-tion, la dose et la concentration,la température de conservation,le conditionnement (matériau,nature du bouchon, siliconageéventuel…), l’exposition à l’airet à la lumière, la compatibilitéavec les excipients, l’influencedu pH, les propriétés d’adsorp-

Suite de la page 33

Figure 2 : Procédure centralisée de demande de mise sur le marché.

Figure 3 : exemples d’exigences demandées.

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tion, la sensibilité au cisaille-ment…). En effet ces grossesmolécules ont des structuresavec des liaisons faibles noncovalentes aisément détruites pardes conditions opératoiresmêmes douces.Une modification de la composi-tion peut entraîner soit des modi-fications d’activité soit des réac-tions d’intolérance. Les études deformulation doivent être intégréesau cours du développementmême si les excipients sont qua-litativement et quantitativementidentiques au produit de réfé-rence. Les études doivent démon-trer la pertinence de la formula-tion au regard de la stabilité et dela compatibilité (avec les exci-pients et les matériaux de condi-tionnement) ainsi que l’intégritéde la substance active à la fois surle plan biologique que physico-chimique. Des modifications deformulation peuvent entraîner lasynthèse d’anticorps neutralisants(exemple: EPO, Eprex®).Il faudra donc intégrer des étudesde caractérisation (structure etpropriétés physico-chimiques,pureté protéique, activité biolo-gique), de stabilité et d’immu-nogénicité.

Procédé de fabrication

Le procédé de fabrication néces-site tout d’abord la sélection dela séquence d’ADN appropriée

et la préparation de banque pri-maire et de travail ainsi qu’uneformulation appropriée (fig. 6).Des variations mineures du pro-cédé de fabrication peuventavoir des conséquences drama-tiques sur le produit fini. C’estpour cette raison que toute varia-tion dans le procédé de fabrica-tion ou dans le changement desite doit être validée avec atten-tion. Il faudra en particulierveiller à la qualité de l’agitation,à la nature des filtres stérilisants,aux étapes de lyophilisation…et à tous les paramètres influen-çant la stabilité de la molécule.La purification est une étapeessentielle. Elle utilise le plus sou-vent la centrifugation, la filtra-tion et les méthodes chromato-graphiques. Les impuretésrésiduelles doivent être identi-fiées et quantifiées.

Méthodes de controle

En fonction de données analy-tiques, la démonstration de lacomparabilité sur le plan qualitépeut conduire ou non à desessais cliniques de comparabi-lité avec le produit de référence.Il faut se procurer la substanceactive du produit de référence etentreprendre des études analy-tiques approfondies pourdémontrer la biosimilarité, c’està dire capables de mettre en évi-dence des différences éven-

tuelles. Les études physico-chi-miques doivent inclure des iden-tifications de structure (primaire,secondaire…) et déterminer lesvoies de dégradations en condi-tions accélérées.La comparabilité doit êtredémontrée au regard de la sécu-rité et de l’efficacité notammenten justifiant les différences éven-tuelles : exemple dans la struc-ture comme des modificationsdans le profil d’impuretés ce quipeut avoir des conséquences trèsimportantes dans le profil d’effi-cacité et de sécurité. La compa-raison avec un standard dispo-nible (Ph Eu, WHO…) n’est passuffisante. Le profil d’impuretédoit être défini qualitativementet quantitativement, analysé enconditions accélérées pourconnaître certaines réactionsspécifiques (oxydation, diméri-sation) et comparé au produit deréférence.Les méthodes de contrôle peu-vent ne pas discriminer lesvariants, elles doivent être mul-tiples et sophistiquées: absorp-tion UV, dichroïsme circulaire,infrarouge à transformé de Fou-rier, spectroscopie de fluores-cence, RMN, calorimétrie, chro-matographie (exclusion,échange d’ions, carte pepti-dique…), électrophorèse (SDSPAGE, IEF,..), microscopie élec-tronique, Rayons X,…..et biensur des essais biologiques.

Immunogénicité

Toute protéine administrée àl’Homme peut déclencher uneréaction immunitaire de typeallergie voir la production d‘anti-corps rendant la protéine inac-tive. Les médicaments issus desbiotechnologies ont un potentielimmunogène (interféron alpha,GMCSF, interleukine 2, erytro-poiétine…).Les cas décrits d’érytroblastopé-nie avec l’EPREX (Janssen-Cilag)ont montré qu’une variationchez un même laboratoire phar-maceutique c’est à dire utilisant

un procédé et des installationsidentiques peut générer des casd’apparition d’anticorps. Unemodification de la composition(remplacement de la sérum albu-mine humaine par du polysor-bate 80 notamment) a pu entraî-ner ces phénomènes.Des règles sont proposées parl’EMEA.La prédictibilité de cette réactionne peut être mise en évidencepar des caractérisations physico-chimiques. Il n’existe pratique-ment pas de modèle in vivo (ani-mal transgénique par exemple)pour prédire ce phénomène.C’est pour cette raison que seulesles études post AMM associées àun plan de gestion des risquesavec une traçabilité des infor-mations sont nécessaires.

Prescription des biosimilaires*

La prescription est avant touthospitalière mais la sortie récentede certains médicaments de laréserve hospitalière peut modi-fier les règles.La majorité de ces produits sontà l’hôpital hors GHS donc tra-cés.Les médicaments biosimilairesdevraient être prescrits par leurdénomination commerciale etla nécessité d’une traçabilitépour éviter le nomadisme despopulations. D’où la nécessitéd’un dossier informatisé partagé.La substitution de type génériquen’est pas autorisée car il estnécessaire de surveiller l’immu-nogénicité. En effet ces donnéessont rarement consolidées à lacommercialisation des biosimi-laires, et ne sont pas toujours dis-ponibles auprès du princeps.L’EMEA demande que cesétudes soient des études d’équi-valence (et non pas des étudesde non infériorité). Se pose doncla question de la marge accep-table pour considérer que deuxproduits sont équivalents. LesSociétés de néphrologie, franco-phone de dialyse et de néphro-

Figure 4: Différence de masse relative entre molécule chimique et biologique.

Figure 6: Procédé de fabrication selon JL Prugnaud.

Figure 5: complexité d’une molécule biologique.

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logie pédiatrique proposent queles marges d’équivalence nedépassent pas 1 g/dl pour laconcentration d’hémoglobine et10 % pour la dose d’époétine.Dans ces conditions, le produitbiosimilaire sera considérécomme équivalent au produit deréférence si, à la fin de l’étude,les concentrations d’hémoglo-bine diffèrent de moins de 1 g/dlet les doses utilisées différent demoins de 10 %, entre les deuxgroupes. Ceci est facilité dans lecas des érytropoiétines par uneméthode simple, rapide et fiabled‘évaluation de l’activité chez lepatient permettant si nécessairel’ajustement des doses en cas dechangement de produit. Maisqu’en est il avec d’autres molé-cules dont l’efficacité s’évalueau long cours ou avec des tech-niques très complexes?Lorsque l’efficacité d’un produitbiosimilaire à l’époétine aura étédémontrée chez l’adulte, il nesera pas nécessaire de faire desétudes d’équivalence chezl’enfant. En revanche, il estnécessaire d’avoir une étude faitespécifiquement chez l’enfant etqui confirme l’efficacité, préciseles doses et apprécie la tolérancedu produit biosimilaire. Cetteétude pédiatrique ne peut êtreenvisagée qu’après la réalisationdes études cliniques de phase IIIchez l’adulte.Pour ce qui est des patients souserytropoiétine, hospitalisés outraités dans des centres de dia-lyse, le choix des produits utilisésdans une structure hospitalièreou dans un centre de dialyse estun problème relevant spécifi-quement de la compétence descommissions du médicament.Pour ce qui est des patientsambulatoires, pendant les deuxans qui suivent la mise sur le mar-ché d’un produit biosimilaire,que la prescription de ce biosi-milaire ne puisse être faite quepar décision explicite du méde-cin prescripteur. Cette mesure apour but d’éviter les change-ments intempestifs de produit etde faciliter l’interprétation desparamètres de surveillance.La traçabilité des époétines bio-similaires devrait être calquée

sur ce qui est actuellementimposé pour les produits dérivésdu sang.La possibilité de constituer unesérothèque pour les patientsayant présenté des complica-tions permettrait d’abonder lesdonnées scientifiques pour unemeilleure compréhension etpeut être la mise en évidencede facteur prédictifs chez cer-tains patients.Qu’en serait-il de marché natio-naux ne retenant qu’une oudeux spécialités par molécule?Il est indispensable qu’il y aitune régionalisation de cesachats en rapport avec un par-cours cohérent du patient.

Conclusion

Les médicaments biosimilairessont aujourd’hui une réalité etle cadre réglementaire est-il suf-fisant pour ces médicaments ?Nos systèmes de santé sont-ilsprêts à les accueillir ? Les pro-fessionnels de santé (médecins,pharmaciens, infirmières…)doivent être formés et informés.Ces médicaments, compte tenude leur procédé de fabrication,de l’incidence de nombreuxfacteurs sur l’activité et de leurprofil de tolérance, devrontfaire l’objet d’une traçabilitésystématique et complète pours’assurer, à long terme, des pro-priétés revendiquées et de latolérance de ces médicaments.Si seuls les industries pharma-ceutiques ou les génériqueursde taille suffisamment impor-tante peuvent supporteraujourd’hui les coûts de déve-loppement et de production desbiosimilaires, les sociétés debiotechnologies ont leur placeen proposant des innovationsconcernant la caractérisation(physique, chimique, biolo-gique), l’évaluation et l’optimi-sation des procédés de fabrica-tion de ces molécules.La détermination des profilspatients et l’adaptation person-nalisée des traitements théra-peutiques constituent un axe derecherche et développementprometteur. �


Introduction [1]

Le myélome multiple (MM) estune hémopathie maligneagressive et grave caractériséenotamment par la proliféra-tion de plasmocytes malinsprovoquant des lésions de lyseosseuse. Pendant plusieursdécennies, la chimiothérapieorale associant melphalan etprednisone a constitué le trai-tement conventionnel de réfé-rence de cette pathologie.Sous l’impulsion de groupescoopérateurs tels que l’Inter-groupe Francophone du Myé-lome (IFM) ou le groupe myé-lome autogreffe (MAG), laprise en charge du MM enpremière ligne a connu uneévolution majeure dans lesannées 90 avec la publication

des premiers essais montrantla supériorité en terme de sur-vie globale de la chimiothéra-pie intensive avec autogreffede cellules souches hémato-poiétiques par rapport autraitement conventionnelchez les patients de moins de65 ans.Pour le traitement des formesen rechute, dont la survenuesemble encore inéluctable,l’arsenal thérapeutique a ététrès limité jusqu’au début desannées 2000 : les patientspouvaient recevoir des com-binaisons à base d’agentsalkylants ou de la dexamétha-sone à forte dose.Depuis quelques années, denouvelles molécules, thalido-mide, bortézomib et plusrécemment lénalidomide ontété développées dans la priseen charge du MM. Notreobjectif est de présenter le

lénalidomide (REVLIMID®).

Origine et structure chimique [2]

Le lénalidomide est le princi-pal représentant d’une nou-velle famille thérapeutiqueappelée IMID’s (immunomo-dulatory drugs) ou droguesimmunomodulatrices. LesIMID’s sont des analoguesstructuraux de thalidomidedéveloppés dans le but d’opti-miser les propriétés antinéo-plasiques et anti-inflamma-toires de thalidomide tout enréduisant sa toxicité. Le léna-lidomide est un dérivé del’acide glutamique synthé-tique développé à partir dethalidomide et obtenu par lasuppression d’un groupe -oxydu cycle et l’ajout d’une fonc-tion -amine (Fig. 1).

Pr Gilles Aulagner

Dr Xavier Armoiry

Propositions consensuelles de la Société de néphrologie, de la société franco-phone de dialyse, et de la société de néphrologie pédiatrique. Néphrologie etthérapeutique 2006 2 432-35.

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Jean Louis PRUGNAUD. Officiel santé juin/juillet 2006.Damien LANNOY, Bertrand DECAUDIN, Pascal ODOU, Quel avenir pour les bio-

similaires? Le moniteur hospitalier mars 2008 (204) 13-24.


le poi

par le Pr Gilles Aulagner, pharmcommission des médicaments et des disposit

par le Dr Xavier Armoiry, cellule innovation, délécommission des médicaments et des disposi

le lénalidomidle lénalidomid

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Mécanisme d’action [2]

A l’origine, le lénalidomideest un analogue structural dethalidomide dont l’intérêt aété suggéré par son potentielà inhiber la production deTNF alpha. Il est à présent éta-bli que l’activité thérapeu-tique de lénalidomide reposesur des propriétés diverses :immunomodulatrices, anti-inflammatoires, anti-néopla-siques et anti-angiogéniques.De part ses propriétés immu-nomodulatrices, le lénalido-mide inhibe la sécrétion decytokines pro-inflammatoires(TNFa, IL-1-b) ou nécessairesà la survie des plasmocytes(IL-6, IGF1 et IL-12), par descellules mononuclées du sangpériphérique (PeriphericalBlood Mononuclear Cell ouPBMC) stimulées par le lipo-polysaccharide (LPS).Ce médicament augmente

également la production dela cytokine anti-inflammatoi-re IL-10 par les PBMC stimu-lées par le LPS et par consé-quent inhibe l’expression,sans en modifier l’activitéenzymatique, de la cyclo-oxygénase 2.Le lénalidomide induit la pro-lifération des lymphocytes Tet la production d’IL-2 etd’IFN- Á et augmente l’activi-té cytotoxique des cellulestueuses naturelles (NK).Le lénalidomide possède éga-lement des propriétés antian-giogéniques liées à la sup-pression de la productionendothéliale de VascularEndothelial Growth Factor etBasic Fibroblast Growth Fac-tor, bloquant ainsi la migra-tion et l’adhésion des cellulesendothéliales et la formationdes micro-vaisseaux.Le mécanisme d’action estschématisé dans la figure 2.Le profil d’activité in vitro du

lénalidomide possède dessimilarités avec celui du thali-domide mais s’en distingueclairement par une activitéspécifique (concentration effi-cace à 50 %) très supérieuresur les cibles d’intérêt phar-macologique comme l’inhibi-tion de la prolifération desplasmocytes ou de la produc-tion d’IL6, d’IGF1 ou de TNF-alpha.

Données de pharmacocinétique [2]

La pharmacocinétique d’unedose unique de lénalidomidea été évaluée au cours d’unessai de phase I chez despatients adultes sains.Le lénalidomide est rapide-ment absorbé après adminis-tration orale ; les concentra-tions plasmatiques maximalessont atteintes entre 0,625 et1,5 heures après la prise.L’ingestion concomitanted’aliments n’a pas d’inciden-ce sur le niveau d’absorption.La concentration maximale etl’aire sous la courbe deconcentration en fonction dutemps augmentent propor-tionnellement à l’augmenta-tion de la dose, de 5 à400 mg. Aucune accumula-tion notable du médicamentn’est notée en cas de prisesmultiples.In vitro, le lénalidomide mar-qué (14C) s’est faiblement liéaux protéines plasmatiques,le taux de liaison moyen avecles protéines plasmatiquesayant été respectivement de22,7 % et 29,2 % chez lespatients atteints de myélomesmultiples et chez les volon-taires sains.Les études in vitro ne mettenten évidence aucun effet inhi-biteur du lénalidomide sur lesenzymes CYP1A2, CYP2C9,CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1et CYP3A du cytochrome.La majorité du lénalidomideest éliminée sous formeinchangée par excrétion réna-le. La contribution de l’excré-tion rénale à la clairance tota-le chez un sujet à la fonctionrénale normale était d’envi-ron 66 %. Le processus d’éli-

mination rénale dépassant letaux de filtration glomérulai-re, est donc à la fois actif etpassif. La demi-vie d’élimina-tion est d’environ 3 heures.Concernant les populationsparticulières de patients, ceuxprésentant une insuffisancerénale modérée ont eu uneaire sous la courbe supérieurede 56 % par rapport auxpatients ayant une fonctionrénale normale. En revanche,les éventuelles différences deprofil pharmacocinétiqueliées à l’âge, au sexe, aux fac-teurs ethniques ou à uneinsuffisance hépatique n’ontpas été évaluées.

Développement cliniquedans le myélome multiple [2]

Premières études cli-niquesLe programme de développe-ment clinique du lénalidomi-de dans le MM a débuté enavril 2000 avec deux étudesde phase I chez des patientsatteints d’un MM en rechuteou réfractaire et lourdementpré-traités. Les deux étudesvisaient à définir la dosemaximale tolérée et la tolé-rance dans cette population.Les cytopénies ont constituéla toxicité dose-limitante et ladose maximale tolérée a étéestimée être la posologie de25 mg/j. Aucune somnolence,constipation ou neuropathiesignificative n’a été observéeavec un traitement continupar lénalidomide. Cependant,des cytopénies réversibles ontété observées lors du secondcycle de traitement à 25 mg/j.Dans la première étude, uneréduction supérieure à 25 %de l’immunoglobuline mono-clonale du MM a été observéechez 17 (71 %) des 24malades et dans la secondeétude, une réduction de plusde 50 % a été observée chez20 % des patients à des poso-logies de 25 à 50 mg/j delénalidomide.Plusieurs essais de phase IIont ensuite été conduits. Lepremier était un essai multi-centrique, mono-bras, ouvert,

Figure 1 : Structure chimique de thalidomide (a) et de lénalidomide (b)

Figure 2: mécanisme d’action simplifié de lénalidomide.

nt sur

acie, groupement hospitalier Est, ifs médicaux stériles, hospices civils de Lyongation à la recherche clinique et à l’innovation,tifs médicaux stériles, hospices civils de Lyon

e (REVLIMIDe (REVLIMID ®®))

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conduit pour évaluer l’effica-cité et la tolérance d’unemonothérapie par lénalidomi-de administré à la dose de30 mg par jour, pendant 21jours suivi d’une semainesans traitement chez despatients (n=222) avec un MMréfractaire ou en rechute.25 % des patients ont obtenuune réponse partielle ou com-plète et 71 % une maladiestable ou mieux. La duréesans progression médiane aété d’environ 6 mois. Ledeuxième était un essai enouvert et randomisé, destiné àévaluer 2 régimes de dose delénalidomide (n=102). Lespatients étaient randomiséspour recevoir 30 mg par jouren une prise ou en 2 prisesmatin et soir, pendant 21jours suivi d’une semainesans traitement. En cas demaladie progressive ou stableaprès 2 cycles, un traitementpar dexaméthasone (40 mgpar jour pendant 4 jourstoutes les 2 semaines) pouvaitêtre ajouté. Les résultats ontmontré que les patients rece-vant lénalidomide à raison de15 mg, 2 fois par jour, présen-taient un taux de myélosup-pression de grade 3/4 majorépar rapport à la prise unique(41 % versus 13 %, p = 0,03).Le taux de réponse globale aété de 25 % et la médiane desurvie globale dans les bras30 mg en une prise et 15 mgdeux fois par jour ont été de28 et 27 mois respectivement.La dexaméthasone a été ajou-tée chez 68 patients et 29 %ont répondu. Les résultatsintermédiaires de ces étudesont servi de support au choixd’un régime de dose en uneprise unique de lénalidomideet ont montré l’intérêt d’ajou-

ter dexaméthasone à lénali-domide dans les essais dephase III conduits ultérieure-ment.

Etudes pivotales dans lemyélome réfractaire ouen rechuteDeux études de phase III ontété initiées afin d’évaluerl’efficacité et la sécuritéd’emploi du lénalidomidedans le traitement du MMchez des patients ayant reçuau moins une première lignede traitement (patients pré-sentant un MM de stade II ouIII, en progression après deuxcycles de traitement ou enrechute après un premier trai-tement). Il s’agissait d’essaisde phase III, multicentriques,randomisées, en doubleaveugle, contrôlés versus pla-cebo, avec groupes parallèles(MM-009 et MM-010). Lesdeux études ont débuté en2003. L’essai MM-009 a étéconduit en Amérique du Nordet l’essai MM-010 en Europeet Australie, ce qui a permisde recruter une populationglobale de 704 patients (353et 351 respectivement) parmilesquels 44,6 % étaient âgésde 65 ans ou plus. Les résul-tats de ces deux études ont étépubliés simultanément dansle New England Journal ofMedecine [3-4].Les critères d’évaluationétaient identiques dans lesdeux essais : le temps jusqu’àprogression (TTP) pour le cri-tère d’évaluation principald’efficacité et le taux deréponse au traitement et lasurvie globale comme critèressecondaires. Des analyses ensous-groupe ont égalementété menées pour évaluerl’impact du nombre de lignes

de traitement déjà reçues parles patients sur l’efficacitéainsi que la présence éven-tuelle de résistance croiséeavec thalidomide.Au total, 353 patients ont étéévalués dans le cadre del’étude MM-009, 177 dansle groupe Len/dex et 176 dansle groupe placebo/dex et, autotal, 351 patients ont étéévalués dans le cadre del’étude MM-010, 176 dansle groupe Len/dex et 175dans le groupe placebo/dex.Lors des deux études, lescaractéristiques démogra-phiques et pathologiques ini-tiales des patients étaientcomparables dans les deuxgroupes.L’analyse du suivi des étudesMM-009 et MM-010 regrou-pées (n = 704) a donné untemps jusqu’à progressionmédian de 48,3 semaineschez les patients traités dansle bras Len/dex versus contre20,1 semaines dans l’autrebras (Figure 3). Dans les deuxétudes, les taux de réponsescomplètes (RC), de réponsespartielles (RP), et de réponsesglobales (RG) ont été signifi-cativement plus élevés dansle groupe lénalidomide/dexa-méthasone que dans le grou-pe placebo/dexaméthasone.Les dernières données actua-lisées sur les deux étudesregroupées ont rapporté unemédiane de survie globalesupérieure dans le brasLen/dex par rapport au brasdexaméthasone seule, respec-tivement 35 mois versus 31mois, cette différence restantsignificative (p=0,021) alorsque le taux de cross-over versle traitement Len/dex à lalevée de l’aveugle a été de47 %.Une analyse en sous-groupedes 2 études pivotales a étéconduite pour déterminer siun traitement antérieur parthalidomide pouvait induireune résistance au lénalidomi-de. Chez des patients ayantreçu au préalable un traite-ment par thalidomide, le tauxde réponse globale a étésignificativement supérieurdans le bras Len/dex par rap-port à placebo-dex (53,2 %

versus 15,2 %, p < 0,001).Dans ce sous groupe, le tauxde réponse complète a égale-ment été supérieur (8,1 % ver-sus 1,4 %, p < 0,05).L’influence du nombre delignes antérieures a égale-ment été évaluée. Chez lespatients ayant reçu un seultraitement antérieur, le TTPmédian était de 16,5 moisdans le bras Len/dex et de 4.6mois dans le bras dexamétha-sone seule (Risque Relatif :2,86). Pour les patients ayantreçu deux ou plus traitementsantérieurs, le TTP médianétait significativement aug-menté dans le bras Len/Dex(10,2 mois vs 4,7 mois, RR :2,66). Il existait égalementune différence significativesur le TTP chez les patientsayant reçu un traitement anté-rieur par rapport à ceux enayant reçu deux ou plus.Sur la base de ces différentesdonnées, le lénalidomide aobtenu une ATU en France enavril 2006 puis une autorisa-tion de commercialisationeuropéenne dans le myélomemultiple réfractaire ou rechu-te en juin 2007 en associationavec la dexaméthasone.

Développement cliniqueen cours dans le myélomemultipleAprès l’émergence de nou-veaux agents dans le traitementdu myélome multiple réfractai-re ou en rechute, la rechercheclinique s’est orienté vers l’uti-lisation de ces médicaments enpremière ligne de traitement.Chez les patients éligibles à untraitement intensif par autogref-fe, l’objectif est d’obtenir unecytoréduction rapide et d’aug-menter le taux de réponsesdites complétes, ce qui a uneffet direct sur l’efficacité del’autogreffe. De même que tha-lidomide et bortezomib, lelénalidomide connaît un déve-loppement clinique dans lesstades précoces de myélomemultilple.Un essai non comparatif dephase II évaluant l’associationlénalidomide- dexaméthasone(Len/dex) a montré un taux deréponse globale important(91 %) avec une toxicité qui

Figure 3: Essais MM-009 et MM-010: estimation par la méthode de Kaplan Meirdu temps jusqu’à progression.

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semblerait inférieure à celleobservée avec l’association dethalidomide à dexaméthasone.Les données à long terme rap-portent un taux de survie sansprogression à 2 ans de 83 %pour les patients ayant bénéfi-cié d’une autogreffe et de 59 %pour ceux ayant poursuivil’association Len/dex. Dans ces2 groupes, les taux de survieglobale à 2 ans étaient respecti-vement de 92 % et 90 %. Letaux de survie à 3 ans pourl’ensemble de la cohorte étaitde 88 %.Suite aux résultats encoura-geants de cette première étude,un essai randomisé de phase IIIa été initié comparant l’asso-ciation Len/dex à doses stan-dards (R-HighD : 12 jours parmois) par rapport à Len/dex àfaibles doses (R-lowD: 4 jourspar mois). La première analyseintermédiaire rapporte unesupériorité pour le bras R-lowD notamment sur la survieà un an [96,5 % vs 86 %] etune tolérance meilleure dansce bras notamment par rapportau risque de complicationsthrombo-emboliques.Chez les patients non candi-dats à un traitement intensif, unessai de phase III (MM-015) arécemment débuté pour com-parer l’association de lénalido-mide à MP par rapport à MPplus placebo. En effet, un pre-mier essai de phase I/II sur 50patients avait montré la faisabi-lité de l’association de lénali-domide à MP en évaluant lerapport efficacité / tolérance.

Le lénalidomide est égale-ment en cours d’évaluationen traitement d’entretienaprès autogreffe de cellulessouches périphériques dansdeux essais de phase III ran-domisés versus placeboconduits par l’IFM et le Can-cer and Leukemia Group B.

Développement cliniquehors myélome multiple

Hémopathies malignesLe lénalidomide a fait l’objetd’un développement cliniquedans le traitement des syn-

dromes myélodysplasiqueschez les patients présentantsune délétion chromosomique5q31. Les résultats d’un essaiclinique conduit sur près de150 patients atteint d’un telsyndrome myélodysplasiqueont montré que le lénalidomi-de à la dose de 10 mg par jourpermettait une réduction desbesoins transfusionnels [5].Une autorisation de commer-cialisation est accordée auxEtats-Unis dans cette indica-tion. En France, le lénalidomi-de bénéficiait d’une Autorisa-tion Temporaire d’Utilisationnominative jusqu’à l’obten-tion de l’AMM dans le myélo-me. Ce médicament fait partiedes traitements reconnus parla HAS dans le cadre de cetteaffection [6].Le lénalidomide est égale-ment en cours d’évaluationdans le traitement des leucé-mies lymphoïdes chroniqueset les lymphomes (non-hodg-kinien et hodgikiens), desessais de phase II ayant mon-tré des résultats encoura-geants dans les formes réfrac-taires ou en rechute, même enmonothérapie.

Tumeurs solidesCompte tenu de ses propriétésantiangiogéniques et antinéo-plasiques, des essais sont encours dans le traitement detumeurs solides telles que lecarcinome du rein métasta-tique, le cancer bronchiquenon à petites cellules, le can-cer du pancréas et certainestumeurs cérébrales.

Données réglementaires [7]

REVLIMID® est indiqué, enassociation avec la dexamé-thasone, pour le traitement duMM chez les patients ayantdéjà reçu au moins un traite-ment antérieur.Cette spécialité est inscrite surla liste des produits et presta-tions remboursables en susdes groupes homogènes deséjour. Le référentiel de bonusage spécifique à l’onco-hématologie est en cours devalidation par l’INCA,

l’AFSSAPS et la HAS. Aucunprotocole temporaire de trai-tement pour REVLIMID® n’estdonc opposable à ce jour.

Présentation, posologie etmode d’administration [7]

REVLIMID® se présente sousla forme de gélules à 5, 10, 15ou 25 mg.Les gélules doivent être priseschaque jour environ à lamême heure. Les gélules nedoivent être ni brisées nimâchées et doivent être ava-lées entières, de préférenceavec de l’eau, au cours ou endehors des repas.La dose initiale recommandéeest de 25 mg par voie orale enune prise par jour pendant lesjours 1 à 21 des cyclesrécurrents de 28 jours. Ladose recommandée de dexa-méthasone est de 40 mg enune prise par jour par voieorale les jours 1 à 4, 9 à12 et 17 à 20 de chaquecycle de 28 jours pour les 4premiers cycles de traitement,puis de 40 mg en une prisepar jour les jours 1 à 4, tousles 28 jours pour les cyclessuivants. La posologie estensuite maintenue ou modi-fiée en fonction des résultatsdes examens cliniques et desanalyses biologiques.

Prévention de l’iatropathologie [7]

Au cours des essais de phaseIII, des neutropénies ont étérapportées plus fréquemmentdans le bras Len/dex par rap-port au bras dexaméthasone(39,4 % versus 6,3 %) ceciincluant des neutropénies degrade 3 (30 % vs 2,9 %) et degrade 4 (5,4 % vs 0,6 %). Desneutropénies de grade 4fébriles ont été observées dansle bras Len/dex (0,6 % vs0,0 %). En cas de neutropénie,l’utilisation de facteurs decroissance hématopoïétique etla réduction des doses doiventêtre envisagées. Des thrombo-cytopénies et des anémies ontégalement été plus fréquentesdans le bras Len/dex (18,4 %

vs 5,7 % and 17,0 % vs 6,3 %respectivement).Les effets indésirables nonhématologiques survenusplus fréquemment dans lebras Len/dex par rapport aubras dexaméthasone ont étéla fatigue (27,2 % vs 18 %),l’asthénie (17,6 % vs 10,9 %),la constipation (23,5 % vs8,9 %), les crampes muscu-laires (20,1 % vs 10,6 %), lesdiarrhées (14,2 % vs 7,1 %) etles rashs cutanés (10,2 % vs3,4 %).Le lénalidomide n’induit qua-siment aucun effet sédatif oude neuropathie.D’autres effets indésirablesont été décrits moins fré-quemment. Il s’agit de nau-sées, malaises, tremblements,vertiges, douleurs abdomi-nales et dyspnée.Tout comme pour thalidomide,il existe un risque de complica-tions thromboemboliques quisemble majoré lors de l’asso-ciation avec dexaméthasone ouen cas d’utilisation concomi-tante de médicaments tel quel’érythropoïétine. Ce type decomplication a été observéchez 15,3 % et 8,5 % despatients traités par l’associationlénalidomide-dexaméthasonedans l’essai américain et celuiassociant l’Europe-Australierespectivement, contre 3,5 et4,5 % des patients traités parl’association placebo-dexamé-thasone. Certains auteursrecommandent un traitementprophylactique systématiquepour les patients recevant léna-lidomide et dexaméthasonecomprenant au minimuml’aspirine voire le recours auxhéparines de bas poids molé-culaire chez les patients rece-vant des doses élevées dedexaméthasone. Le résumé descaractéristiques du produit pré-conise une éventuelle prophy-laxie par héparine de bas poidsmoléculaire ou par antivitami-ne K.Enfin, des cas de fibrillationsauriculaires ont été rapportésplus fréquemment dans le brasrev-dex (4.0 % vs 0 %) aucours des essais MM-009 etMM-010.

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Depuis 2002, les indus-triels développent unenouvelle classe de dis-

positifs médicaux implantables(DMI) par voie percutanée, lesendoprothèses intracrâniennesou stents intracrâniens (1, 30).En France, ils sont aujourd’huiimplantés, au niveau des artèresintracrâniennes dans le cadre dedeux indications validées par laHaute Autorité de Santé (HAS):– La prévention secondaire des

accidents vasculaires céré-braux d’origine ischémique

attribuables à une sténoseathéroscléreuse intracrâ-nienne ≥ 50 % malgré untraitement médical optimal(2). Dans ce cadre, uneangioplastie intracrânienneest réalisée.

– L’aide à l’occlusion endo-vasculaire, par confinementde micro-spires à libérationcontrôlée, d’anévrismesintracrâniens, rompus ounon rompus, à collet large(fusiformes, sacciformes oudisséquants) pour lesquels letraitement endovasculairesimple (micro-spires seules)ou assisté par ballon estimpossible (3).

Avant le développement destents adaptés aux artères céré-brales, des procédures à locali-sation intracrânienne étaient tou-tefois réalisées dans les années1990 mais avec des stents coro-naires (artères de même diamètre: 2 à 4 mm) (4, 5). Or les artèrescérébrales ont des spécificitésdifférentes des artères coronaires.Elles sont notamment beaucoupplus fragiles, plus tortueuses, etn’offrent donc pas les mêmesconditions de navigabilité endo-vasculaire pour le matériel. Ainsides stents à destination cérébraleavec des caractéristiques adap-tées aux artères intracrâniennes,notamment en terme de sou-plesse, ont été développés parles industriels.

L’objectif de cet article est defaire le point sur ces DMI inno-vants :– préciser les pathologies

concernées,– rappeler l’historique du

développement de ces dis-positifs et les identifier,

– caractériser leur place dansla stratégie thérapeutique, auvu des recommandations dessociétés savantes,

– détailler les caractéristiquestechniques des stents dispo-nibles en France,

décrire leur procédure d’implan-tation,faire le point sur leur finance-ment en France en 2008.

I - Stents intracrânienset angoplastie des sténoses athéroscléreusesintracrâniennes

I-A Angioplastie des sténosesathéroscléreuses intracrâ-niennesLes accidents vasculaires céré-braux (AVC) représentent laseconde cause de mortalitédans la population mondiale etla troisième en France ; il s’agitde la première cause des han-dicaps physiques acquis (6).Ces AVC sont classés en deuxtypes : les accidents isché-miques, (75 % des AVC), et lesaccidents hémorragiques (7).Les AVC ischémiques sont dus àl’occlusion d’une artère céré-brale ou à destination cérébrale(carotides ou artères vertébrales).Cette occlusion entraîne uninfarctus cérébral. Le méca-nisme est le plus souvent unathérome obstructif, ou uncaillot (de formation locale oupar embolie, dans ce cas, le plussouvent d’origine cardiaque),mais d’autres causes peuventexister: déchirure de la paroi del’artère (ou dissection), com-pression par une tumeur…Dans 8 à 10 % des cas, ces acci-dents vasculaires cérébrauxischémiques sont imputables àune sténose athéroscléreused’une artère intracrânienne degros ou de moyen calibre. Cessténoses semblent plus fréquentesdans les populations noires etasiatiques que dans les popula-tions caucasiennes. Il existe éga-lement des facteurs de risquesfavorisant l’athérosclérose intra-crânienne: le tabagisme, l’hyper-cholestérolémie, l’hypertensionartérielle, le diabète insulino-dépendant… (8, 9, 10).

Le diagnostic de ces sténosesintracrâniennes peut être réa-lisé par une exploration sélec-tive des vaisseaux intracrânienspar une angio-IRM ou par uneartériographie cérébrale sélec-tive de l’artère concernée (11).

Le traitement de base de la pré-vention, secondaire à un infarc-tus cérébral lié à l’athérosclé-rose, est constitué par lesantiagrégants plaquettaires(aspirine ou clopidogrel) enassociation avec la réductiondes facteurs de risque vascu-laire (12).Cependant, le traitement médi-camenteux n’offre pas une pro-tection suffisante et acceptablevis-à-vis des récidives d’AVC.En effet, chez les patients ayantune athérosclérose intracrâ-nienne symptomatique traitésmédicalement, le taux de réci-dive d’AVC observé est de 8 à12 % par an (13, 14).Des alternatives au traitementmédicamenteux ont doncémergé. Les premières angio-plasties intracrâniennes par bal-lon ont été rapportées dans lemilieu des années 80, mais cen’est que vers la fin des années90 que des améliorations et desadaptations ont été apportéesaux dispositifs médicaux(microcathéters à ballonnet,plus petits stents expansiblespar ballon…) (4, 15).

A ce jour, aucune étude pros-pective n’est publiée concer-nant l’angioplastie par inflationd’un cathéter à ballonnet seul(sans mise en place d’un stent)(16). Cette technique sembleavoir des limites, commenotamment le fort taux de resté-nose post-procédure (24 à40 %) (17, 18). Ces résultats,couplés au succès du stentingdans les artères coronaires ontconduit à l’émergence du sten-ting intracrânien comme tech-nique interventionelle préfé-rentielle pour le traitement des


Dr Dominique Goeury

Dr Carole Naud

Dr Géraldine Serry

le point surpar les Docteurs Géraldine Serry, Carole Naud et Dominique Goeury,

AGEPS, AP-HP, UF: évaluation et achat des dispositifs médicaux / Paris

les stents intracrâniensles stents intracrâniens

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sténoses intracrâniennes (16).Ce stenting intracrânien est réa-lisé en complément d’une pré-dilatation par un cathéter à bal-lonnet lorsque le stent utiliséest auto-expansible.Trois catégories de stents utili-sés dans la procédure d’angio-plastie intracrânienne sontidentifiées : les stents expan-sibles par ballon, les stentsauto-expansibles et les stentsrecouverts d’une substancepharmacologique active.v Stents expansibles par ballon:- Neurolink® (GUIDANT) est

un stent en acier 316L,expansible par ballon.L’étude SSYLVIA en 2004, aapporté des données préli-minaires importantes sur lasécurité et l’efficacité de l’uti-lisation de ce stent, chez despatients ayant une sténoseartérielle intracrânienne (1).Ce stent n’est aujourd’huiplus fabriqué par la société.

- Apollo Intracranial Stent®

développé par la société chi-noise MICROPORT MEDI-CAL est également en acier316L. Il n’est disponible ni enFrance, ni aux Etats-Unis (19).

- Pharos® (MICRUS) est un stenten acier expansible par bal-lon et enrobé de carbure desilicium (revêtement Probio®).La société MICRUS distribuece stent qui est fabriqué parla société BIOTRONIK.

– Channel® (BALT) est un stenten platine expansible parballon possédant un revête-ment hydrophile. Initiale-ment, ce stent portait ladénomination Boa®.

• Stents auto-expansibles :- Wingspan® (BOSTON) est un

stent auto-expansible en niti-nol. En 2005, il a obtenul’agrément de la FDA (Foodand Drug Administration), eten 2007 un avis favorable dela HAS dans le traitement dessténoses intracrâniennes. Sonutilisation a été validée dansl’indication suivante : « Pré-vention secondaire des acci-dents vasculaires cérébrauxd’origine ischémique attri-buables à une sténose athé-roscléreuse intracrânienne≥ 50 %, malgré un traitementmédical optimal ». Les don-nées publiées jusqu’à présentsemblent montrer une dimi-nution des récidives d’AVCaprès stenting chez cespatients (2, 20, 23).

- Léo+® (BALT), également ennitinol, a obtenu début 2008un marquage CE dans les sté-noses intracrâniennes. Ce stenta initialement été développé etest utilisé dans les anévrismesintracrâniens (cf Chapitre II). Unregistre sur l’utilisation de cesstents dans les sténoses athéro-scléreuses intracrâniennesdevrait débuter en juin 2008.• Stents actifs :Les stents coronaires Cypher®

(CORDIS) et Taxus® (BOSTON)sont des stents en acier, expan-sibles par ballon, et recouvertsrespectivement de sirolimus etde paclitaxel. Ces stents ont étéimplantés chez des patientsayant une sténose intracrâ-nienne (21, 22). Le rationnel deces travaux est corrélé àl’emploi de ces stents dans lesartères coronaires : l’objectifétant de diminuer le risque deresténose intrastent, observéeaprès angioplastie intracrâ-nienne par un stent dit « nu »(risque estimé à 32 %) (1).Aujourd’hui, aucune de cesétudes n’a démontré une effi-cacité supérieure de l’utilisationde ces stents actifs, (n’ayant pasle marquage CE pour uneimplantation cérébrale), par rap-port à des stents nus dans lessténoses intracrâniennes. Deplus, les stents coronaires utili-sés, peu flexibles, ne sont pasforcément les mieux adaptésaux artères intracrâniennes trèstortueuses. Actuellement, iln’existe pas de données chezl’homme, d’une part, concer-nant la toxicité du sirolimus etdu paclitaxel vis-à-vis des vais-seaux cérébraux, et d’autre part,concernant les conséquencesdu retard à l’endothélialisationau niveau cérébral (22).

Selon les experts de la HauteAutorité de Santé, la popula-tion cible pour cette indicationd’angioplastie intracrânienneavec implantation d’un stent estestimée entre 850 et 1200patients par an en France (2)…

A l’heure actuelle, d’unemanière générale, l’angioplas-tie des sténoses athérosclé-reuses intracrâniennes estrecommandée chez les patientsprésentant des symptômesischémiques malgré un traite-ment médicamenteux bienconduit et porteurs d’une sté-nose serrée : ≥ 70 % (16, 24).

Par ailleurs, des interrogationsdemeurent et des études ran-domisées doivent être réaliserafin de :– comparer l’angioplastie intra-

crânienne avec stenting ver-sus un traitement médica-menteux optimisé chez despatients ayant une sténoseintracrânienne symptoma-tique,

– mesurer précisément les tauxde resténose ainsi que leursconséquences cliniques aprèsmise en place d’un stent,

– déterminer, de manière pré-cise, les critères définissantles patients devant bénéficierde cette procédure, non sansrisque.

I-B Caractéristiques techniques des stents disponibles en FranceEn 2008, 4 stents sont dispo-nibles en France (marquage CEde classe III) :– Channel® (BALT),– Léo+® (BALT),

– Pharos® (MICRUS),– Wingspan® (BOSTON).L’indication d’angioplastie dessténoses intracrâniennes estrevendiquée par les fournis-seurs mais seul Wingspan® aobtenu une validation de cetteindication par la HAS.Les caractéristiques techniquesde ces stents sont résumées dansles tableaux IA, IB, IIA et IIB.

Il est à noter que les fournis-seurs qui commercialisent Pha-ros® et Léo+® revendiquent 2indications : l’angioplastie dessténoses intracrâniennes etl’aide à l’occlusion des ané-vrismes intracrâniens à largecollet (cf Chapitre II).

I-C Description de la procédured’implantationL’intervention se déroule sousanesthésie générale afin d’obte-nir l’immobilité complète dupatient. La voie d’abord estfémorale ou brachiale. Après lamise en place d’un introducteur,

Tableau I A: Caractéristiques techniques des stents intracrâniens dispo-nibles en France en 2008 utilisés dans les sténoses intracrâniennes

Tableau I B : Images des stents intracrâniens disponibles en France en2008 utilisés dans les sténoses intracrâniennes (une indication).

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un cathéter-guide est amenédans l’artère porteuse de lalésion, au travers duquel uncathéter à ballonnet est montédans un premier temps. Ce bal-lon est inflaté lentement, puisdégonflé et retiré. Un stent estensuite acheminé jusqu’à lalésion où il est déployé (Figure1).Des contrôles angiographiquessont régulièrement effectuées.Un examen neurologiquerapide est réalisé en salled’angiographie afin de s’assu-

rer de l’absence de modifica-tion clinique. Le patient estensuite surveillé 24h en soinsintensifs puis durant 2 joursdans le cadre d’une hospitali-sation standard. Toute modifi-cation de l’état neurologiquedu patient entraînera uncontrôle par scanner cérébral.Un doppler transcrânien esteffectué avant la sortie dupatient. Un traitement anti-agrégant plaquettaire est ins-tauré (bi-thérapie durant 3 à 6

mois puis monothérapie). Lesuivi comporte une consulta-tion à 1 mois puis tous les 6 à12 mois (11).

I-D Financement en France A l’heure actuelle, même si leWingspan® a obtenu un avisfavorable de la HAS dans lessténoses intracrâniennes (Avisde la Comission d’Evaluationdes Produits et Prestations(CEPP) du 21 mars 2007) (2),les négociations avec le ComitéEconomique des Produits deSanté (CEPS) n’ont pas encoreabouti afin de statuer sur sontarif de remboursement, ainsique sur son financement àl’hôpital en sus des groupeshomogènes de séjour (GHS).Actuellement, le coût del’implantation de ces stentsdans cette indication est doncinclus dans les GHS.

II - Stents intracrânienset occlusion des anévrismesintracrâniens à large collet

II-A Aide à l’occlusion endovasculaire d’anévrismeintracrâniens à large colletL’anévrisme intracrânien estune dilatation localisée de laparoi d’une artère aboutissantà la formation d’une poche detaille variable. Il communiqueavec l’artère par une zone rétré-cie que l’on nomme le collet.Sa forme habituelle est celled’un sac, c’est le sac anévris-mal.Le risque principal d’un ané-vrisme intracrânien est sa rup-ture avec la survenue d’unehémorragie sous-arachnoï-dienne, entraînant un décèsquasi-immédiat du patient dans30 à 40 % des cas.La rupture d’anévrisme repré-sente environ 10 % des acci-dents vasculaires cérébraux.

La découverte d’un anévrismepeut se faire :- à l’occasion de sa rupture,- ou à l’occasion de signes

neurologiques consécutifs àla compression de structurescérébrales adjacentes à l’ané-vrisme,

- ou de façon fortuite suite àdes examens d’imagerie céré-brale (scanner cérébral, IRMcérébrale) réalisés à l’occa-sion d’un tout autre motif (25,

26, 27).La fréquence de diagnostic desanévrysmes intracrâniens est enaugmentation suite aux amélio-rations réalisées dans les tech-niques d’imagerie (28).

Le traitement s’adresse aux ané-vrismes rompus (moins fré-quents), qui constituent uneurgence chirurgicale et auxanévrysmes non rompus (plusfréquents) justifiant d’un traite-ment (selon la taille et la loca-lisation de l’anévrisme, l’âge dupatient…).L’objectif général du traitementest d’empêcher la rupture del’anévrisme. Pour ce faire, ilfaut y neutraliser la circulationsanguine, qui contribue à fra-giliser, inexorablement, la paroidu sac anévrysmal.

Les options thérapeutiques pourle traitement des anévrismes(non rompus) sont :- l’abstention thérapeutique,- le traitement neurochirurgi-

cal : mise en place d’un clipau niveau du collet de l’ané-vrisme,

- le traitement endovasculairepar neuroradiologie inter-ventionnelle : embolisationde l’anévrisme par desmicrospires en platine, ouspirales, ou « coïls ».

Le choix thérapeutique esteffectué par une équipe multi-disciplinaire, dans le cadre dela prévention d’un risque àmoyen ou long terme. Le risquede rupture de l’anévrisme estévalué par rapport aux risquesliés à l’intervention d’exclusionde l’anévrisme (29, 32, 33).

L’abstention thérapeutique peutêtre envisagée pour les ané-vrismes d’une taille inférieureà 5 à 7 mm environ. Cepen-dant, s’il existe des facteurs derisque, une intervention pourraêtre envisagée (contexte fami-lial, anévrisme de taille supé-rieure à 3 mm associé à unautre anévrisme ayant déjà sai-gné… (36)).

La voie chirurgicale consiste,après trépanation, à mettre enplace un ou plusieurs clips surle collet après dissection duvaisseau porteur, puis du col-let et du sac, permettant ainsid’exclure totalement l’ané-vrisme de la circulation. Le clipse referme autour du collet et


Figure 1 : Implantation d’un stent intracrânien dans une sténose athéro-scléreuse.

Tableau II A : Caractéristiques techniques des stents intracrâniens dispo-nibles en France en 2008 utilisés dans les sténoses intracrâniennes etdans les anévrismes intracrâniens à large collet (double indication)

Tableau II B : Images des stents intracrâniens disponibles en France en2008 utilisés dans les sténoses intracrâniennes et dans les anévrismesintracrâniens à large collet (double indication).

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interrompt la communicationentre l’anévrisme et l’artère(29). (Figure 2)

Le traitement endovasculairepermet d’amener par cathété-risme des micro-spires en pla-

tine dans le sac anévrismal. Cesmicro-spires arrêtent le flux san-guin en créant une thrombosepuis une fibrose intra-anévris-male, ce qui évite la rupture del’anévrisme (Figure 3).De manière générale, les tech-niques en neuroradiologie inter-ventionnelle, notamment dansle traitement des anévrismesintracrâniens, ont été boulever-sées en 1992, avec la mise aupoint de micro-spires à déta-chement contrôlé. De plus, desprogrès technologiques majeursont été réalisés sur les DM à des-tination cérébrale (dont lesmicroguides, les microcathé-ters…), et l’expérience des neu-roradiologues interventionnelsn’a cessé de croître. Ainsi, lesindications du traitement endo-vasculaire ont considérablementaugmenté (30). Le traitement desanévrismes intra-cérébraux parvoie endovasculaire est de plusen plus fréquemment proposé,la procédure étant moins inva-sive et moins longue que le trai-tement par voie chirurgicale.Concernant les anévrismes nonrompus, les études publiéespréconisent le traitement parvoie endovasculaire plutôt quepar voie chirurgicale. En effet,elles montrent que le taux decomplication est moindre lorsdu traitement endovasculaire.Le taux de mortalité par traite-ment endovasculaire des ané-vrismes non rompus est ainsiestimé à 1,5 % et le taux demorbidité entre 3 et 6 % (31).Quant aux anévrismes rompus,l’étude ISAT a montré que le trai-tement endovasculaire était éga-lement préférable à la chirurgiepour les anévrismes pouvant êtretraités par voie endovasculaireet par voie chirurgicale (35).

Lorsque le collet de l’anévrismeest large, une technique dereconstruction peut être réali-sée: elle consiste à utiliser tem-porairement un ballonnet placéen regard du collet de l’ané-vrisme, puis, les micro-spires yseront amenés. Cette techniquepermet de traiter des anévrismesjusque là impossible à traiter dufait de leur morphologie défa-vorable, mais aussi d’obtenir unmeilleur remplissage des ané-vrismes et donc un traitementplus efficace à long terme (30).Un stent peut ensuite êtreimplanté au niveau du collet,après déflation du ballon, afind’éviter la migration des micro-spires à l’extérieur de l’ané-vrisme (26, 27).

Quatre catégories de stents uti-lisés dans la procédure d’aide àl’occlusion d’anévrismes intra-crâniens ont été identifiées: desstents expansibles par ballon,des stents auto-expansibles, desstents couverts et des stentsayant un maillage ultra fin.• Stent expansible par ballon :- Pharos® (MICRUS) est un stent

en acier expansible par bal-lon et enrobé de carbure desilicium (revêtement Probio® ).Ce stent a initialement étédéveloppé dans les sténosesintracrâniennes (cf chapitre I).

• Stents auto-expansibles ennitinol :

- Léo+® (BALT). C’est le pre-mier stent ayant obtenu unavis favorable de la HAS(décembre 2005) pour sonutilisation dans les anévrismesà large collet (29, 37). Ce stentest largué au moyen d’un sys-tème de détachement méca-nique : il est monté sur un« poussoir » (comme lesmicro-spires à détachementmécanique) ce qui lui permetd’être repositionnable jusqu’à90 % de son déploiement.Léo+® est également utilisédans le cadre de sténosesintracrâniennes (cf chapitre I).

- Neuroform 3® (BOSTON) aobtenu un avis favorable dela HAS dans l’aide à l’occlu-sion des anévrismes à largecollet en 2006 (32, 38).

- Enterprise® (CORDIS) aobtenu un avis favorable dela HAS dans cette indicationen 2007 (32, 39).

- Solitaire® (EV3) comporte uneparticularité: il se détache parun mécanisme électrolytique,

comme les micro-spires àdétachement contrôlé. Cesystème de détachement luiconfère la propriété d’êtrerepositionnable après avoirété déployé à 100 % dansl’artère (tant qu’il n’est paslargué) (40). Historiquementce stent avait été développésous le nom de Solo® .

• Stent couvert :- Willis® est développé par la

société chinoise MICRO-PORT MEDICAL, il aurait unintérêt dans les anévrismesintracrâniens géants (41).

• Stents ayant un maillage ultrafin :De nouveaux stents sont encours de développement dansl’occlusion des anévrismes àmorphologie défavorable. Ilssont auto-expansibles en nitinolet leur innovation réside dansun nouveau concept : leurmaillage est tellement fin que lefait d’implanter ces stents enregard du collet arrête la circu-lation sanguine dans l’anévrismeet y entraîne une occlusiontotale. L’implantation de micro-spires au préalable ne seraitdonc plus nécessaire. Il s’agit devéritables prothèses endovascu-laires intracrâniennes.- Un stent de ce type, Silk® , est

développé par la sociétéBALT. Une étude de faisabi-lité, de sécurité d’emploi ainsique d’efficacité avec évalua-tion à moyen et long terme(résultats à 4 mois et 1 anaprès implantation) est encours (début : mars 2008).Silk® est composé de fils tres-sés de nitinol et la taille de sesmailles est de l’ordre de 0,10à 0,25mm (comparativement,le stent Léo+® a des maillesde 0,60mm).

- Un autre stent, Pipeline® , estdéveloppé par la sociétéCHESTNUT Medical selon lemême concept que Silk® (42).

Selon les experts de la HauteAutorité de Santé, aujourd’hui,en France, 70 à 90 % des ané-vrismes intracrâniens sont traitéspar voie endovasculaire, ce quireprésente environ 2300 inter-ventions par an. Jusqu’à 10 %de ces interventions justifieraientl’emploi d’un stent. (29, 30, 32,33). Dans un souci de diminu-tion du taux de recanalisationdes anévrismes, la tendanceactuelle est plutôt à l’augmenta-tion des implantations de stents.


Figure 2 : Clip posé autour du col-let d’un anévrisme intracrânien.

Figure 3 : Embolisation d’un ané-vrysme par des coïls.

Figure 4 : Anévrysme à collet nor-mal et anévrisme à large collet.

Figure 5 : Technique de reconstruction ou de « remodeling » avec ballond’occlusion.

Figure 6 : Implantation de coïls via un micro-cathéter passant au traversdes mailles d’un stent.

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A l’heure actuelle, il n’existe pasde recommandations concer-nant la stratégie thérapeutique àadopter, pour le traitement desanévrismes intracrâniens (nonrompus). En effet, aucune étuderandomisée de haut niveau depreuve n’a encore démontréqu’il existait un bénéfice à traiterun anévrisme par voie endovas-culaire ou à ne pas le traiter. Cetobjectif est celui de l’étudeTEAM (Trial on EndovascularAneurysm Management). Cetessai clinique multicentrique doitêtre mené pendant 10 ans sur2002 patients. Son but principalest de déterminer la meilleurestratégie de traitement à proposerlorsqu’un anévrisme intracrânienest découvert lors d’une image-rie du cerveau. Est-il préférablede le traiter par la méthode endo-vasculaire afin de prévenir le sai-gnement ou bien vaudrait-ilmieux différer le traitementjusqu’à ce que des symptômesou des signes apparaissent? Si cette étude est menée à terme,des éléments fondamentauxpourront être apportés, non seu-lement sur le bénéfice du traite-ment, mais aussi sur l’histoire

naturelle des anévrismes nonrompus (groupe de patient sanstraitement), et sur la pérennité dela protection assurée par l’embo-lisation de ce type d’anévrisme(groupe de patient avec traite-ment) au bout de 10 ans (43).Par ailleurs, il existe des diffé-rences de pratiques dans le suivides patients après traitement,aussi bien entre neurochirurgienset neuroradiologues qu’entrepraticiens d’une même spécia-lité et qu’entre praticiens denationalités différentes. Desétudes sont donc nécessaires,sous l’égide de sociétés savantes,afin d’élaborer des recomman-dations et d’harmoniser les pra-tiques des procédures (34).

II-B Caractéristiques techniques des stents disponibles en FranceEn 2008, 5 stents sont dispo-nibles en France (marquage CEde classe III) :– Enterprise® (CORDIS),– Léo+® (BALT),– Neuroform 3® (BOSTON),– Pharos® (MICRUS),– Solitaire® (EV3).L’indication d’aide à l’occlusion

endovasculaire, par confinementde micro-spires à libérationcontrôlée, d’anévrismes intra-crâniens, rompus ou non rom-pus, à collet large est revendi-quée par tous ces fournisseurs.Elle est validée par la HAS uni-quement pour les stents: Léo+® ,Neuroform 3® et dernièrementEnterprise® .Les caractéristiques techniquesde ces stents sont résumées dansles tableaux IIA, IIB, IIIA et IIIB.

II-C Description des procéduresd’implantationL’intervention se réalise sousanesthésie générale, au bloc deneuroradiologie intervention-nelle avec intubation et venti-lation assistée.Dans un premier temps, unbilan angiographique completest réalisé afin de déterminer lalocalisation de l’anévrisme, samorphologie, son implantationsur le vaisseau porteur ainsi queses rapports avec les structurescérébrales avoisinantes.Le traitement endovasculaireest ensuite réalisé. Après lamise en place d’un introduc-teur dans l’artère fémorale, uncathéter-guide est amené àl’origine cervicale d’un vais-seau à destinée intracrânienne.Un micro-cathéter est ensuiteconduit au travers du cathéter-guide jusqu’au sac anévrismalet les micro-spires y sont pla-cées au travers de ce micro-cathéter.D’une manière générale,lorsque la largeur du collet del’anévrisme est importante(Figure 4), une technique dereconstruction (ou dite de« remodeling ») est réalisée: unballon est inflaté en regard ducollet anévrysmal alors qu’un2e cathéter est placé au sein dusac de l’anévrisme. Pendant lamise en place de chaque micro-spire, le ballon est gonflé dansl’artère porteuse, ce qui permetde maintenir la spirale en placedans l’anévrisme malgré la lar-geur du collet ou la morpholo-gie défavorable (Figure 5). Puis,ce ballon est déflaté et retiré.Un stent peut ensuite être misen place en regard du collet del’anévrisme afin de permettreune occlusion totale.Pour certaines morphologiesd’anévrismes, l’inflation du bal-lon à chaque implantation demicro-spire ne suffit pas à lesmaintenir dans l’anévrisme.

Deux techniques peuvent alorsêtre réalisées:1) Le microcathéter permettantd’amener les micro-spires dansl’anévrisme est positionné enpremier. Puis un stent estdéployé en regard du collet (pla-quant ainsi le microcathéter quine bouge plus). L’anévrisme estensuite embolisé par les micro-spires. Enfin le micro-cathéter estdélicatement retiré (le revête-ment hydrophile du micro-cathéter facilite le glissement)sans mobiliser le stent. Cette pro-cédure est appelée « Jailing tech-nique » car le micro-cathéter est« emprisonné ».Le stent est implanté en premieren regard du collet. Puis le micro-cathéter amenant les micro-spiresest passé à travers les mailles dustent. L’anévrisme est embolisépar les micro-spires. Enfin, lemicro-cathéter est retiré au traversdes mailles du stent (Figure 6).Dans ces deux techniques, leballon n’est pas utilisé.Après l’intervention le patient esttransféré dans le service de réani-mation ou en unité de soinsintensifs 24 heures. Il est ensuitesurveillé en hospitalisation stan-dard durant 2 jours (26, 27). Untraitement antiagrégant plaquet-taire est instauré dans le cadred’un anévrisme non rompu.

Bien qu’il existe de nombreusesdisparités dans les pratiques médi-cales, la tendance actuelle, desuivi post-procédure, est de réali-ser une angio-IRM et une angio-graphie, avec un premier exameneffectué entre 3 et 6 mois. Ensuite,les contrôles sont réalisés selonun rythme et une durée variablesallant de une fois par an à 1 foistous les 3 ans, pendant cinq ans,dix ans, ou à vie (34).

II-D Financement en FranceDans le cadre de la tarification àl’activité, ces trois stents sontfinancés en sus des GHS.A l’heure actuelle, Léo+® , Neu-roform 3® et Enterprise® ontobtenu un avis favorable de laHAS dans l’aide à l’occlusionendovasculaire, par confinementde micro-spires à libérationcontrôlée, d’anévrismes intra-crâniens à collet large (Avis de laCEPP respectifs du 7 décembre2005, du 8 novembre 2006 et du30 mai 2007) (29, 32, 33).Le CEPS a ensuite fixé le tarif deremboursement de ces stents à2900€ TTC.

Tableau III A : Caractéristiques techniques des stents intracrâniens dis-ponibles en France en 2008 utilisés dans les anévrismes intracrâniens àlarge collet.

Tableau III B : Images des stents intracrâniens disponibles en France en2008 utilisés dans les anévrismes intracrâniens à large collet (une indi-cation).

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Chacun de ces stents disposed’un code LPPR (Liste des Pro-duits et Prestations Rembour-sables) en nom de marque.

Conclusion

En 2008, 7 stents intracrânienssont disponibles en France : ils’agit de DMI ayant un mar-quage CE correspondant aux dis-positifs de classe III. Ils sontimplantés dans le cadre d’uneet/ou des deux indications.D’une manière générale lesstents utilisés dans ces indica-tions doivent répondre à deuxcritères: une force radiale suffi-samment importante (afin delimiter la resténose dans l’indi-cation d’angioplastie) et unegrande souplesse adaptée àl’anatomie des artères intracrâ-niennes.Cinq de ces stents sont auto-expansibles en nitinol (grandesouplesse). Pharos® est en acierexpansible par ballon, et Chan-nel® est en platine égalementexpansible par ballon. Ces deuxderniers stents sont utilisés dansles sténoses intracrâniennes,indication qui requiert des stentsayant une force radiale plusimportante. Même si MICRUSrevendique les deux indicationspour le Pharos® , ce stent est ini-tialement développé dans les sté-noses où il est très majoritaire-ment utilisé.Actuellement, seulement 4 stentsdisposent d’une validation del’indication par la HAS:- Wingspan® dans la prévention

secondaire des accidents vas-culaires cérébraux d’origineischémique attribuables à unesténose athéroscléreuse intra-crânienne ≥ 50 % malgré untraitement médical optimal,

- Léo+®, Neuroform 3® et Enter-prise® dans l’indication d’aideà l’occlusion endovasculaire,par confinement de micro-spires à libération contrôlée,d’anévrismes intracrâniens àcollet large.

Ces DMI innovants ont modifié,voire révolutionné, la prise encharge thérapeutique despatients concernés par cespathologies cérébrales graves.Des études complémentairesdevront cependant être menéesnotamment afin de confirmerl’intérêt clinique de ces stentsdans les différentes indications,d’établir des recommandations

précises quant à leur utilisa-tion, de valider les modalitésde suivi des patients implan-tés, et de définir les procéduresd’utilisation. �


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Remerciements au Professeur André Gaston (Service de Neuroradio-logie Hôpital Henri Mondor, AP-HP) et au Professeur Emmanuel Hou-dart (Service de Neuroradiologie, Hôpital Lariboisière, AP-HP)

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La possibilité d’administrerun médicament par voieorale, lorsque cette admi-

nistration est bien tolérée et quela biodisponibilité est acceptableet prévisible, est un avantageévident en terme de confort pourle patient. La voie orale en effetpermet d’éviter la toxicité et leseffets septiques éventuels del’administration par voie intra-veineuse. Elle permet en outreau patient de conserver une viesociale normale. La voie oraleest donc largement dominanteen thérapeutique.

Cancérologie et voie orale

La cancérologie est un domaineoù la voie orale reste peu déve-loppée. Quelles sont les réti-cences au développement decette voie orale pour le traite-ment du cancer ?

Traitement anticancéraux et IV

Les traitements cytotoxiquesclassiques ont pour objectifprincipal d’inhiber la proliféra-tion cellulaire soit par actionsur l’ADN soit en interagissantavec le fuseau mitotique. Cetteactivité anti-proliférative estimportante au niveau de lamasse tumorale mais intervientégalement sur d’autres tissus,comme la moelle osseuse qui

permet de développer les cel-lules sanguines et la muqueuseintestinale. Ce mode d’actionresponsable simultanément del’activité pharmacologique ettoxique conduit forcément àdes traitements présentant unindex thérapeutique étroit.Dans ces conditions, une formeinjectable est plus simple àmettre au point. Une fractionde comprimé est plus difficileà administrer qu’une fractionde dose. En outre, les formesorales nécessitent la mise aupoint d’un processus de libéra-tion prolongée pour que leprincipe actif soit libéré auniveau du site d’absorption dumédicament afin d’en limiter latoxicité digestive.La voie intraveineuse a d’autantplus été préférée que la biodis-ponibilité est totale. En effet,lorsque 100 mg sont adminis-trés par voie intraveineuse, noussavons que 100 mg circulerontdans le compartiment vascu-laire. Par voie orale en revanche,apparaissent des problèmesd’absorption, et éventuellementdes difficultés en termes d’inter-actions avec la prise alimentaire.La biodisponibilité sera doncvariable. Nous savons audemeurant que la biodisponibi-lité de certains produits par voieorale, comme le fluoro-uracile,est très faible. L’intérêt de la voieorale pour ce médicament estdonc extrêmement limité.La voie orale nécessite unebonne tolérance et une biodis-ponibilité acceptable et prévi-sible.Enfin, au niveau de l’organisa-tion des soins, la voie intravei-neuse permet de moduler lavitesse d’administration. Pourcertains produits, le profil phar-macodynamique sera donc trèsdifférent selon le mode d’admi-nistration (courte ou longuepériode, couvrant ou non toutela durée du cycle cellulaire).

Pourquoi les traitement par voie orale se développent-t-ils ?

Grâce aux progrès thérapeu-tiques des quinze dernièresannées, le cancer est devenu

une pathologie chronique et sestraitements ont dû s’adapter àcette évolution. Ainsi, le nombrede nouveaux agents anticancé-reux récemment mis sur le mar-ché ou en cours de développe-ment est en pleine expansion.Parmi ces nouveaux traitementsfigure une nouvelle classe phar-macologique, les inhibiteurs deprotéines tyrosine kinase, dontle mécanisme d’action nerepose plus sur une activité cyto-toxique mais sur la perturbationde la signalisation intracellulaireimpliquée dans les phénomènesde prolifération et/ou d’angio-génèse induits par la fixation defacteurs de croissances sur leursrécepteurs. Ce mécanismed’action sélectif a permis ledéveloppement de traitementsadministrables par voie orale etqui ne partagent pas les effetsindésirables classiques desmédicaments cytotoxiques.Parallèlement, le développe-ment de prodrogues et desaméliorations galéniques ontpermis le mise sur le marché deplusieurs traitements cyto-toxiques, c’est notamment lecas de la capécitabine (pro-drogue du 5-fluoro-uracile) dudéveloppement de formesorales de vinorelbine, fludara-bine ou topotécan.La grande majorité des patientsmanifeste sa préférence pources traitements qui leur per-mettent de maintenir la plupartde leurs activités. Cependant,le recours à cette voie d’admi-nistration induit une plus forteresponsabilisation afin degarantir le bon usage et de pré-venir le risque iatrogène. L’édu-cation thérapeutique et l’édu-cation à la santé prennent iciune place importante au mêmetitre que pour d’autres patholo-gies chroniques traitées enambulatoire. Globalement, legain en autonomie et la qualitéde vie pour les patients militentpour la voie orale et l’essor decette voie d’administration.L’intérêt des médecins et des soi-gnants hospitaliers joue égale-ment un rôle. Les unités de soinsreçoivent de plus en plus depatients pour différentes raisons(espérance de vie en hausse,chronicisation…). La possibilité

de réaliser une partie des soins àdomicile, notamment par voieorale, permet de désengorgerces services hospitaliers.Quelques exemples de traite-ments anticancéreux adminis-trés par voie orale.

Vinorelbine (Navelbine®)La vinorelbine se distingue desautres molécules appartenant àla famille des vinca-alcaloïdespar une meilleure tolérancehématologique et une neuro-toxicité moindre.

Essais cliniquesUtilisée depuis de nombreusesannées par voie intraveineuse,les premiers résultats des essaiscliniques de phase I concernantla forme orale de vinorelbinesont publiés en 1994. Le profilpharmacologique de la molé-cule révèle une variabilité intra-individuelle modérée et un effetde premier passage hépatiqueimportant. Les capsules mollesont été mises sur le marché en2001 dans un premier tempsdans l’indication du traitementdu cancer du poumon non àpetites cellules, puis celle dutraitement du cancer du seinmetastatiqueLa toxicité majeure de la Navel-bine® est hématologique. Desneutropénies de grade 3 ont étéobservées chez 19 % despatients et 23,8 % ont souffertd’une neutropénie de grade 4.Des événements indésirables denature digestive (nausées,vomissements et diarrhées) ontégalement été notifiés. Un trai-tement prophylactique anti-émétique et l’administrationd’agents anti-diarrhéiques per-mettent la diminution de leurfréquence de survenue car ceseffets indésirables sont rarementsévères. Les troubles neurolo-giques se limitent généralementà l’abolition des réflexes ostéo-tendineux (12,4 % des patients).La nourriture n’interfère pas surle profil pharmacocinétique dela vinorelbine administrée parvoie orale. Cependant les nau-sées et les vomissements appa-raissent plus fréquemment et defaçon plus sévère chez lespatients à jeun. Ainsi, pourréduire l’apparition de tels effets

par les Docteurs Sandra CAMPS1 et François Lemare1,2

1 : pharmacie, groupe hospitalier Cochin-Saint Vincent de Paul / APHP2: pharmacie clinique, faculté des sciences pharmaceutiques et biologiques, Université Paris-Descartes

Sandra CAMPS

FrançoisLemare

les thérapeutiques oralesles thérapeutiques oralesdu cancer

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secondaires, il est recommandéd’accompagner la prise des cap-sules par un repas ou une colla-tion.La vinorelbine est principale-ment éliminée sous forme nonconjuguée par la bile. Au seinde ce processus, le CYP3A4 estmajoritairement impliqué. Enparticulier, l’itraconazole majorela neurotoxicité des vinca-alca-loïdes par diminution de leurmétabolisme hépatique. Il s’agitd’une association déconseillée.La Navelbine® est administréeune fois par semaine en priseunique à des doses de 60 mg/m2

lors des trois premières semainesde traitement (phase d’initiation)puis de 80 mg/m ?/semaine(phase d’entretien). Les capsulessont à avaler avec un grand verred’eau (en évitant les boissonschaudes). Elles ne doivent êtreni croquées, ni mâchées. Unecapsule fendue ou endomma-gée peut avoir des effets néfastesen cas de contact avec la peaucar son contenu liquide possèdedes propriétés irritantes pour lesmuqueuses ou les yeux. En casde survenue de telles situations,le patient rincera soigneusementla zone atteinte avec du sérumphysiologique de préférence oude l’eau.

Fludarabine (Fludara®)La forme orale de fludarabine(Fludara®) est disponible pour letraitement des patients atteintsde Leucémie Lymphoïde Chro-nique (LLC) à cellules B enrechute ou réfractaire à un trai-tement à base d’agents alkylants.Il s’agit de la première formula-tion orale d’un analogue depurine utilisé dans cette indica-tion.La plupart des données concer-nant l’efficacité et la survenued’effets secondaires sont issuesd’une étude de phase II chez despatients atteints de LLC. L’obten-tion d’une réponse chez 46,2 %(20,5 % de réponse complète et25,7 % de réponse partielle)côtoie les taux constatés lorsd’administration IV (48 %). Labioéquivalence de la fludarabine(de 54 à 56 %) est dose-indé-pendante. Sa biodisponibilité esten moyenne de 60 % et présenteune grande variabilité interindi-viduelle (de 30 à 80 %). Quantaux variations intra-individuelles,elles sont faibles . La forme orale présente un pro-fil de tolérance similaire à laforme intra veineuse. Les effetsindésirables les plus fréquem-ment reportés sont une myélo-suppression caractérisée par lesdonnées suivantes : 53,8 % degranulocytopénie de grade 3 ou

4, 28,2 % de leucopénie, 25,6 %de thrombocytopénie et 24,4 %d’anémie. Pour environ 40 %des patients, la fludarabine parvoie orale induit également desnausées-vomissements et diar-rhées principalement de grade 1ou 2.Suite à une prise alimentaire, labiodisponibilité totale systé-mique de la fludarabine est légè-rement diminuée par rapport àun état de jeûne.Au cours des essais cliniquesassociant des prises de Fludara®

et de pentostatine (Nipent®) dansle traitement des LLC réfractaires,une majoration de la toxicité pul-monaire a été observée. Enconséquence, l’association deFludara® et de Nipent® est contre-indiquée. Une interaction phar-macocinétique entre le phos-phate de fludarabine etl’Aracytine (Ara-C) a été obser-vée chez les patients atteints deLLC et de LAM (Leucémie AigüeMyéloïde). Des études cliniqueset des études réalisées in vitrosur des lignées cellulaires can-céreuses ont montré une aug-mentation des taux intracellu-laires d’Ara-CTP dans les cellulesleucémiques après un traitementpar Fludara® puis par Ara-C.Enfin, l’efficacité de Fludara®

peut être réduite en cas d’asso-ciation au dipyridamole oud’autres inhibiteurs du captagede l’adénosine.La posologie recommandée estde 40 mg/m2/j de surface corpo-relle administrés en cure de 5jours consécutifs tous les 28 joursindépendamment des repas. Ladurée du traitement dépend de laréponse et de la tolérance maisde façon générale, la fludarabinedoit être administrée jusqu’àl’obtention d’une réponse opti-male (rémission complète oupartielle, en général après 6cures) puis arrêtée.

Capécitabine (Xeloda®)La capécitabine est une pro-drogue du 5-FU administrablepar voie orale. Cette prodroguedélivre le 5-FU au niveau du sitede la tumeur. Seul un processusenzymatique triphasique permetla conversion tumeur sélectivede la capécitabine en 5-FU actif.L’enzyme impliquée dans laconversion finale, la thymidinephosphorylase (ThyPase), estlocalisée dans les tissus tumo-raux et dans les tissus sains àmoindres taux. Ainsi la produc-tion de l’agent effectif est réali-sée majoritairement aux endroitsqui le nécessitent.Lorsque la capécitabine est utili-sée en tant que première lignede chimiothérapie, les taux de

réponse atteignent de 25 à 27 %pour le cancer colorectal et 30 %pour celui du sein.Le syndrome main-pied (SMP)et les diarrhées sont les princi-paux effets indésirables observésau cours du traitement. Dans lecas du traitement du cancercolorectal, la fréquence d’appa-rition de SMP de tout grade estde 54 % avec la capecitabinealors que ce syndrôme survientchez seulement 6 % des patientstraités par du LV5FU2.La prise de nourriture augmenteles taux d’absorption de la capé-citabine. Les données actuellesde tolérance et d’efficacité étantfondées sur une administrationdans les trente minutes qui sui-vent une prise alimentaire, il estrecommandé de prendreXeloda® selon ce schéma.Le risque d’augmentation de lavaleur de l’INR (InternationalNormalised Ratio) en casd’administration conjointe deXeloda® avec des anticoagulantscoumariniques imposent unesurveillance stricte de l’INR. Descas isolés de symptômesd’intoxication à la phénytoïneont été rapportés lors de l’admi-nistration concomitante deXeloda® et de phénytoïne.Ce traitement doit être pris tousles jours pendant 14 jours suivisd’une période de repos de 7jours. Chaque cycle thérapeu-tique dure donc 21 jours. Laposologie est fonction du sitetumoral. La posologie standardinitiale est de 1250 mg/m2 deuxfois par jour et devra être adaptéeselon la fonction rénale despatients. Les comprimés doiventêtre avalés avec de l’eau dansles 30 minutes qui suivent lerepas.

Imatinib (Glivec®)L’imatinib est un inhibiteur deprotéine tyrosine kinase quiinhibe notamment la tyrosinekinase BCR-ABL qui résulte dela translocation 9-22 connuesous le nom de chromosome dePhiladelphie observé notammentchez les patients souffrant d’uneleucémie myéloïde chronique.Cette inhibition provoque unarrêt de la prolifération et induitl’apoptose des cellules leucé-miques et des cellules stromalesgastro-intestinales. Il s’agit de lapremière thérapie ciblée par voieorale mise sur le marché.Le Glivec® a prouvé son effica-cité dans le traitement de la LMCPhiladelphie positive (Ph+) ainsique dans le traitement destumeurs stromales gastrointesti-nales (GIST).Pour des concentrations d’ima-tinib cliniquement significatives,

la fraction liée aux protéinesplasmatiques est approximative-ment de 95 %, sur la base desétudes in vitro. Il s’agit principa-lement d’une liaison à l’albu-mine et à l’orosomucoïde.La nourriture n’influe pas sur labiodisponibilité de l’imatinib.Afin de réduire le risque d’irrita-tions gastro-intestinales, la doseprescrite doit être administrée aucours d’un repas avec un grandverre d’eau.Principalement métabolisé parle CYP3A4, Glivec® inhibe defaçon compétitive les CYP2C9,2D6 et 3A4/5. Ainsi, des aug-mentations de concentrationsplasmatiques des substrats de cesenzymes sont retrouvées en casde prise concomitante avecl’imatinib.La prise simultanée de 40 mg desimvastatine, substrat duCYP3A4, et de 400 mg d’imati-nib par jour reflète l’inhibitionde l’enzyme par l’imitinib (Cmaxet AUC de la simvastatine multi-pliées par trois). D’un autre côté,l’association d’imatinib (400 mgpar jour) et de millepertuis(300 mg trois fois par jour) peutcompromettre l’efficacité cli-nique de l’anticancéreuxpuisque des réductions d’envi-ron 32 % de l’AUC ont étéobservées après deux semainesde traitements. En règle générale,l’utilisation d’inducteurs enzy-matiques nécessite une aug-mentation de doses de l’imati-nib pour maintenir l’efficacitéclinique.Les doses de 400 mg ou 600 mgdevront être administrées en uneprise par jour, tandis que la dosejournalière de 800 mg devra êtrerépartie en deux prises de400 mg par jour, matin et soir.Pour les patients incapablesd’avaler les comprimés pellicu-lés, il est possible de les disperserdans un volume d’eau minéraleou de jus de pomme approprié(approximativement 50 ml pourun comprimé à 100 mg et200 ml pour un comprimé à400 mg). La suspension doit êtreadministrée immédiatementaprès désagrégation complète duou des comprimé(s).

Dasatinib (Sprycel®)Nouvel inhibiteur de la tyrosine-kinase BCR-ABL, le dasatinib estindiqué chez les patients souf-frants de LMC et résistants ouintolérants à l’imatinib, ainsi quedans le traitement de la LAL chezdes patients présentant un chro-mosome de Philadelphie.Le traitement par 140 mg dedasatinib par jour chez 36patients atteints de LAL Ph +résistants à l’imatinib, a induit


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des réponses hématologiqueset cytogénétiques rapides chez42 % des patients. La présencede mutations bcr-abl à l’originede la résistance à l’imatinib neconstitue pas un facteur pré-dictif de réponse au dasatinib.Dans le traitement de la LMCen phase chronique lesréponses hématologiques com-plètes sont observées chez90 % des patients. Unemoindre efficacité est consta-tée chez les patients atteints deLMC en phase accélérée oublastique.Les effets indésirables d’inten-sité légère à modérée pour laplupart incluent une majoritéde neutropénies fébriles pou-vant être prises en charge parune réduction des doses. Enphases d’essais, le traitement aété interrompu pour caused’effets indésirables chez 6 %des patients en phase chro-nique de LMC, 9 % en phaseaccélérée, 13 % en phase blas-tique myéloïde, et 5 % enphase blastique lymphoïde deLMC ou en LAL Ph+. Dansl’étude de phase III d’optimisa-

tion de dose chez des patientsen phase chronique de LMC, letaux d’arrêt de traitement poureffets indésirables était inférieurchez les patients traités avecune dose de 100 mg une foispar jour par rapport auxpatients traités avec 70 mgdeux fois par jour (3 % et 11 %respectivement). La plupart despatients en phase chronique deLMC intolérants à l’imatinib ontbien supporté le traitement pardasatinib. Environ 30 % ontprésenté un profil de toxicitéidentique à celui de l’imatinib.Les comprimés de Sprycel®

peuvent être pris en dehors ouau cours des repas car les effetsde la prise alimentaire surl’exposition au dasatinib nesont pas cliniquement signifi-catifs.Le Dasatinib est substrat duCYP3A4, par conséquent, ilexiste un risque d’interactionavec les inhibiteurs ou induc-teurs de ce cytochrome. Chezdes sujets sains, l’utilisationconcomitante d’anti-acides àbase d’hydroxyde d’aluminiumou de magnésium entraîne des

diminutions de l’AUC (55 %)et de la Cmax (58 %). Cepen-dant, aucun changement signi-ficatif de la concentration oude l’exposition à dasatinib n’estobservé lorsque les anti-acidessont administrés deux heuresavant. Par conséquent, la prised’antiacides à distance de laprise de Sprycel® est possible etdoit être envisagée en rempla-cement des antihistaminiquesH2 ou des inhibiteurs de lapompe à protons (famotidine etoméprazole par exemple).La posologie initiale recom-mandée de Sprycel® pour le

traitement des LMC en phasesaccélérées ou avancées ou deLAL Ph+ est de 70 mg deux foispar jour (matin et soir) indiffé-remment des repas. Les dosesatteignent 100 mg par jour enphase chronique de LMC.

Erlotinib (Tarceva®)L’erlotinib est un inhibiteur réver-sible, hautement sélectif, durécepteur à la tyrosine kinase dufacteur de croissance de l’épi-derme (HER1/EGF-R). L’inhibi-tion de l’activité tyrosine kinaseempêche la phosphorylation desrécepteurs HER1/EGF-R ainsique la cascade de signaux intra-cellulaires associés.L’erlotinib présente un bénéficeen terme de survie par rapport àune molécule placebo chez despatients atteints d’un CPNPC.Dans l’essai BR 21, le taux desurvie à 12 mois était de 31,2 %pour les patients traités versus21,5 % pour ceux recevant leplacebo. La présence d’unemutation sur le gène EGF-Raccroît la réponse thérapeutiquesans toutefois interférer sur ladurée moyenne de survie. Lespatients atteints d’insuffisancerénale tolèrent la dose quoti-dienne de 150 mg de Tarceva® etsemblent présenter une clairancesimilaire aux patients exemptsde défaillance d’organe. Enrevanche, la posologie chez lespatients atteints d’insuffisancehépatique devra être réduite demoitié (75 mg) au regard d’uneclairance diminuée.L’administration d’erlotinib parvoie orale est bien tolérée avecune biodisponibilité d’environ59 % pour la forme orale. La sur-venue de rash cutanés est corré-lée à l’exposition à la drogue cequi n’est pas le cas des diarrhées.La nourriture peut potentielle-ment accroître l’exposition plas-matique à l’erlotinib (AUC mul-tipliée par deux environ). La prisede Tarceva® doit donc se faire àdistance des repas afin d’éviterles variations de concentrationsplasmatiques d’erlotinib.L’utilisation de microsomeshépatiques humains et


DCI / Noms de spécialités Classes thérapeutiques Mécanismes d’actions Indications PosologiesFaux substrat inhibant - Leucémie aigüe

Méthotrexate Antifolique compétitivement la lymphoblastiquedihydrofolate-réductase (traitement d’entretien) De 15 à 30 mg/m2

- Tumeurs solides par semaine- Immunosuppresseur

Tégafur Uracile/ UFT® Antimétabolique Inhibiteur de la 3 à 6 gélules à 100mgantipyrimidique dihydro-pyrimidine Cancer colorectal par jour

deshydrogenase 28 jours/35

Idarubicine/ Zavedos® Anthracycline Intercalant Leucémies aigues 20 à 40 mg/m2

Inhibiteur des la myeloblastiques une fois par semainetopo-isomerase 2 pendant 4 semaines

Cyclo-Phosphamide/ Agent alkylant Inhibe la transcription et - Cancers du sein, de l’ovaire, De 50 à 100 mg/m2/jEndoxan® bifonctionnel la réplication de l’ADN du testicule, des bronches, en continu ou

de la vessie 150mg/m2/j- Sarcomes pendant 15 j/mois- Lymphomes malins- Immunosuppresseur

Chlorambucil/ Agent alkylant Inhibe la transcription et - Leucémie lymphoïde De 4 à 8 mg/m2/jChloraminophène® la réplication de l’ADN chronique pendant 2 à 3 semaines

- Lymphomes hodgkinien et non hodgkinien

Melphalan/Alkéran® Agent alkylant Inhibe la transcription et - Myélomes multiples De 0,10 à 0,25 mg/kg/j bifonctionnel la réplication de l’ADN - Cancers de l’ovaire en cures de 4 à 7 jours

- Cancers du sein toutes les 3 à 6 semainesou de 0,02 à 0,05 mg/kg/jen continu

Etoposide/Celltop ® Agent intercalant Inhibe la - Cancer du poumon non De 80 à 300 mg/m2/jourépido-dophyllotoxine topo-isomérase 2 à petites cellules en cures de 3 à 5 jours

- Cancers du testicule, tous les 21 à 28 jours ;de l’ovaire et du sein - en cure de 50 -Lymphomes malins à 100 mg/m2/jourhodgkiniens et non pendant 21 jours par mois,hodgkiniens voire en administration-Leucémies aigües continue

Topotecan/Hycamtin® Inhibiteur de Stabilise le complexe Cancer de l’ovairela topo-isomerase1 Topo-isomerase/ ADN Cancer du poumon non à

petites cellules

Tableau 1 : Les autres thérapeutiques orales du cancer

Agent CYP3A4 Glycoprotéine P

Cyclophosphamide X

Etoposide X X

Idarubicine X

Paclitaxel X X

Topotécan X

Vinorelbine X X

Tableau 2 : Principaux traitements substrats du Cytochrome P450 3A4 et de la glycoprotéine P

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d’enzymes recombinantes lorsd’analyses effectuées in vitro aprouvé que le CYP 3A4 contri-bue à hauteur de 70 % à l’éli-mination métabolique de l’erlo-tinib, l’isoforme 1A2 étantresponsable des 30 % restants.Les valeurs d’AUC et de Cmaxdoublent en cas d’utilisationconjointe de kétoconazole.L’importance du temps de demi-vie moyen est de 36,2 heurespermet une seule administrationde 150 mg par jour en dehorsdes repas.

Sorafenib (Nexavar®)Le sorafenib inhibe la progres-sion de la tumeur grâce à deuxmécanismes d’action complé-mentaires. Son efficacité dans letraitement du carcinome rénalavancé grâce à son action duellesur la croissance tumorale (vial’inhibition des signaux de Raf etde Kit) et/ou sur l’angiogénèse(via l’inhibition des signauxVEGF-R : Vascular EpidermalGrowth Factor - Receptor etPDGF-R : Platelet DerivedGrowth Factor - Receptor) futapprouvée en décembre 2005par la FDA.Le sorafenib induit une stabilisa-tion clinique durable de la mala-die chez des patients affectés pardes tumeurs solides réfractaires(carcinome rénal principale-ment). Le temps moyen de surviesans progression de la maladiede 24 semaines sous sorafenibn’atteint pas 6 semaines sous pla-cebo chez des patients atteintsde carcinome rénal avancé.Dans le traitement du carcinomehépatocellulaire, le sorafenibpermet d’améliorer la médianede survie des patients par rap-port au groupe placebo (4,2 moiset 9,2 mois respectivement).Les principaux effets secondairessont : rash (31 % dont 1 % degrade ?), syndrôme main-pied(26 % dont 5 % de grade?), alo-pécie (23 %) diarrhées (30 %dont 1 % de grade?) nausées (14dont 1 % de grade?), asthénie(18 % dont 2 % de grade?) ethypertension (18 % dont 2 % degrade?).Il est recommandé d’administrerle sorafenib en dehors des repasou avec un repas pauvre oumodérément riche en graisses.Le sorafenib est tout d’abordmétabolisé dans le foie par oxy-dation via le CYP3A4 et par glu-curonidation effectuée parl’UGT-1A9. Le kétoconozale,inhibiteur potentiel du CYP3A4,n’affecte pas la biodisponibilitédu sorafenib chez des volon-taires sains. Les interactions entrele sorafenib et les autres inhibi-teurs du CYP3A4 sont peu

connues pour l’instant. Lesinducteurs du CYP3A4 peuventaccroître le métabolisme etréduire les concentrations plas-matiques du sorafenib.La dose recommandée chezl’adulte est de 400 mg (2 com-primés de 200 mg) deux fois parjour.

Sunitinib (Sutent®)Le sunitinib inhibe également demultiples récepteurs tyrosinekinase, notamment VEGF, PDGFet SCF. Le sunitinib n’exerce pasd’activité sur la kinase Rafcontrairement au sorafenib.La nouvelle approche de traite-ment du cancer du rein par suni-tinib enregistre des améliorationssignificatives quant à la durée desurvie sans progression de lamaladie (11 mois) par rapport àl’IFN-a (seulement 5 mois).Par son action ciblée sur c-Kitqui est fréquemment exprimélors de GIST, le Sutent® est éga-lement indiqué pour le traite-ment de cette maladie.Dans les essais cliniques, la pro-portion de personnes maladesprésentant une asthénie de grade3 ou 4 était supérieure chez lespatients sous IFN-a par rapport

aux patients du groupe sunitinibqui reportèrent une qualité devie significativement meilleure.A l’inverse, des diarrhées sontsurvenues plus fréquemmentsous sunitinib. Asthénie, diar-rhées, mucites, coloration cuta-née et capillaire, hypertensionreprésentent les toxicités les plusrécurrentes du sunitinib. Desessais quant à son éventuelle uti-lisation dans le traitement du car-cinome hépatocellulaire sont encours.En raison d’une biodisponibiliténon affectée par la prise de nour-riture, le patient est libre deprendre les gélules pendant ouen dehors des repas à heure fixede préférence.Le sunitinib est métabolisé parle CYP 3A4. L’administrationconcommitante avec des induc-teurs ou inhibiteurs de ce cyto-chrome peut avoir des consé-quences sur les concentration desunitinib. Les patients recevantun traitement anticoagulantbénéficient d’une surveillanceaccrue des facteurs de coagula-tion. L’administration sunitinib àun patient sous traitement anti-arythmique doit être réalisé ensurveillant étroitement le rythme

cardiaque et la tension artérielle.La dose recommandée est de50 mg à raison d’une prise quo-tidienne pendant 4 semainesconsécutives, suivie d’unefenêtre thérapeutique de 2semaines (schéma posologique4/2), correspondant à un cyclecomplet de 6 semaines. Desajustements de doses par paliersde 12,5 mg pourront être effec-tués en fonction de la toléranceindividuelle au traitement sanspasser sous le seuil des 37,5 mgni excéder 87,5 mg par jour.

Conclusion

Les traitements du cancer parvoie sont en pleine expansion.Leur prescription de plus enplus large notamment enambulatoire confrontent onco-logues et pharmaciens à denouvelles stratégies de prise encharge qui doivent permettrede prendre en charge les parti-cularités pharmacocinétiques,la gestion de l’iatrogénie etl’observance des traitements.La place de l’éducation à lasanté dans ce conteste est pré-pondérante. �

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Les infections fongiquesinvasives (IFI) restent desinfections graves dont

l’incidence est en constante pro-gression depuis une vingtained’années. Aux Etats Unis l’inci-dence de ces infections a étémultiplié par 4 (1). Le vieillisse-ment de la population, le déve-loppement des chimiothérapies,l’accroissement des procéduresinvasives et l’augmentation dunombre de patients immunodé-primés sont autant de facteursqui ont contribué à faire des IFIun problème grave et fréquent.Concernant les candidoses inva-sives (CI), on distingue les can-didoses dites disséminées (hépa-tosplénique) et les candidémies.A la faveur de manoeuvres et desoins (utilisation d’antibiotiqueslarge spectre, de cathéter vei-neux centraux, hémodialyse.), lacolonisation par Candida abou-tit à un processus d’invasion puisde dissémination. Des donnéesépidémiologiques démontrentque Candida spp. occupe la qua-trième place soit 3 % des germesisolés dans les bactériémies.Généralement, Candida albicansest retrouvé dans 60 à 80 % descas mais la proportion des Can-dida non albicans, ne cessentd’augmenter allant jusqu’à 40 %dans certaines études. La morta-lité attribuable à un épisode can-didémique s’échelonne entre 30et 40 % selon les séries (2). Toutdiagnostic de CI impose donc

l’initiation urgente d’un traite-ment antifongique. L’aspergil-lose invasive (AI) est une infec-tion opportuniste causée parl’inhalation de d’Aspergillus spp.qui le plus souvent à partir delésions pulmonaires, diffuse soitpar contiguïté soit par voiehématogène. Elle occupe lesecond rang en fréquence desIFI chez le patient immunodé-primé. Les transplantés, notam-ment les allogreffés de moelle,représenteraient 15 % des cas(3). Certaines autres situationscliniques sont des facteurs favo-risant cette infection opportuniste: exposition de patients immu-nodéprimés lors de travaux, neu-tropénie profonde et durable,présence d’une corticothérapieprolongée ou d’un traitementimmunosuppresseur, chimio-thérapie anticancéreuse. Asper-gillus fumigatus est en causedans 80 % des cas, A. flavusdans 10 % et A. niger, nidulanset terrus dans les 10 % restants(4). Les atteintes pulmonairessont présentes dans 80 % descas. Les atteintes extra-pulmo-naires concernent surtout lessinus, et le système nerveux cen-tral. Sans traitement, son évolu-tion est catastrophique, le tauxde mortalité pouvant atteindrejusqu’à 90 % chez les greffés demoelle. Le diagnostic repose surl'association de signes cliniques,d'examens radiologiques (signesdu croissant gazeux ou signe duhalo en hématologie), d'exa-mens immunologiques (antigé-némie), de recherche d' Asper-gillus à l'examen direct et enculture voire par identificationsur biopsie histopathologique.Le pronostic est lié très fortementà la précocité de la mise en placedu traitement antifongique.Jusqu’à une période récente,l’arsenal thérapeutique disposaitd’un nombre restreint de molé-cules : d’une part l’Amphotéri-cine B désoxycholate (AmBc),molécule de référence dans letraitement de l’AI, la flucytosine

(Ancotil®-5-FC) toujours associéeà un autre antifongique, etd’autre part les azolés représen-tés par le fluconazole (Triflucan®-FCZ) et l’itraconazole (Spora-nox®-ITZ). L’AmBc, fongicide,possède un spectre large. Cepen-dant, sa tolérance rénalemédiocre limite son efficacité.Le FCZ est efficace dans le trai-tement des CI, des infections àCryptococcus spp. mais inactifsur les champignons filamenteuxet sur certaines espèces de Can-dida dont C. krusei et d’une pro-portion variable de C. glabatra.L’ITZ a une activité comparableau FCZ sur Candida spp. Il estutilisé également dans le traite-ment de l’AI ou dans le traite-ment des infections à champi-gnons dimorphiques tels que laBlastomyces spp. Son emploi estlimité par une biodisponibilitémédiocre sujette à des variationsintra et interindividuelles amé-liorées par l’utilisation de la solu-tion buvable.Depuis quelques années, denouvelles molécules ont étémises sur le marché considéréescomme une nouvelle générationd’antifongiques: Il s’agit des for-mulations lipidiques d’AmB (FL)composée d’un complexe phos-pholipides d’AmB (Abelcet®-ABLC) et de l’AmB liposomale(Ambisome®- L-AmB) améliorantla tolérance rénale de cettemolécule, des azolés de troi-sième génération (ou triazolés)avec le voriconazole (Vfend®-VCZ) et le posaconazole (Noxa-fil® ou PCZ), ainsi qu’une nou-velles classe d’antifongiques: lesechinocandines représentéeactuellement en France par lacaspofungique (Cancidas®-CAS).

L’apparition de ces nouvellesmolécules innovantes, en outretrès coûteuses, ont bouleversé lepaysage et la prise en charge plu-ridisciplinaire de ces patholo-gies. L’implication du pharma-cien dans ces thérapeutiques encollaboration avec les clinicienset les mycologues, s’articuleautour de la participation auxrecommandations de bon usage,à l’optimisation ainsi qu’au suivithérapeutique, à la préventionde l’iatrogénèse et enfin à l’inté-gration des aspects médico-éco-nomiques liés à la tarification àl’activité (TAA).

Bon usage des nouveauxantifongiques dans les IFI

Présentation des moléculesLe tableau 1 présente le spectred’activité des différents antifon-giques et le tableau 2 la classifi-cation des différentes molécules.La figure 1 : indique les sitesd’action des différentes classesd’antifongiques. Les polyènesinteragissent avec l’ergostérolprésent dans la membrane deschampignons et des levures pourformer des canaux perméablesaux cations. Leur sortie du cyto-plasme entraîne la mort cellu-laire. Le spectre de l’AmBc estlarge, il inclut les filamenteux(Aspergillus spp., mucorales), leslevures (Candida spp., Crypto-coccus neoformans) et les dimor-phiques (Histoplasma spp., Blas-tomyces spp.). La résistanceintrinsèque de l’AmB est rare,elle concerne C. lusitaniae etAspergillus terreus) (5). Les tria-zolés, fongistatiques, inhibent la


Tableau 1 : Spectre d’activité vis-à-vis d’Aspergillus spp et de Candidaspp.

les nouveaux antifongiques dans le traitement les nouveaux antifongiques dans le traitement des infections fongiques invasivesdes infections fongiques invasives

par le Dr Emmanuelle Papy, pharmacie, hôpital Bichat Claude Bernard / APHP

spécificités pharmaceutiques

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C14 déméthylase (enzyme CYP450-dépendante) nécessaire à laconversion du lanostérol energostérol et aboutit à la mortcellulaire. Le VCZ est né d’unemodification chimique du FCZlui permettant de devenir actifvis-à-vis de C. krusei espècenaturellement résistante au FCZainsi que de C. glabatra, espèceinconstamment sensible. Deplus, son spectre est élargi auxchampignons filamenteux dontAspergillus spp. pour lequel cetagent est fongicide ainsi qu’à deschampignons plus rares tels queFusarium spp., Scedosporiumapiospermum, Histoplasma cap-sulatum, Coccidiodes immitis.Vis-à-vis de Candida spp., leVCZ possède une activité 10 à

20 fois supérieure au FCZ (6). LePCZ, dont la structure chimiqueest proche de l’ITZ comporte unspectre antifongique et une acti-vité in vitro voisine de celle duVCZ. Contrairement au VCZ, lePCZ est actif sur les mucorales(7). La CAS est le seul représen-tant actuel en France des echi-nocandines dont le mécanismed’action est l’inhibition non com-pétitive de la bêta-1,3-glucanesynthétase bloquant la synthèsede la paroi cellulaire et aboutis-sant à sa destruction. La CAS aune activité fongicide sur Can-dida spp. mais moindre vis-à-visde C. parapsilosis et C. guiller-mondii. Elle est efficace sur lessouches résistantes aux azolés.Peu de cas de résistances

acquises ont été décrites. Lesechinocandines ont une activitéfongistatique sur Aspergillus spp.avec toutefois inhibition com-plète de leur croissance (8).

Recommandations – Critèresde choixL’apport de ces nouvelles molé-cules et l’augmentation de l’arse-nal thérapeutique a aboutit en2004 à une conférence deconsensus (9). Concernant les CI,la stratégie proposée est expo-sée figure 2 et 3 avant et aprèsidentification de l’espèce deCandida. Pour l’AI, le VCZ auxdoses AMM en IV est proposéen première intention sur la based’une étude de non inférioritépar rapport à l’AB (10). Les poly-ènes peuvent être utilisés. Après7 à 14 jours de traitement, unbilan est effectué. En cas d’amé-lioration, il convient de pour-suivre et de pratiquer le relais peros (PO) par VCZ lors du contrôlede l’infection. La durée du trai-tement n’est pas clairement éta-blie: l’arrêt est recommandé lorsde la guérison de l’AI et de la dis-parition des facteurs prédispo-sants. Enfin, un geste chirurgicaln’est pas à exclure. A la lumièredes résultats de cette conférencede consensus, des recomman-dations américaines publiées en2004 pour la prise en charge desCI (11) (nouvelles recommanda-tions en attente pour 2008) etcelles publiées en 2008 concer-nant l’AI (12), certains points sontdégagés. Ceux-ci peuvent êtreintégrés et discutés de façon plu-ridisciplinaire au sein des com-

missions des anti-infectieux pourétablir des recommandationslocales et des critères de choixdes antifongiques adaptés auprofil patient de chaque établis-sement:– Le VCZ est une molécule de

choix dans le traitement depremière ligne de l’AI.

– Si elles ne sont pas utilisées enpremière ligne, les FL peuventconstituer une alternative dutraitement de l’AI en casd’insuffisance hépatiquesévère, d’insuffisance rénale,en cas d’interactions majeuresou d’infections mixtes.

– Des données sur les associa-tions d’antifongiques existentnotamment dans le traitementdes cryptococcose neuro-méningée (13). Pour le traite-ment de l’AI, des études invivo et in vitro ont été publiéesmais il n’existe pas d’évalua-tion clinique comparative deces associations.

– Concernant les AI réfractaires,les alternatives possibles sontles echinocandines, les FL, lePCZ (14) voire l’ITZ.

– dans le traitement des CI, ilreste 80 % des souches deCandida sensibles au FCZ.

– Chez les patients les plusgraves et si l’implication d’uneespèce de Candida possible-ment résistante au FCZ estjugée possible, l’utilisation ini-tiale d’une molécule largespectre peut être justifiée.Dans ce contexte, l’utilisationd’une echinocandine, puis del’AmBc, ses FL voire un tria-zolé peut être justifiée.

– La durée de traitement d’unecandidémie est de 14 joursaprès la dernière la dernièrehémoculture positive.

– Du fait de leur activité invitro et in vivo, les nouveauxtriazolés constituent un trai-tement de choix concernantles champignons émergentstels que Fusarium spp., Sce-dosporium spp. et des zygo-mycètes (notamment pourle PCZ).

L’incidence et le pronostic de cesinfections dépend du délai demise en place du traitement etdu choix des molécules impli-quant une prise en charge médi-camenteuse concertée. Le phar-macien en collaboration avec lescliniciens participe au suivi et à laréflexion sur l’optimisation de cestraitements par le biais notam-ment du suivi thérapeutique.Figure 1 : Sites d’action des antifongiques.

Tableau 2 : Présentation des molécules, indications AMM, posologies usuelles et côut des molécules antifon-giques.

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Optimisation thérapeutique

TerrainLes posologies usuelles, les para-mètres pharmacocinétiques etles ajustements de doses propo-sés dans l’AMM suivant le ter-rain sont présentés dans lestableaux 2 et 3.Les FL sont mieux tolérées quel’AmBc. La pharmacocinétiquede l’ABLC est caractérisée parune clairance élevée, un largevolume de distribution (Vd), unedemie vie longue. En revanche,la clairance est diminuée pourL-AmB, avec un Vd inférieur àcelui de l’AmBc. Pour ces deuxmolécules, les mécanismesd’excrétion ne sont pas connus(15). Les particules lipidiquessont captées par les monocytes etles macrophages du système réti-culo-endothélial, où l’AmB estlibérée dans les lysosomes et dif-fuse dans les tissus. Ainsi, parrapport à l’AB à doses équiva-lentes, les FL induisent desconcentrations 4 à 5 fois plus éle-vées dans le foie et la rate, cinqà 10 fois moins élevées dans le

rein (16; 17). Les FL permettentde diminuer la néphrotoxicité endiminuant l’exposition plasma-tique à l’AmB et en favorisant sadiffusion tissulaire. Ainsi, unerelation dose-efficacité existepour ces molécules. Un essairécent a comparé le traitementdes IFI prouvées ou probablespar L-AmB, un bras à la posolo-gie de 10 mg/kg/j et l’autre à3 mg/kg/j pendant 14 jours puisun relais à 3 mg/kg/j. Pas de dif-férence significative a été miseen évidence en terme de réponse

entre les deux bras. En revanche,plus d’évènements d’intolérancerénale et d’hypokaliémie ont étémises significativement en évi-dence dans bras 10 mg/kg/j (18).Le VCZ est disponible à la foisen IV et en PO. La biodisponi-bilité est supérieure à 90 %, ladiffusion est bonne notammentdans le cerveau et l’os (19). Lacinétique du VCZ est nonlinéaire, une dose de charge estnécessaire pour atteindre l’équi-libre. Son métabolisme possèdeun fort tropisme hépatique viaun mécanisme d’oxydation parles cytochromes (CYP) 3A4,2C9, 2C19. Cette dernière estsoumise à un polymorphismegénétique. Ainsi, 15-20 % desasiatiques sont métaboliseurslents. Le VCZ est à la fois sub-strat et inhibiteur de ces enzymesce qui induit de nombreusesinteractions médicamenteuses.Aucune adaptation posologiqueest nécessaire pour les patientsprésentant une lésion hépatiqueaiguë ou chez les patients insuf-fisants rénaux. Chez les patientsatteints d’une cirrhose légère àmodérée, une diminution demoitié des doses d’entretien estindiquée. Cependant, il convientde noter l’accumulation de lacyclodextrine (véhicule intravei-neux), chez les patients ayantune clairance rénale inférieureà 50 mL/min. Si la voie oralen’est pas utilisable, un switchvers une autre molécule est sou-haitable. La biodisponibilité duPCZ est de 85 % en moyennequand le médicament, dispo-nible en suspension buvable, estadministré au cours d’un repas.L’arrivée à l’équilibre nécessite7 à 10 jours. La pharmacociné-tique du PCZ est linéaire, la fixa-tion aux protéines est forte, lePCZ possède un large Vd y com-pris dans le système nerveux

central. Il est métabolisé par glu-curonidation et également via leCYP3A4 uniquement, ce quilaisse présager moins d’interac-tions médicamenteuses qu’avecle VCZ. La demie-vie d’élimina-tion est de 35 heures, l’élimina-tion urinaire n’intervient quepour 15 % de la dose adminis-trée. Il ne semble donc pasnécessaire d’ajuster la posologieen cas d’insuffisance rénale etune insuffisance hépatiquenécessite une surveillanceaccrue de cette fonction. Lepoids molécule de la CASexplique une utilisation paren-térale exclusive caractérisée parune pharmacocinétique linéaire.Cette molécule diffuse de façonplus importante dans le foie, lepoumon, la rate, le tube digestifque dans les autres tissus, voirede façon négligeable dans lesurines, le cerveau et l’humeurvitrée. Le métabolisme est quasiexclusivement réalisé par hydro-lyse et N-acétylation. En casd’insuffisance hépatique modé-rée, une diminution à 35 mg/jest recommandée. L’éliminationest à la fois urinaire et biliaire.En revanche, en cas d’insuffi-sance rénale, aucune adaptationest recommandée.Dans le cadre d’un choix enpédiatrie, il faut tenir compte despossibilités d’administration chezl’enfant et de l’AMM. Les formesgaléniques ne sont pas toujoursadaptées à cette population ouaux patients petit poids. Les poly-ènes ont fait l’objet d’études spé-cifiques (20; 21). Les posologiesrecommandées sont les mêmesque chez l’adulte. Pour le VCZles données disponibles sontpour l’enfant de plus de 2 ansmais pas pour le nourrisson. Lesdonnées d’efficacité et de tolé-rance porte sur une étude sur 69patients entre 9 mois et 15 ans


Figure 2 : Stratégie de prise en charge thérapeutique d’une candidoseinvasive avant identification de l’espèce de Candida.

Tableau 3 : Paramètres pharmacocinétiques et ajustement de la dose suivant le terrain des nouveaux antifon-giques.

Figure 2 : Stratégie de prise en charge thérapeutique d’une candidoseinvasive avant identification de l’espèce de Candida.

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(22). Les posologies recomman-dées entre 2 ans et 12 ans sont de7 mg/kg 2 fois par jour. Après 12ans, elles sont réduites et iden-tiques aux posologies adultes.Les données cinétiques du PCZsont incomplètes en pédiatrie etdisponibles chez le grand enfant(23) où les posologies adminis-trées étaient 400 à 800 mg/j. Leprofil de tolérance et d’efficacitéde la CAS paraît favorable. Onpropose chez les enfants désor-mais une dose de charge de70 mg/mÇ ou 2 mg/kg à J1 puisde 50 mg/mÇ ou 1,5 mg/kg/jourles autres jours (24).

Interactions et effetsindésirablesLe tableau 4 et 5 présentent lesinteractions et les principauxeffets indésirables des nouveauxantifongiques, ainsi que laconduite à tenir.Les FL sont d’une moindrenéphrotoxicité par rapport àl’AmBc. L’association avecd’autres médicaments néphro-toxiques doit être accompagnéd’un suivi régulier de la clairancede la créatinine, d’un suivi thé-rapeutique si nécessaire (vanco-mycine.). Il convient d’utiliseravec prudence les anti-aryth-miques et les médicamentshypokaliémants du fait d’unrisque de torsades de pointe.Une surveillance accrue de lakaliémie est nécessaire. La CASn’est ni substrat, ni inhibiteur duCYP450. Elle n’est pas non plussubstrat de la P-glycoproteïne (P-gp). La probabilité d’interactionsmédicamenteuses est donc faible(25) Il existe notamment uneinteraction avec la ciclosporine,très utilisée lors de greffes. Uneaugmentation de enzymes hépa-tiques a été observée causée parla baisse de la clairance hépa-tique de la CAS et une augmen-tation de 30 % de son aire sousla courbe (AUC). Une sur-veillance hépatique accrue estdonc recommandée, ainsi qu’unsuivi thérapeutique de la ciclo-sporine. En revanche, sa prisesimultanée avec le tacrolimusbaisse son AUC d’environ 20 %et justifie également son suivithérapeutique. D’autres interac-tions ont été décrites: baisse del’AUC de la CAS lors de la prisesimultanée avec des inducteursenzymatiques tels que la rifam-picine justifiant l’augmentationde sa posologie à 70 mg/j. Ilpourrait s’agir d’induction enzy-

matique, de compétition lors demécanisme de transport ou devoies mineures oxydatives. Leseffets indésirables les plus fré-quemment rencontrées sont lafièvre, céphalées, troubles diges-tifs. Une augmentation de trans-aminases est observée dans30 % des cas (< 5N), des réac-tions locales (phlébites, ery-thèmes) sont fréquemment rap-portées (26). Enfin, denombreuses interactions sontobservées lors de l’utilisation duVCZ. Cette molécule possède unfort tropisme hépatique via leCYP et se présente à la foiscomme substrat et inhibiteurs deces isoenzymes (tableau 4). Lorsd’une association avec un autresubstrat du CYP450, celui-ciinhibe le métabolisme de lamolécule et augmente son AUCconduisant ou à une contre-indi-cation ou à une adaptation deposologie et à un suivi théra-peutique très étroit (anticoagu-lants oraux et INR, baisse de

50 % des doses de ciclosporineavec dosages plasmatiquessimultanés). On observe égale-ment des interactions réci-proques conduisant à des varia-tions de concentrationsplasmatiques des deux molé-cules. C’est le cas lors de l’asso-ciation avec la phénytoïne oul’oméprazole. Les AUC de cesdeux molécules augmentent res-pectivement de plus de 50 et de100 % conduisant à des adap-tations de posologies. Enrevanche, aucun effet cinétiquen’a été rapporté lors de l’asso-ciation avec des macrolides, niavec des anti-récepteurs H2chez le volontaire sain (27; 28).Le VCZ présente des effets indé-sirables transitoires de type pho-tophobie, maux de tête ou ver-tiges. Ont été rapportés destroubles hépatiques induisantune surveillance étroite de lafonction hépatique notammentchez des personnes greffées. Despathologies cutanées ont égale-

ment été rapportées. Le PCZ,interagit peu avec le CYP450mais il est un inhibiteur puissantde la voie 3A4. L’associationavec des substrats métaboliséspar cette voie aboutit à descontre-indications formelles(alcaloïdes de l’ergot de seigle,médicaments donnant des tor-sades de pointes). Le PCZ estégalement substrat de la P-gp.Ainsi, les inducteurs ou les inhi-biteurs de cette voie d’élimina-tion peuvent respectivementdiminuer ou augmenter les AUCdu PCZ à des adaptations deposologie accompagné d’unsuivi thérapeutique étroit notam-ment avec les immunosuppres-seurs (baisse des? de la dose deciclosporine, d’un tiers de ladose de tacrolimus et dosagesplasmatiques réguliers y comprispour le sirolimus). Les principauxeffets indésirables sont digestifs(5-10 %), asthénie (4 %), ano-malies des enzymes hépatiques(2 %) (26)

Tableau 4 : Interactions médicamenteuses avec les nouveaux antifongiques.

Tableau 5 : Principaux effets indésirables des nouveaux antifongiques et conduite à tenir.

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Modalités d’administrationL’efficacité de ces moléculespeuvent être influée par leurmodalité d’administration. En cequi concerne les VCZ, il estconseillé d’éviter sa prise pen-dant le repas du fait d’une baissede l’absorption (29). Les com-primés doivent être pris uneheure avant ou après. Enrevanche pour le PCZ l’absorp-tion est augmentée si le repas estriche en graisse et si la dose jour-nalière est fractionnée en deuxprises (30). Si les patients ne peu-vent manger, il est possible alorsde fractionner en 4 prises de200 mg chacune pour obtenirune efficacité comparable. Enfin,ces deux molécules sont sub-strats du CYP 3A4. Ainsi il estrecommandé de conseiller de nepas avaler ces formes orales avecdu jus de pamplemousse, puis-sant inhibiteur du CYP3A4.L’influence de l’administrationd’anti-acides doivent être égale-ment prise en compte. Outrel’interaction réciproque entre leVCZ et l’oméprazole, pas d’inter-actions significatives ont étémises en évidence avec l’admi-nistration d’anti-récepteurs H2(28). En revanche, la biodispo-nibilité du PCZ est fortementdiminuée lors de la prise conco-mitante de ces médicaments.Ceux-ci diminuent l’acidité gas-trique et donc perturbe l’absorp-tion. Il est donc conseillé de nepas l’administrer en même tempset de décaler les prises d’aumoins deux heures. Il existequelques spécificités d’adminis-tration de L-AmB. En effet, desréactions à la perfusion sontdécrites. Lors de la reconstitu-tion (uniquement dans du sérumglucosé), une filtration (5microns) doit être effectuée. Sicette préparation n’est effectuéede manière centralisée et stérileau niveau des PUI, il est doncimportant d’informer le person-nel soignant sur cette spécificitépermettant de réduire ce type deréactions. La perfusion doit êtreadministrée lentement (2 à6 heures). Une dose-test peutêtre effectuée, une prémédica-tion (cortisone, Polaramine®.)avant la perfusion est conseillée.En cas de fièvre ou de frissons,l’arrêt de la perfusion est recom-mandée. Pour les perfusions sui-vantes, la vitesse de perfusiondoit être réduite. La stabilité de lapréparation est de 7 jours (2-4 °C). Pour le VCZ, il est possible

de le diluer dans du sérum phy-siologique ou du sérum glucosé.La stabilité est de 24 heures entre2 et 4 °C. Pour la CAS, on doitéviter la dilution dans du sérumglucosé. La stabilité est de 48 hentre 2 et 4 °C et de 24 h à tem-pérature ambiante.

Intérêt du suivi thérapeutique?Les patients traités pour cespathologies sont polymédiquéset pour certains d’entre eux sontatteints d’une hémopathie ouautre maladie sous-jacente. Il estadmis que le suivi thérapeutiquede la 5-FC limite la toxicitémédullaire. Celle-ci se déve-loppe à des concentrations maxi-males supérieures à 100 mg/mL(31). Un suivi thérapeutique desautres antifongiques, effectuédans des centres spécialisés, peuttrouver sa justification mais restedébattu (32). Le VCZ possèdeune cinétique non linéaire, avecun métabolisme hépatique sou-mis à un polymorphisme géné-tique induisant des variationsinter et intra-individuelles desconcentrations plasmatiques. Ila été établi récemment pourcette molécule une corrélationentre les dosages plasmatiqueset l’efficacité du traitement. Ainsi,dans quelques séries, une pro-gression de la pathologie a étémise en évidence pour desconcentrations plasmatiquesrésiduelles inférieures à 2 μg/mLet la toxicité hépatique a été cor-rélée avec des taux résiduelssupérieurs à 6 μg/mL (33 ; 34 ;35). Concernant le PCZ, peu dedonnées existent sur sa margethérapeutique, sa cinétique estlinéaire avec une relation dose-effet. Dans l’étude de Walsh etal. (14), 75 % des réponses favo-rables sont liées à une C maxsupérieure à 1 480 ng/mL. LaCAS possède un profil de tolé-rance et d’efficacité favorable,ainsi qu’une cinétique linéaire.Récemment, un étude réaliséechez des patients en réanima-tion (36) a démontré que lesconcentrations cibles sont lesmêmes que chez les volontairessains (0,52-4 μg/mL) et quel’albuminémie et le poids sontdes facteurs influençant cesconcentrations.La réalisation de dosages plas-matiques n’est pas systématique.Certaines situations sont suscep-tibles d’induire un suivi théra-peutique : tout d’abord, une

absence d’efficacité liée éven-tuellement à un problèmed’absorption des formes oralesvoire à un problème d’obser-vance ou à une interaction.Enfin, des signes de surdosage(problèmes hépatiques parexemple) liée à une interactionou au terrain (insuffisance rénaleou hépatique, age) peuvent êtrerésolus par une adaptation dedose grâce aux dosages plasma-tiques. Ces dosages sont égale-ment effectués régulièrementchez l’enfant. Une réflexionpourrait également être menéechez les sujets obèses qui pos-sède un large Vd. En effet, denombreuses doses journalièresPO (VCZ ou PCZ) sont fixesquelque soit le poids. De même,les études d’interactions avec lesantirétroviraux ne sont pasexhaustives et un suivi théra-peutique systématique dans cettepopulation est donc fortementindiqué. Enfin, le relais IV/POdoit être suivi à la fois lors desmodifications de posologies duVCZ (posologies mg/kg en IV etdoses fixes en PO) mais égale-ment lors d’un switch thérapeu-tique.

Suivi lors de la sortie d’hospitalisation du patientLes durées de traitement notam-ment dans l’AI sont mal établies.Si l’évolution est favorable, cespatients sont donc soumis à untraitement chronique avec desmolécules de maniabilité déli-cate. Lors de la sortie d’hospita-lisation, la prescription doit êtrehospitalière, ces médicamentsétant tous inscrits sur la liste derétrocession. Lors de la dispen-sation, une évaluation des doses,des moments de prise et desmédicaments associés doit êtreréalisé par le pharmacien. Uneinformation et des conseils adé-quats doivent être réalisés (ex:VCZ et risque de photosensibili-sation en cas d’expositionsolaire). Il est également essentielque ces patients ne s’automédi-quent pas sans avis spécialisé.

Aspects médico-économiques

L’avènement de nouvelles molé-cules antifongiques efficaces etcoûteuses ont modifiél’approche pharmaco-écono-mique de cette classe pharma-cologique. L’utilisation plus res-treinte du traitement de référence

qui reste l’AmBc au profitd’autres molécules dans le trai-tement des IFI et l’émergence desassociations d’antifongiques ontinduit une augmentation notabledes dépenses pharmaceutiquesnotamment dans les hôpitauxdisposant de services spécialisésd’hématologie. Peu d’étudespharmacoéconomiques sont dis-ponibles. Les coûts directs de cesnouveaux traitements sont biensupérieurs à ceux engendrés parAmBc. Leur moindre toxicitérénale justifie dans de nombreuxcas leur utilisation. Quelquesétudes réalisées aux Etats-Unissur l’utilisation du VCZ dans lesAI et de la CAS dans les candi-démies ont démontré un gain enréférence à l’AmBc sur les coûtsindirects du fait d’une économieengendré par l’absence denéphrotoxicité (37; 38)Ce phénomène s’intègre égale-ment dans un contexte régle-mentaire de contrat de bonusage (CBU) et de TAA. Unfinancement particulier en susest prévu pour les médicamentscoûteux. Le remboursement lié àl’utilisation de ces produitsdépend du respect du CBU,celui-ci étant signé entre l’ARHet l’établissement de santé pourune durée de 3 à 5 ans. Quatreantifongiques soit le VCZ IV,l’ABLC, L-AmB et la CAS fontpartie de la liste de ces spéciali-tés onéreuses (liste hors-GHS) etdépendent de ce contexte régle-mentaire. La prescription, la dis-pensation et l’administration deces molécules se font nominati-vement et sont accompagnéesd’un taux de remboursement de70 ou de 100 % suivant laconformité ou non aux référen-tiels, mesures prises à la signa-ture du CBU. La comparaisondes prix (fixés et parus au Journalofficiel et prix hospitaliers horstaxe) (39 ; 40) en intégrant lanotion coût/poids objective uncoût de traitement d’entretienjournalier s’étalant respective-ment pour des patients de 40 à100 kg: de 456 à 912€ pour L-AmB, 260 à 650? pour ABLC,478€ (50 mg) et 608€ (70 mg)pour la CAS, enfin, de 325 à651€ pour le VCZ IV. L’utilisa-tion du PCZ et du VCZ PO estintégré dans le groupe homo-gène de séjour (GHS) etengendre un coût non négli-geable (de 82 à 130€/j) dans lecadre du forfait hospitalier. Lepronostic du traitement des IFI


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est meilleur si le traitement estprécoce. Actuellement, diffé-rentes stratégies sont proposéesqui vont du traitement prophy-lactique systématique chez lespatients à hauts risques jusqu’autraitement curatif. Entre les deux,se situent la stratégie empiriqueet préemtive. Cette dernière estune notion très récente qui fondel’initiation du traitement anti-fongique sur les signes cliniqueset les outils diagnostiques dontdisposent les cliniciens pour ren-forcer leur présomption, notam-ment l’imagerie et la sérologie.Cette attitude thérapeutique estretrouvée notamment en héma-tologie et chez les patients trans-plantés mais il existe à ce jouraucun consensus médical. Demême, les associations d’anti-fongiques sont utilisées mais nonreconnues dans les référentiels.Ainsi, l’intégration de ces straté-gies dans le CBU n’est pas aiséeet nécessite des décisions collé-giales au cas par cas. Des étudesrandomisées seraient doncnécessaires.En conclusion, L’opinion phar-maceutique intègre l’analyse del’indication de ces médicamentscoûteux en lien avec la clinique,le référentiel local et le CBU, ladéfinition de la dose et desmodalités d’administration (pré-paration des formes injectables),la gestion des interactions médi-camenteuses, ainsi que des effetsindésirables. Enfin, l’interpréta-tion du suivi thérapeutique phar-macocinétique entre dans l’opti-misation de ces traitements etpermet de participer à un enca-drement pluridisciplinaire de cespathologies. Les voies d’amélio-ration du pronostic et de l’inci-dence des IFI repose à la fois surdes stratégies prophylactiques,empiriques, préemptives et cura-tives, mais également, sur l’amé-lioration de la précision dia-gnostique, ainsi que sur laprécocité de l’initiation du trai-tement. L’optimisation théra-peutique reste primordiale pouraméliorer son efficacité, notam-ment dans le cadre de l’ajuste-ment des doses très liées au ter-rain et aux nombreusesassociations médicamenteusesexistantes dans ces pathologieslourdes. Une réflexion dans lecadre des commissions anti-infectieuses des établissementsest nécessaire pour actualiser unréférentiel local en lien avec lesnombreuses conférences de

consensus disponibles. La der-nière réalisée en France en 2004n’intègre pas le développementrécent de molécules comme lePCZ, ni même l’apparition denouveaux agents. En effet,l’anidulafungine et la micafun-

gine, deux nouvelles echino-candines, sont déjà autoriséespar la FDA, de nouveaux tria-zolés comme l’albaconazole etle ravuconazole sont en déve-loppement. Enfin, il possibleque les futurs traitements anti-

fongiques ne soient pas consti-tués d’une seule molécule maisplutôt à l’image des antibio-tiques, d’associations thérapeu-tiques. Ces dernières nécessitenttoutefois d’être cliniquementvalidées. �

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37. Wingard JR, Wood CA, Sullivan E, berger ML, GerthWC, Mansley EC. Caspofungin versus amphotericin Bfor candidemia : a pharmacoeconomic analysis. ClinTher. 2005 ; 27(6) : 960-9.

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39. Avis relatif aux prix de spécialités pharmaceutiques publiésen application de l'article L. 162-16-6 du code de la sécu-rité sociale (Journal Officiel du 31 décembre 2004).

40. Avis relatif aux prix de spécialités pharmaceutiquespubliés en application de l'article L. 162-16-6 du codede la sécurité sociale (Journal Officiel du 10 mai 2005).



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Les antithrombotiques anti-coagulants conventionnelscomprennent l’héparine

non fractionnée (HNF), les hépa-rines de bas poids moléculaire(HBPM) et les anti-vitamines K(AVK), utilisés dans la maladiethromboembolique et les throm-boses artérielles. Ils sont associésà des effets secondaires qui limi-tent leur usage. L’administrationpar voie parentérale des hépa-rines limite leur utilisation à longterme, demande un ajustementde dose en fonction de la ciblethérapeutique et nécessite unesurveillance biologique spéci-fique avec numération plaquet-taire et contrôle de l’activité anti-Xa. Les AVK, utilisés par voieorale, ont une longue duréed’action, une marge thérapeu-tique étroite et nécessitent unesurveillance biologique régulièreavec contrôle de l’INR (Interna-tional Normalized Ratio). Lemétabolisme des AVK est sou-mis à des variations génétiques etdes interactions médicamen-teuses ou alimentaires. De plusleur prise orale est rendue déli-cate par certaines formes galé-niques non adaptées aux prisesfractionnées chez les personnesâgées, chez qui l’on retrouve lamajorité des indications d’untraitement prolongé.Les nouveaux anti-thrombo-tiques, commercialisés ou encours de développement, ten-tent d’atteindre un double objec-tif: une meilleure efficacité dansdes indications élargies, associéeà une sécurisation du traitementde la maladie thromboembo-lique, des cardiopathies isché-miques, et des troubles durythme, notamment la fibrilla-tion atriale.Les caractéristiques recherchéespour ces nouvelles moléculessont (9) (13):

– Un court délai d’action, afinde ne pas avoir besoin d’un che-vauchement de traitement avecles anticoagulants injectables, desimplifier la prise en charge desévénements hémorragiques etlors de besoins d’interventionchirurgicale, et de réduire lebesoin d’antidote.– Une linéarité de la pharma-cocinétique, engendrant unemoindre variabilité intra et interindividuelle de réponse anticoa-gulante (donc d’avoir uneréponse prévisible), permettantd’utiliser une dose fixe sansnécessiter de surveillance del’activité anti-coagulante.– La disponibilité d’une formeorale afin d’avoir une flexibilitépour l’utilisation aussi bien entraitement aigu que de longuedurée dans les nouvelles indica-tions, notamment la fibrillationauriculaire.– La possibilité d’utiliser un anti-dote sûr, procurant une réversi-bilité rapide lors d’événementshémorragiques, de nécessitéd’opération, ou de besoin deprocédure nécessitant unehémostase complète.– L’absence d’interactions ali-mentaires et médicamenteuses.– L’absence d’effets secondaires,telle que l’hépatotoxicité.– L’obtention possible par syn-thèse et à un coût raisonnable.Cet article aborde dans un pre-mier temps les pathologies ciblesdes antithrombotiques: la mala-die thromboembolique, lesthromboses artérielles et lathrombopénie induite parl’héparine (TIH) et la conduitede son traitement. Il y est fait unrappel sur le mécanisme de lacoagulation. Les médicamentsactuels ou en développementsont classés en fonction de leuraction sur les facteurs cibles de lacoagulation.

Les indications

La maladie thromboembolique(MTEV) représentée par lathrombose veineuse profonde(TVP), et l’embolie pulmonaire(EP) est souvent silencieuse. LaMTEV commence classique-ment par les veines distales, etpeut s’étendre aux veines proxi-males, voire aux artères pulmo-naires (14). La principale com-plication de la constitution d’unthrombus au niveau veineuxprofond est immédiate, c’estl’embolie pulmonaire, consécu-tive dans 40 %- 50 % des cas à

une TVP proximale desmembres inférieurs. 70 % despersonnes présentant une embo-lie pulmonaire ont une TVPasymptomatique. D’autres com-plications à distance peuvent seproduire: la maladie post-phlé-bitique et plus rarement l’évolu-tion vers un cœur pulmonairechronique.L’incidence d’un premier épisodethromboembolique veineuxaugmente avec l’âge et passe demoins de 5‰ par an avant 15ans, à 0,5 % après 80 ans (15).L’incidence de la MTEV enFrance passe de 2,5‰ entre 40 et59 ans à 12,5‰ après 75 ans.Outre l’âge, d’autres facteurs derisques acquis interviennent, telque la chirurgie, un cancer, unepathologie infectieuse, l’immo-bilisation prolongée. Des classi-fications du degré de risque ontété ainsi établies tant au niveaude la chirurgie que de la méde-cine. Des facteurs génétiquesinterviennent également pourmajorer le risque de MTEV.Si classiquement le traitement dela MTEV repose sur l’utilisationde l’HNF, des HBPM et desAVK, elle nécessite une sur-veillance biologique et les acci-dents hémorragiques sont sourced’hospitalisations. Les héparinessont d’origine animale, extraitesindustriellement des muqueusesintestinales du porc. Comme onvient de le voir dans l’actualitérécente, le problème de la qua-lité de la matière première et descontrôles entourant sa produc-tion est un argument supplé-mentaire pour l’obtention demolécules par synthèse. En effet,la contamination par de la chon-droïtine persulfatée de lotsd’héparines sodiques fabriquésen Chine aurait entraîné l’aug-mentation d’événements indé-sirables graves (allergies etbaisse de la tension), dont cer-tains fatals, aux Etats unis et enAllemagne. L’hypersulfatationde la chondroïtine est un pro-cessus chimique permettant deprocurer à la chondroïtine extra-ite de cartilages ou de trachéesde diverses espèces animales,une activité anticoagulante. Lespharmacopées, américaine eteuropéenne, ne permettaientpas jusqu’à présent d’identifierce genre d’impuretés.Les héparines sont à l’origine decomplications de type thrombo-tique, les thrombopénies induitespar l’héparine (TIH) dont cellede type II, d’origine immune,impose le contrôle de la numé-

ration plaquettaire avant le trai-tement, puis deux fois parsemaine. Cette réaction, liéesemble-t-il au poids moléculairedes héparines (poids moléculairemoyen de 12000 - 14000 dal-tons pour les HNF et de 4000-5000 daltons pour les HBPM),intervient respectivement chez1, 5 % et 0,2 % des patients enmédecine et 5 % et 1 % despatients en chirurgie cardiaque.

Les thromboses de topographieartérielle compliquent les patho-logies athérothrombotiques et lafibrillation auriculaire (15).Les cardiopathies ischémiquesaugmentent avec l’âge et sont lacause la plus fréquente de décèschez les personnes âgées. Lessyndromes coronaires aigus sontconcernés par les traitementsanticoagulants.La fibrillation auriculaire, oufibrillation atriale (FA) selon lanomenclature internationale, estl’arythmie la plus fréquente asso-ciée à une augmentation signi-ficative de la morbi-mortalité car-diovasculaire nécessitant uneprévention du risque throm-boembolique et de la récidive.Sa prévalence est de l’ordre de0,4 à 1 % de la population géné-rale (19), et augmente rapide-ment avec l’âge: elle touche prèsde 10 % des sujets de plus de 80ans. Ses deux complicationsmajeures sont l’insuffisance car-diaque et les accidents vascu-laires cérébraux (AVC). En effet,cette tachycardie d’origine supraventriculaire a pour consé-quence une perte de systole auri-culaire, avec une altération duremplissage ventriculaire gaucheet par conséquent une diminu-tion du débit cardiaque, unestase sanguine dans lesoreillettes, surtout la gauche etdes embolies systémiques, leplus souvent cérébrales. Le prin-cipal traitement de la FA estl’anticoagulation afin de prévenirle risque thromboembolique,basée actuellement sur l’hépa-rine et le relais AVK. En traite-ment d’entretien, les AVK sontutilisés chez les patients à hautrisque et les antiagrégants pla-quettaires chez les patients àfaible risque.

La thrombopénie induite parl’héparine (TIH)La TIH type I est une formebénigne non immunologique,par effet direct de l’héparine surl’activation plaquettaire surve-nant les premiers jours de traite-


par le Docteur Pascale Dugast, pharmacie, CH de Longjumeau

les nouveaux antithrombotiquesanticoagulantsanticoagulants

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ment. Les plaquettes sont rare-ment inférieures à 100 g/l etremontent spontanément.La TIH type II est d’origineimmunologique. Il s’agit d’unepotentialisation d’activité pla-quettaire, relayée par la fixationAnticorps Ig G sur le complexehéparine-facteur 4 plaquettaire(F4P). Son délai de survenue sesitue entre le 5e et 8e jour de trai-tement par HNF, et jusqu’au 21e

jour pour les HBPM. En casd’exposition à l’héparine dansles 3 mois précédents, le délaid’apparition de la TIH peut êtreréduit à moins de 12 h. La TIHtype II est suspectée dès lors queles plaquettes sont <100 000/mm3 et/ou qu’il y a baisse signi-ficative de 30-50 % de la valeurinitiale sur 2 numérations suc-cessives. Des apparitions de TVP(pouvant être observées lors de lachute plaquettaire, même en casd’absence de thrombopénievraie) surviennent dans 50 % descas, et sont associées à uneembolie pulmonaire dans 10-25 % des cas, parfois associées àdes thromboses des cavités car-diaques droites, et plus rarementà des thromboses veineusescérébrales et à des infarctushémorragiques des surrénales.La TIH peut aussi se compliquerde thromboses artérielles, aor-tique ou ilio-fémorale, dans 5-10 % des cas avec ischémieaigue des membres inférieurspouvant conduire à l’amputa-tion, d’AVC ischémique dans 3 à5 % des cas et d’infarctus dumyocarde dans 3 à 5 % des cas.Une CIVD est même rapportéedans 10-20 % des cas. Enl’absence de traitement, 20 %d’amputations et 30 % de décèssont rapportés.La prise en charge de cette TIHest une urgence thérapeutique,avec arrêt de toute administra-tion d’héparine (y compris purgede cathéter) et prescription d’unanti-thrombotique de substitu-tion. Deux médicaments ontl’indication en France: le dana-paroïde sodique et la lépirudine.En cas de suspicion de TIH, il estproposé une conduite à tenir enplusieurs points:1. Arrêter tout traitement hépari-nique.2. Prescrire le danaparoïdesodique, antithrombotique desubstitution, en attente des résul-tats de la recherche de compli-cation thromboembolique liée àla TIH. La fréquence des throm-boses sous TIH amène à propo-ser d’emblée un traitement cura-tif (en dose fonction du poids, enbolus intra-veineux, suivi dedeux ou trois injections sous-cutanées par jour) même dans lecas d’un traitement initial pré-ventif par l’héparine. Il ne fautjamais substituer d’emblée

l’héparine par un AVK, en rai-son du fort risque de potentiali-sation du phénomène thrombo-tique dû à la cinétique complexed’inhibition des facteurs de lacoagulation par les AVK.Pendant le traitement, la numé-ration plaquettaire est contrôléeau moins une fois par jourjusqu’à normalisation puis 2 foispar semaine. La confirmation deTIH repose sur la stabilisationdes plaquettes à l’arrêt de l’hépa-rinothérapie pendant 48 h-72 hou plus, avec correction en 4-7jours et dans certains cas jusqu’à2 semaines. Si les plaquettes neremontent pas, le test de réacti-vité croisé danaparoïde-plasmapermet de vérifier qu’il n’y a pasde phénomène immunologiquelié à cette molécule.Le contrôle de l’activité anti-Xa(avec un réactif spécifique dudanaparoïde) s’effectue seule-ment en cas d’insuffisancerénale, de patient ayant un poids> 90 Kg ou de cachexie et lorsdu traitement curatif chezl’enfant.3. Effectuer un bilan biologiqueavec recherche des anticorpshéparine-dépendants après arrêtde l’héparine au moyen de deuxtypes de tests:Test immunologique Elisa :Recherche d’AC (IgG, IgM, IgA)dirigés contre le F4P en pré-sence d’héparine in vitro. Cesanticorps peuvent apparaître aucours d’une circulation extra-corporelle, sans être associés àune TIH.Test d’activation plaquettaire :test d’agrégation plaquettaireavec des plaquettes témoins, enprésence d’Ac Ig G anti- F4Pactivateur des plaquettes, hépa-rine-dépendants. Un test négatifd’agrégation plaquettaire n’éli-mine pas complètement la TIHet il peut être utile de le répéter.Le test à la sérotonine radiomar-qué, avec plaquettes lavées,améliore la sensibilité et a unespécificité voisine de 100 %.La négativité de ces deux testsconduit à une valeur prédictivenégative de 99 %. La cliniquereste alors primordiale pour déci-der de l’arrêt du danaparoïde: lescore de probabilité précliniquede Warkentin, les « 4 Ts », prendainsi en compte l’intensité et ledélai de survenue de la throm-bopénie, l’existence de throm-boses ou d’autres complicationset les autres causes possibles dethrombopénies.4. Rechercher systématiquementdes complications thromboem-boliques artério-veineuses.5. Instituer le traitement relaisAVK après 5 à 7 jours de traite-ment par le danaparoïdesodique, c’est-à-dire seulementlorsque le risque thrombotiqueest contrôlé et que les plaquettes

sont remontées au-delà de 100Giga/l.6. Arrêter le danaparoïde lorsquel’INR est dans la zone thérapeu-tique au moins pendant 48 h etaprès un minimum de 72 hd’AVK.

Rappel sur la cascade de la coa-gulation:Le facteur tissulaire, libéré parune lésion vasculaire, forme aucontact du sang un complexeavec le facteur VIIa, présent àl’état de traces dans la circula-tion. Ce complexe active les fac-teurs IX et X (voie extrinsèque).Le facteur Xa, en présence dufacteur Va, de phospholipides etde calcium, permet la transfor-mation du facteur II (prothrom-bine) en facteur activé IIa (throm-bine).Le facteur IXa, en présence dufacteur VIIIa, de phospholipideset de calcium, amplifie l’activa-tion du facteur X en Xa (voieintrinsèque).La thrombine transforme le fibri-nogène en monomères defibrine, qui devient insoluble parl’établissement de liaisons cova-lentes entre les monomères. Lathrombine est incorporée dansle thrombus en cours de forma-tion et y reste fonctionnelle, touten étant protégée de l’anti-thrombine ou du cofacteur del’héparine.La thrombine induit le recrute-ment et l’agrégation plaquettaireet la rend irréversible. Elle activepar rétrocontrôle positif les fac-teurs V et VIII et augmente ainsisa propre production. Mais elleagit aussi en rétrocontrôle néga-tif sur la coagulation en activantla protéine C, qui en présencede la protéine S, inactive les fac-teurs Va et VIIIa.L’antithrombine est le principalinhibiteur endogène de la coa-gulation sanguine, présente dansune conformation stable lente-ment active et lorsqu’elle est acti-vée, elle inhibe puissamment laformation de thrombine.Les antithrombotiques classiquesagissent sur plusieurs cibles ausein de la cascade de coagula-tion : Les héparines et hépari-noïdes inhibent les facteurs IIaet Xa en potentialisant l’anti-thrombine. Le danaparoïdesodique (Orgaran®) est un hépa-rinoïde, inhibiteur indirect de lathrombine (facteur IIa) et du fac-teur Xa par potentialisation del’antithrombine. Il possède unratio activité anti Xa/ anti IIasupérieur à celui des HBPM, euxmêmes supérieurs aux héparinesnon fractionnées. Il est indiquédans le traitement prophylac-tique de la MTEV en chirurgieorthopédique et en oncologie,ainsi que dans le traitement pro-phylactique et curatif des mani-

festations thrombo-emboliqueschez les patients atteints ou ayantdes antécédents de TIH.Les antivitamines K empêchentl’activation de nombreux fac-teurs de la coagulation et de cer-tains facteurs anticoagulants,selon un temps de latence trèsvariable d’un facteur à l’autre. Ily a en effet diminution des inhi-biteurs de la coagulation (pro-téine C, protéine S) plus rapide-ment que la diminution, en 5 à10 jours, des facteurs procoagu-lants (II, VII, IX, X) (8)(1).Afin d’améliorer leur perfor-mance, de limiter le risquehémorragique, ainsi que lerisque immunologique, larecherche se porte sur des déri-vés synthétiques de faible poidsmoléculaire, ciblant une étapede coagulation.

Les antithrombotiques

Les nouveaux antithrombotiquesanticoagulants agissent sélecti-vement sur un facteur de la coa-gulation. On peut les classer enfonction de leur cible, le facteurIIa ou le facteur Xa. D’autrescibles, telles que le complexefacteur tissulaire – facteur VIIa,et le facteur IXa ont fait égale-ment l’objet de recherches.Classiquement, les essais cli-niques débutent par la préven-tion de la MTEV en chirurgieorthopédique majeure, notam-ment arthroplastie de la hanche,indication à la fois extrêmementfréquente et touchant une popu-lation relativement homogène etjeune, permettant de sélection-ner des sujets sans comorbidité,et d’avoir un critère d’efficacitéintermédiaire, le dépistage desTVP par phlébographies. En effet,après une intervention orthopé-dique majeure, il y a des lésionstissulaires et osseuses avec intra-vasation de fragments osseux etstase du flux sanguin veineuxliée au positionnement chirurgi-cal du membre. Les afflux delibération de facteur tissulairesurvenant dans cette situation, etla lésion endothéliale causée parl’intravasation des constituantsdes ciments contribuent à unenvironnement fortement throm-botique (13). L’enoxaparine estutilisée classiquement commecomparateur dans les études dephase III car c’est l’HBPM la plusprescrite en France.

1. Antithombines : inhibiteursdirects du facteur IIaLes antithrombines bloquentl’activité enzymatique cataly-tique de la thrombine (facteurIIa), de façon directe sans néces-siter de co-facteur tel l’anti-thrombine naturelle. Les pre-mières molécules spécifiques du

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facteur IIa ont été les hirudines,substances dont le pouvoir anti-coagulant très puissant est histo-riquement connu, et qui restentcommercialisées dans des indi-cations très limitées du fait deleurs nombreux inconvénients.Les développements actuels por-tent sur des molécules dont laforme orale peut être utilisée telsles « gatrans ».

- HirudinesLa lépirudine, la désirudine et labilavurdine, sont des substancespolypeptidiques obtenues pargénie génétique à partir de Sac-charomyces cerevisiae. Ce sontdes analogues de l’hirudine natu-relle et de ses variants (65 acidesaminés, PM environ 7000 dal-ton), initialement extraits desglandes salivaires de la sangsuemédicinale européenne (Hirudomedicinalis).Les hirudines sont des inhibiteursspécifiques et sélectifs de lathrombine soluble ou liée à lafibrine du caillot, bloquant ainsila transformation du fibrinogèneen fibrine et l’activation pla-quettaire induite par la throm-bine. Elles forment un complexestable, quasi irréversible avecla thrombine. Elles ne sont pasneutralisées par les protéinesanti-héparine tel le facteur Vplaquettaire. Des réactions ana-phylactiques d’évolution fataleont été rapportées au coursd’une réexposition aux hiru-dines, nécessitant d’envisagerd’autres alternatives avant uneréintroduction et de traiter dansune structure permettant de trai-ter un choc anaphylactique.Lépirudine (Refludan®), de struc-ture très proche de l’hirudinenaturelle, est indiquée pour l’inhi-bition de la coagulation chez lespatients atteints de TIH de typeII et de maladie thromboembo-lique nécessitant un traitementantithrombotique par voie paren-térale. La posologie est de0,4 mg/kg en bolus intraveineux,suivi de 0,15 mg/kg/h en perfu-sion continue. L’adaptation poso-logique se fait en fonction destests biologiques, du fait de lagrande variabilité inter et intraindividuelle de l’action anticoa-gulante. Ce suivi biologiquerepose sur le temps de céphalineactivé TCA, mais la réponse desréactifs à la lépirudine n’est paslinéaire et les surdosages sont dif-ficiles à détecter (12). Peuventêtre aussi utilisés le temps de coa-gulation à l’écarine (ECT) oul’activité anti IIa par méthodechromogénique. En raison durisque majeur d’hémorragie et dela difficulté de la surveillance bio-logique, il est recommandé detransférer les patients nécessitantce type de traitement vers descentres spécialisés (4).

Désirudine (Revasc®), indiquéen prévention postopératoire dela MTEV après chirurgie ortho-pédique programmée (prothèsede hanche ou de genou) à deuxinjections de 15 mg par jour parvoie sous-cutanée, au maximumjusqu’à 12 jours, ou jusqu’àdéambulation active et complètedu patient.Bivalirudine (Angiox®), analoguesynthétique de l’hirudine de 20acides aminés, est indiquéecomme anticoagulant chez lespatients subissant une interven-tion coronaire percutanée (ICP).Elle se lie de façon réversible à lathrombine contrairement à lalépirudine.

- Les « Gatrans »:Contrairement aux hirudines quise lient de façon quasi-irréver-sible à la thrombine, les nou-veaux anti-thrombotiques se lientde façon réversible à la throm-bine libre ou liée à la fibrine. Plu-sieurs sont utilisables par voieorale.Melagatran et ximélagatran,prodrogue active par voie oraledu mélagatran, dipeptide utilisépar voie sous-cutanée car ayantune mauvaise biodisponibilitéorale. Commercialisés dans laprévention de la TVP en chirur-gie orthopédique majeurs (Méla-gatran®, Exanta®), ils ont été reti-rés du marché en février 2006 àcause d’un cas d’hépatite gravesuite à un traitement prolongéen chirurgie orthopédique, dansle cadre d’un essai clinique.Molécule de synthèse, le méla-gatran reproduit une structurevoisine de celle reconnue dans lefibrinogène par la thrombine ladétournant ainsi de sa cible etempêchant sa transformation enfibrine. Son efficacité était équi-valente à la warfarine dans laprévention des AVC chez lespatients ayant une fibrillationauriculaire à risque thrombo-tique élevé.Dabigatran etexilate (Pra-daxa®), prodrogue adminis-trable par voie orale du dabiga-tran, puissant inhibiteurcompétitif et réversible de lathrombine (PM 472 dalton). Saconcentration maximale estatteinte en 0,5-2 h (Tmax) et sademi-vie terminale de 12-14 hchez le sujet sain. Son élimina-tion est essentiellement rénale(le médicament est contre-indi-qué en cas d’insuffisance rénalesévère). Il a reçu l’autorisationde mise sur le marché euro-péenne (AMM) en mars 2008, etsera commercialisé en France,après avis de la commission detransparence, en prévention pri-maire des événements throm-boemboliques veineux (ETEV)en chirurgie programmée pourprothèse totale de la hanche

(pendant 28 à 35 jours) et dugenou (pendant 10 jours) à 220mg en une prise par jour. La pre-mière prise doit être administrée1 à 4 heures après l’intervention.La posologie de 150 mg par jourest recommandée chez lespatients en insuffisance rénalemodérée, chez les plus de 75 anset chez les patients traitésconjointement par amiodarone.L’AMM s’appuie sur deux étudesde phase III (Re-novate et Re-model) de non infériorité vis àvis de l’enoxaparine 40 mg/jourpar voie sous-cutanée en chirur-gie orthopédique de la hancheet du genou, sur l’incidence desETEV totaux, des ETV majeurs etdes décès toute cause et liés auxETEV, pour une tolérance simi-laire.D’autres études en phase III sonten cours, au sein du programmeRe-volution, dans la fibrillationauriculaire, la prévention secon-daire des EP et TVP, et dans letraitement des ETEV, en deuxprises par jour. Une étude estaussi en cours dans la prise encharge des syndromes corona-riens aigus.Flavogatran : utilisé par voieparentérale, il est proposé dansdes études de phase III dans laprévention des thromboses decircuits d’hémodialyse (6).

- Autres:Argatroban (Novastan®), ana-logue synthétique de l’arginine,sélectif du site catalytique de lathrombine par une liaison réver-sible, agit sur la thrombine duthrombus, a une demie vie de40-50 min par voie intravei-neuse, avec une métabolisationhépatique. Il a une relation effetdose prédictible. Utilisé actuel-lement dans de nombreux payspour la prise en charge de laTIH par voie orale, il n’est pascommercialisé en France. Il aété testé dans le traitement dusyndrome coronaire aigu etchez des patients subissant unePCI (23).

2. Les inhibiteurs sélectifs du facteur Xa:On distingue les inhibiteurs indi-rects des inhibiteurs directs.

- inhibiteurs indirects, dontl’action dépend de la présencede l’antithrombine. Ils accélèrentl’inactivation du facteur Xa, sansaction sur la thrombine, contrai-rement aux HNF et HBPM : ils’agit des glycosaminoglycanesde synthèses dont le premier et leseul commercialisé à ce jour estle fondaparinux, pentasaccha-ride synthétique similaire à lapartie biologiquement active deshéparines et de l’idraparinux,forme O-méthylée et O-sulfatéedu fondaparinux.

Fondaparinux (Arixtra® ): Le fondaparinux modifie laconformation allostérique del’antithrombine en s’y fixant, cequi a pour résultat d’augmenterconsidérablement l’affinité del’antithrombine pour le Xa et demultiplier l’inactivation naturellede celui-ci, de façon linéaire etdose dépendante.Sa pharmacocinétique estlinéaire avec la dose et le temps,mais l’âge, le poids et l’insuffi-sance rénale peuvent la modi-fier. Sa Demi-vie est de 17 hchez le sujet jeune et 21 h chezle sujet âgé autorisant une priseunique quotidienne quelque soitl’indication, par voie sous-cuta-née. Son Tmax est de 2h (18). Ala différence des héparines, lefondaparinux n’entraînerai pasde risque de TIH de type II (desTIH de type I sont survenues),car il ne pourrait théoriquementse lier au F4P du fait de son plusfaible poids moléculaire de 1728daltons (moins de 35 % du poidsmoyen des HBPM) et de sa fixa-tion exclusive sur l’antithrom-bine, ne possédant pas de chaînelatérale. Son élimination estexclusivement rénale.Les indications de l’AMM sontdepuis mars 2008:– Traitement prophylactique enchirurgie orthopédique majeuredu membre inférieur, en chirur-gie abdominale oncologique, etchez le patient à haut risque alitépour une affection médicaleaiguë, à la dose de 2,5 mg /jourpar injection sous cutanée. Enpostopératoire, la dose initialedoit être administrée au moins 6heures après le geste chirurgicalpour ne pas accroître le risquehémorragique. Des cas d’acci-dents hémorragiques ayant eulieu par mésusage, l’AFSSAPS en2007 a rappelé les conditionsd’utilisation ainsi que les popu-lations à risque hémorragique etnotamment la contre indicationen cas d’insuffisance rénalesévère. Dans l’insuffisance rénalemodérée, il est recommandéd’utiliser la dose de 1,5 mg, dontla spécialité n’est pas encorecommercialisée.– Traitement curatif des TVPaiguës et des embolies pulmo-naires aiguës, à l’exclusion despatients hémodynamiquementinstables ou des patients néces-sitant une thrombolyse ou uneembolectomie pulmonaire: uneinjection sous-cutanée par jourde 5mg, 7,5mg ou 10mg enfonction du poids.– Traitement de l’angor instableou de l’infarctus du myocardesans sus décalage du segmentST, chez qui l’intervention coro-naire percutanée en urgencen’est pas indiquée, en une injec-tion sous cutanée de 2,5 mg/jour.– Traitement de l’infarctus du


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myocarde avec sus décalage dusegment ST en une injection 2,5mg/jour en injection intravei-neuse puis sous cutanée.Le fondaparinux ne nécessite pasde surveillance plaquettaire etn’a pas d’impact sur les testsusuels de la coagulation.Il n’existe pas d’antidote spéci-fique connu à ce jour, le sulfatede protamine ne le neutralisepas. Dans des cas d’hémorragiesgrave de type cérébral, le facteurVIIa recombinant (Novoseven®)a été utilisé.

Idraparinux:Forme hyperméthylée du fonda-parinux, il a une affinité 30 foisplus élevée pour l’antithrombine(16) pour le facteur Xa et sademi-vie de plus de 80 heures,semblable à celle de l’anti-thrombine, autorise une injec-tion par voie sous-cutanée parsemaine, avec peu de variationsinter et intra individuelle de phar-macocinétique. Il ne requiert pasde surveillance de l’intensitéanticoagulante. Du fait de salongue demi-vie, il n’a pas ététesté en postopératoire. Il a faitl’objet d’une étude de phase II(Idraparinux/warfarine) en trai-tement de thromboses veineusesproximales. Actuellement l’idra-parinux fait l’objet d’études dephase III, dans la prévention desAVC chez les patients ayant unefibrillation auriculaire, dansl’embolie pulmonaire et dans laprévention de la TVP en rem-placement de la warfarine.La fixation d’un radical biotinylésur la molécule d’idraparinuxautoriserait son éliminationrapide par la perfusion intravei-neuse d’avidine en cas de sur-dosage (6).

- inhibiteurs directs, qui agissentpar fixation au Xa libre et lié, parun mécanisme stoechiomé-trique. Ils ne sont pas dépendantsde l’antithrombine. Plusieursmolécules sont en cours d’étudeavec des essais de phase II ou III,par voie orale ou parentérale.Les plus avancés sont le riva-roxaban et l’apixaban utilisablestous les deux par voie orale (9).Rivaroxaban, a une biodisponi-bilité élevée par voie orale, unedemi-vie de 5-9 h et une Tmaxde 3h. Il induit une réponse anti-coagulante prévisible qui nenécessite pas de surveillance (5).3 études « Record » de phaseIII en prévention de la MTV aprèschirurgie orthopédique de lahanche et du genou à 10 mg enune prise /jour, en comparaisonavec l’énoxaparine à 40 mg, ontmontré une réduction significa-tive des TVP symptomatiques etasymptomatiques, et des acci-dents graves thromboembo-liques, sans majoration des évé-

nements hémorragiques (13). Ilest en cours d’enregistrementdans cette indication par l’EMEA.Des études sont également encours en phase III pour le traite-ment des ETEV, la prévention desAVC chez les patients en fibril-lation atriale et en phase II dansle traitement des TVP aiguës etles syndromes coronariens aigus(20).Apixaban, dérivé du razaxaban,dont le développement en pro-phylaxie dans la chirurgie ortho-pédique a été interrompu àcause de saignements majeursdans une étude de phase II dansl’arthroplastie du genou versusenoxacine. L’apixaban (PM 460daltons) a un meilleur rapportbénéfice risque, une très grandesélectivité et un puissant pouvoird’inhibition du Xa. Son Tmax estde 3heures et sa demi-vie de 9 à14 h.Des études de phase III ontcommencé en prévention de lathrombose veineuse en chirur-gie orthopédique majeure et pré-vention des AVC chez lespatients en fibrillation atriale (20).D’autres molécules en dévelop-pement ont des profils divers telque l’otamixaban, dont la rapi-dité d’action et la courte demi-vie, de l’ordre de 30 minutes, parvoie parentérale, lui donne unbon profil pour la prise en chargedes patients avec un syndromecoronaire aigu.

3. Autres inhibiteurs- Les inhibiteurs du complexefacteur tissulaire (FT) – facteurVIIa agissent en tout début de lachaîne de coagulation, car c’estce complexe qui stimule l’acti-vation du facteur IX et X. Lesétudes préliminaires ont plutôtété décevantes (6) :Le NAPc2, Nematode anticoa-gulant Protein c2, 85 acides ami-nés, inhibiteur direct du FT-VIIaisolé chez un nématode, l’Ancy-lostoma caninum, demi-vied’environ 50 h en voie sous-cutané, a été produit sous uneforme recombinante.Le TFPI Tissue factor Pathwayinhibitor. Une étude phase III en2003, au cours de sepsis sévèrechez l’homme, a montré unemortalité similaire au placebo,et un risque supérieur pour letifacogin,TFPI recombinant.L’ASIS Active site inhibitor fac-tor seven– Les inhibiteurs du facteur IX,dont plusieurs ont été proposéspar voie parentérale dans desmodèles animaux.

Conclusion

Les nouveaux antithrombotiquesanticoagulants agissent sélecti-vement sur un facteur de la coa-

gulation, contrairement aux anti-thrombotiques classiques (hépa-rines et AVK) qui agissent sur plu-sieurs cibles au sein de lacascade de coagulation. Ledanaparoïde sodique, hépari-noïde de synthèse, possède unratio activité anti Xa/anti IIa supé-rieur à celui des héparines et aun intérêt majeur dans lecontrôle de la TIH.Les hirudines inhibent sélective-ment le facteur IIa, mais de façonquasi-irréversible et leurs indi-cations restent très limitées. Lefondaparinux, inhibiteur sélectifdu Xa, a une activité qui dépendde l’antithrombine et possèdeune AMM dans de nombreusesindications, mais uniquementpar voie parentérale.Le développement de nouveauxanticoagulants oraux répond àla nécessité de proposer d’autresalternatives aux AVK dans lesindications à long terme etnotamment dans la fibrillationatriale.Ces antithrombotiques anticoa-gulants sont des molécules syn-thétiques de faible poids molé-culaire, administrables sanscontrôle de l’activité anticoagu-lante, ni ajustement de doses, tout

en augmentant la sécurité d’uti-lisation. Les études ont montréqu’ils avaient une fenêtre théra-peutique plus large que les hépa-rines et les AVK, sans augmenta-tion d’événementshémorragiques (9). De nom-breuses molécules sont en coursd’étude. Deux médicamentsoraux sont en voie de commer-cialisation en France: le Dabiga-tran etexylate, inhibiteur directdu facteur IIa, déjà commercia-lisé à l’étranger et le rivaroxaban,inhibiteur direct du facteur Xa,en cours d’enregistrement parl’EMEA. L’efficacité et la sécuritédu rivaroxaban et du dabigatranetexylate devront être comparésdirectement (5). Des donnéesd’exposition à plus long termeseront nécessaires pour vérifierl’absence de toxicité de ces molé-cules, ainsi que des études àl’arrêt du traitement afin d’objec-tiver ou non la possibilité derebond d’activation de la coagu-lation à l’arrêt du traitement.Les différences et les avantagesrespectifs entre les inhibiteursoraux du Xa ou du IIa dans la pré-vention des accidents throm-boemboliques artériels ou vei-neux devront être déterminés. �

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ue

Potentiel tértogène [7]

Il n’existe pas actuellement dedonnées d’exposition de léna-lidomide sur le fœtus. Lesseules données disponiblesconcernent l’exposition chezl’animal. L’étude sur la fertilitéet le développement embryon-naire précoce chez les rats etles rates, avec administrationde doses de lénalidomideallant jusqu’à 500 mg/kg/jour,n’a fait apparaître aucune toxi-cité parentale et aucun effetindésirable sur la fertilité ou ledéveloppement embryonnaireprécoce.Des études de la toxicité surle développement ont étémenées chez le rat, le lapin etle singe.Chez le rat, le lénalidomiden’a pas eu d’effet tératogèneaux doses orales allantjusqu’à 500 mg/kg/jour. Le ratn’est toutefois pas considérécomme un modèle adaptépour l’évaluation des ana-logues du thalidomide.Chez le lapin recevant desdoses orales de 3, 10 et20 mg/kg/jour, aucune ano-malie des membres attri-buable au lénalidomide n’aété relevée sur le fœtus. Latoxicité sur le développementobservée aux doses de 10 et20 mg/kg/jour s’est caractéri-sée par de légères réductionsde la masse corporelle fœtale,une incidence accrue despertes post-implantatoires(résorption précoce et tardive,et décès intra-utérins) et desanomalies externes flagranteschez le fœtus, associées à unemorbidité et à des effets phar-macotoxiques du lénalidomi-de (coloration anormale vio-lette de la peau surl’ensemble du corps). Uneabsence du lobe intermédiai-re du poumon a été observéeà 10 et 20 mg/kg/jour, en rap-port avec la dose, et une ecto-pie rénale a été observée à20 mg/kg/jour. Bien que ceseffets aient été notés à desdoses toxiques pour la mère,ils pourraient être le résultatd’une action directe.

Une étude sur le développe-ment embryo-fœtal a étémenée chez des singes ayantreçu du lénalidomide à desdoses allant jusqu’à4 mg/kg/jour. Les résultatspréliminaires de cette étudeen cours montrent que lelénalidomide a provoqué desmalformations (membres rac-courcis, doigts, poignet et/ouqueue tordus, doigts surnu-méraires ou absents) chez laprogéniture de singesfemelles ayant reçu le médi-cament pendant la grossesse.Le thalidomide a produit desmalformations similaires danscette même étude.Compte tenu de l’analogiestructurale avec thalidomide,la contre-indication de lénali-domide pendant la grossesseest absolue et les conditions desurveillance et de délivrancede lénalidomide suivent cellesrequises pour thalidomide.

Plan de gestion de risque [7]

L’AMM de REVLIMID® a étéconditionnelle à la mise enœuvre d’un plan de gestionde risque européen, compre-nant :- un programme de préven-tion des grossesses incluantune information sur le poten-tiel tératogène du lénalidomi-de ainsi que des mesuresvisant à éviter toute grossesseexposée au traitement. Dansce cadre, ont été définis lescritères permettant de déter-miner si une femme est sus-ceptible de procréer, lesméthodes de contraceptionefficaces à mettre en place etles tests sérologiques de gros-sesse à réaliser obligatoire-ment.- la mise en place des étudessuivantes :• une étude post-AMM obser-vationnelle, incluant descentres français, visant àmieux caractériser les risquesà long-terme (2 ans) du lénali-domide et à évaluer la com-pliance des patients et desprofessionnels de santé auxmesures de prévention desgrossesses,

• une étude pharmacociné-tique visant à évaluer le pas-sage de lénalidomide dans lesperme,- un programme d’informa-tion et d’éducation despatients et des professionnelsde santé ainsi qu’une lettred’information aux profession-nels de santé.

Positionnement actuel de lénalidomide/données pharmaco-épidémiologiques

Médicaments de comparaisonAu moment de l’initiation desessais de phase III (début2003) pour lénalidomidedans le MM réfractaire ou enrechute, le comparateur jugéle plus pertinent, en accordavec la FDA, a été la dexamé-thasone. Le lénalidomide enassociation à la dexaméthaso-ne a donc été comparé à ladexaméthasone seule aucours de ces essais et a mon-tré une amélioration très netteet médicalement pertinentedu temps jusqu’à progressionet de la survie globale.Entre-temps, un nouveaumédicament, le bortézomib, aobtenu une autorisation demise sur le marché en troisiè-me ligne du traitement dumyélome puis en 2005 endeuxième ligne sur la base del’étude APEX comparant bor-tézomib à dexaméthasone.Pour cette indication, la Com-mission de Transparence aconsidéré que bortézomibapportait une Améliorationdu Service Médical rendu(ASMR) de niveau IV (mineu-re) par rapport à dexamétha-sone.L’avis de la Commission deTransparence rendu pour REV-

LIMID® en octobre 2007 rap-pelle l’absence de données de

comparaison à VELCADE®

mais que le bénéfice thérapeu-tique semble pouvoir êtrecomparé à celui de VELCA-

DE®. C’est dans ces conditionsque l’Amélioration du ServiceMédical rendu attribué à REV-

LIMID®, en association à ladexaméthasone, a été deniveau III (modérée) dans lecadre de la prise en charge despatients atteints d’un myélomemultiple ayant déjà reçu aumoins un traitement.

Données pharmaco-épidémiologiques [8]Des données pharmaco-épi-démiologiques sur le traite-ment du myélome réfractaireou en rechute sont très limi-tées.L’étude Vesuve (VELCADE® :Etude en Situation d’Utilisa-tion en Vie réElle) mise enplace à la demande de laCommission de la Transpa-rence, devrait permettre dedisposer de données de suivid’une cohorte de patientsmais les résultats ne serontpas disponibles avant 2010.Avec l’arrivée de lénalidomi-de, nous avons conduit uneétude de cohorte rétrospecti-ve pour connaître les pra-tiques de prise en charge despatients dans des servicesd’hématologie cliniqueentre 2004 et 2007 et avonsestimé les coûts de traite-ments pour préciser le posi-tionnement de lénalidomide,notamment sur un plan éco-nomique. 102 patients ont étéinclus sur 5 CHU français. Ladurée moyenne de suividepuis le diagnostic jusqu’audécès ou aux dernières nou-velles a été de 56,25 mois. Lenombre moyen de ligne reçuspar patient à partir de ladeuxième ligne a été de 2,75et l’estimation des coûtsdirects de prise en charge parpatient a été de 73 000 eurosà partir de la première rechu-te. Nous avons mis en éviden-ce la part prépondérante destraitements dits émergentsdans la thérapeutique, et cedès la première rechute. Lesrégimes à base de thalidomi-de consituaient le traitementutilisé majoritairement endeuxième ligne alors que lescombinaisons à base de bor-tézomib (utilisé avec dexamé-thasone, doxorubicine oudoxorubicine liposomalepegylée) étaient prépondé-rantes dans les troisièmes


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lignes de traitement. Sur labase des données observéesen troisième ligne, les lignesde traitement par lénalidomi-de (aux coûts de l’ATU) sontcomparables à celles sousbortezomib en association enterme de durée et de coûts(7,4 mois et 46724 euros ver-sus 6,93 mois et 46321 eurosrespectivement).Une étude comparable sur unplan méthodologique devraitêtre conduite courant 2009pour actualiser ces données.

Conclusion - Perspectives

Le traitement du myélomemultiple réfractaire ou enrechute a bénéficié d’avan-

cées thérapeutiques impor-tantes ces dernières annéesavec l’arrivée de thalidomide,de bortezomib et dernière-ment de lénalidomide. Desessais cliniques ont parailleurs prouvé un intérêtmajeur à utiliser ces nou-veaux agents dès la premièreligne de traitement chez lespatients éligibles ou non à untraitement intensif par greffede cellules souches. Ces nou-veaux médicaments peuventêtre utilisés successivement etle myélome pourrait devenirprogressivement une maladiechronique. La combinaisonde ces différents agents pour-rait également prendre uneplace essentielle dans la stra-tégie thérapeutique. �

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P, Aulagner G, Estimating direct costs of care for patients with relapsed orrefractory multiple myeloma in french hospitals, J Clin Oncol 26: 2008(May 20 suppl; abstr 8596).


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Trimestriel n° 42 S OMMAIRE / Juillet 2008

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