Traitements médicaux du cancer bronchique du sujet âgé

Dr Ludovic Doucet

Oncologue médical

Hôpital Saint-Louis

17 janvier 2018

EPIDEMIOLOGIE

Facteurs de risque

• Tabagisme actif (>90%)

• Tabagisme passif (RR x 1,26)

• Expositions professionnelles– Radiations ionisantes

– Amiante

Malhotra, Eur Respir J 2016

– Amiante

– Métaux lourds, nitrosamines, hydrocarbures polycycliques

• Cannabis

• Pollution atmosphérique

• Hérédité

• ATCD Tuberculose/BPCO

• Alimentation

OMS 2012

OMS 2012

Homme Femme

France

• Incidence

INCa 2013

• Incidence– 2ème cancer chez l’homme (prostate)

– 3ème chez la femme (sein, colon)

• Mortalité– 1er cancer chez l’homme

– 3ème chez la femme

• Tendance

France

INCa 2013

Âge médian: 66 ans

• > 65 ans: 18917 cas en 2010 et 16938 décès

• 35% des patients > 75 ans

• 14% des patients > 80 ans

INCa 2012

• Projection 2050: > 50% de patients > 75 ans

• 60% des patients se présente à un stade avancé (IIIB ou IV)

• La majorité des patients est symptomatique

Esperance de vie à 70 ans

Walter, JAMA 2001

DIAGNOSTIC

Dépistage

• Population ciblée

– 55-74 ans

– >30 PA

– Scanner low dose annuels 3 ans, radiologue

NLST, NEJM 2013

– Scanner low dose annuels 3 ans, radiologueexpérimenté

– Sevrage tabagique

Circonstances de découverte

• Syndrome tumoral

– Dyspnée, toux, hemoptysie, douleur, CBH, dysphonie, syndrome cave supérieur

– Métastase– Métastase

• Syndrome inflammatoire

– AEG, fièvre

• Syndrome paranéoplasique

– Thrombose

– SIADH, ostéoarthropathie hypertrophiante pneumique

Bilan initial

• Biopsie– Fibroscopie bronchique– Ponction transthoracique– Echoendoscopie bronchique– Biopsie d’un site métastatique

• Bilan d’extension

Recommandations INCa 2015

• Bilan d’extension– TEP FDG et IRM cérébrale– TDM TAP

• Bilan des comorbidités– EFR– Fonction cardiaque– Biologie sanguine

Histologie

Epidermoïde 20%

Grandes cellules

Adénocarcinome 50%

Petites cellules 20%

Carcinomesautres 10%

Petites cellules

Recommandations INCa

Une recherche d’altérations moléculaires doit systématiquement être demandée si l’échantillon est suffisamment riche en cellules tumorales, pour les patients ne relevant pas d’un traitement locorégional :

– en cas de cancer non à petites cellules, NOS et adénocarcinome– en cas de cancer épidermoïde chez des non-fumeurs.– en cas de cancer épidermoïde chez des non-fumeurs.

La recherche systématique des mutations et translocations suivantes: EGFR, KRAS, BRaf, HER2 et ALK est recommandée.L’ensemble des analyses moléculaires de même que les analyses IHC et/ou FISH ALK sont réalisées selon les modalités de chaque plateforme INCa.

Biologie moléculaire

Adénocarcinomes

Hirsch, Lancet 2016

Epidermoïdes

Stadification

Tumeur

• T1: ≤ 3 cm– T1a: ≤ 1cm– T1b: >1 – ≤ 2 cm– T1c: >2 – ≤ 3 cm

• T2: atteinte plèvre viscérale, bronche souche, atelectasie• T2: atteinte plèvre viscérale, bronche souche, atelectasie– T2a: 3 – ≤ 4 cm– T2b: < 4 – ≤ 5 cm

• T3: > 5 ≤ 7 cm, et/ou: atteinte pariétale, plèvre pariétale, péricarde, nodules dans le même lobe

• T4: > 7 cm, et/ou: carène, atteinte de plusieurs lobes du même poumon, invasion structure(s) médiastinale(s)

• N0: absence d’atteinte ganglionnaire

• N1: atteinte ganglionnaire péribronchique ou hilaire homolatérale– N1a: 1 seule station– N2a: plusieurs stations N1

Nœud lymphatique

• N2: atteinte ganglionnaire médiastinale homolatérale à la tumeur ou sous-carinaire– N2a: une station N2 sans N1– N2b: une station N2 avec N1– N2c: plusieurs stations N2

• N3: atteinte ganglionnaire médiastinale controlatérale à la tumeur et/ou atteinte sus-claviculaire

• M0: absence de métastase (décelée …)

• M1a: invasion pleurale ou péricardique et/ou pulmonaire controlatérale

Métastase

pulmonaire controlatérale

• M1b: une seule métastase dans un site unique

• M1b: métastase(s) extra-thoracique(s) multiples

Tumeur

• T1a: <= 2cm• T1b: 2 – <=3 cm

• T2a: 3 - <=5 cm, et/ou atteinte plèvre viscérale• T2b: 5 - >=7 cm• T2b: 5 - >=7 cm

• T3: > 7 cm, et/ou atteinte pariétale, et/ou 2ème nodule dans le même lobe

• T4: atteinte de plusieurs lobes du même poumon et/ou invasion structure(s) médiastinale(s)

• N0: absence d’atteinte ganglionnaire

• N1: atteinte ganglionnaire péribronchique ou hilaire homolatérale

Nœud lymphatique

• N2: atteinte ganglionnaire médiastinale homolatérale à la tumeur ou sous-carinaire

• N3: atteinte ganglionnaire médiastinale controlatérale à la tumeur et/ou atteinte sus-claviculaire

• M0: absence de métastase (décelée …)

• M1a: invasion pleurale et/ou pulmonaire controlatérale

Métastase

controlatérale

• M1b: métastase(s) extra-thoracique(s)

Stadification

Stadification

Stadification

Stadification

DIAGNOSTIC CHEZ LE SUJET ÂGÉ

Procédures diagnostiquesIFCT 02-02

Albrand, Rev Mal Respir 2007, Quoix, Rev Mal Respir 2010

Bronchoscopie : 958 (1567)Ponction pleurale : 121Biopsie pleurale : 23Ponction sous TDM : 199Biopsie ggl sus-clav : 21Biopsie métastase : 54

Médiastinoscopie : 38Thoraco explo : 37

Examens d’extension non faits

Examens 70-74 75-79 80-84 ≥≥≥≥85 Total

Echo abdo

165 38%

115 38%

92 39%

19 61%

391 39%

TDM 47 31 35 9 122

Quoix, Rev Mal Respir 2010

TDM surrénale

47 11%

31 10%

35 15%

9 29%

122 12%

TDM abdo

79 18%

48 16%

50 21%

11 35%

188 19%

TDM cérébrale

76 17%

51 17%

58 25%

14 45%

199 20%

Scinti os 238 55%

169 57%

138 59%

24 77%

569 57%

INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES

Critères décisionnels

• Histologie/biologie moléculaire

• Stade

• Bilan fonctionnel• Bilan fonctionnel

• Comorbidités

• Etat général

Stades

Piquet, Rev Mal Respir 2003

Chez le sujet âgé

• Fréquences des comorbidités

• Fréquence des polymédications augmentant le risqued’interactions délétères

• Altérations des fonctions hépatiques, rénales, • Altérations des fonctions hépatiques, rénales, pulmonaires, de l’immunité et des réserves médullaires

• Dénutrition

• Isolement social, diminution des revenus, de l’entourage et des ressources psychiques

Comorbidités/bilan fonctionnel

• BPCO: 52%

• HTA: 38%

• DNID: 21%

• Autre cancer: 20,7%

Quoix, Rev Mal Respir 2010

• Autre cancer: 20,7%

• IDM: 18%

• AOMI: 17,3%

• Insuff cardiaque: 10,1%

• AVC: 7,6%

Comorbidités/bilan fonctionnel

Age <65 65-74 >75

Nombre 507 451 413

Comorbidités totales

Faibles 36,3% 38,6% 37,5%

Modérées 19,9% 22,0% 23,7%

Chrischilles, JCO 2010

Sévères 16,8% 27,5% 27,9%

Pathologie respiratoire

Faibles 21,7% 30,6% 31,7%

Modérées 6,5% 10,9% 7,5%

Sévères 7,5% 12,6% 12,1%

Pathologie cardio-vasculaire

Faibles 7,9% 15,1% 22,3%

Modérées 3,6% 7,1% 8,7%

Sévères 2,2% 2,4% 3,6%

Etat général

Piquet, Rev Mal Respir 2003, Quoix, Rev Mal Respir 2010

Indications thérapeutiques

STADES AVANCÉS

Traitements systémiques

• Objectif:

– Palliatif

– Réduction des symptômes

– Amélioration qualité de vie– Amélioration qualité de vie

– Retarder l’arrivée de symptômes

– Retarder le décès

Recommandations INCa

Une recherche d’altérations moléculaires doit systématiquement être demandée si l’échantillon est suffisamment riche en cellules tumorales, pour les patients ne relevant pas d’un traitement locorégional :

– en cas de cancer non à petites cellules, NOS et adénocarcinome– en cas de cancer épidermoïde chez des non-fumeurs.– en cas de cancer épidermoïde chez des non-fumeurs.

La recherche systématique des mutations et translocations suivantes: EGFR, KRAS, BRaf, HER2 et ALK est recommandée.L’ensemble des analyses moléculaires de même que les analyses IHC et/ou FISH ALK sont réalisées selon les modalités de chaque plateforme INCa.

PREMIÈRE LIGNEPAS D’ALTÉRATION MOLÉCULAIRE

Chimiothérapie

• Chimio vs Soins de confort

• Survie

– 172 vs 93 jours

– 134 vs 56 jours

Kokron, Osterreichische Kneipp Magazin 1977, Kokron, Onkologie 1982

– 134 vs 56 jours

Chimiothérapie

• Quelle(s) chimiothérapie(s)?

Sculier, Eur Respir J 1998

Chimiothérapie

• Perfusions IV ambulatoires

• Toutes les 3 semaines

• 4 – 6 cycles d’induction

• Puis entretien toutes les 3 semaines

• Surveillance efficacité clinique, bio et radio

Chimiothérapie

• Effets indésirables– Généraux: fatigue

– Digestifs: nausées, anorexie, transit, mucite

– Neurologiques: périph, audition– Neurologiques: périph, audition

– Hématologiques

– Néphrologiques

• Contraintes– Venues, attente

– Prélèvements sanguins

Chimiothérapie

• Survie médiane– 1 an

• Taux de réponse– 30%

• Taux de stabilisation

Shiller, NEJM 2002

• Taux de stabilisation– 60%

Chimiothérapie

• Gemcitabine vs Pemetrexed

Scagliotti, JCO 2008

Chimiothérapie

• Anticorps antiVEGF bevacizumab

Sandler, NEJM 2010

Chimiothérapie

• Entretien par pemetrexed

• Après obtention d’une réponse

Paz-Ares, JCO 2013

Chez le sujet âgé

• Crainte de la toxicité -> Monothérapie

Gridelli, Oncologist 2001

Chez le sujet âgé

• Crainte de la toxicité -> Monothérapie

Gridelli, JNCI 2003, Kudoh, JCO 2006

IFCT 0501. Phase III randomiséPatients > 70 ans. PS 0-2

médiane 77 ans (70-88)MMS ≤ 23 : 15%

Eligibilité (N = 451)Monothérapie (n = 226)Vinorelbine 1 x 5 cycles

Stade III/IVAge 70-89ansPerformance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IVAge ≤80 versus >80PS 0-1 versus 2

R

Vinorelbine x 5 cycles � erlotinibougemcitabine 1 x 5 cycles � erlotinib

Doublet (n = 225)Carboplatine + paclitaxelx 4 cycles � erlotinib

IFCT 0501

• Survie– 10,3 vs 6,2 mois

• Réponse– 27,1 vs 10,2%

• Stabilisation

Quoix, Lancet 2011

• Stabilisation– 65,3 vs 56,2%

• Toxicité– NF: 9,4 vs 2,6%

• QdV– Moins de douleur

– Scores id

IFCT 0501

Quoix, Lancet 2011

IFCT 0501

• k

Quoix, Lancet 2011

IFCT 0501

Paclitaxel

Semaines

Quoix, Lancet 2011

Carboplatine

PREMIÈRE LIGNEPD-L1 POSITIFS

Immunothérapie

Reck, NEJM 2016

Immunothérapie

Reck, NEJM 2016

Survie 30 mois vs 14

Immunothérapie

Pembrolizumab

Semaines

Reck, NEJM 2016

Pembrolizumab

PREMIÈRE LIGNEMUTATIONS EGFR

Biologie moléculaire

Adénocarcinomes

Hirsch, Lancet 2016

Epidermoïdes

La cellule cancéreuse devient dépendante, « addicte » d’un ou quelques oncogènes pour maintenir sa survie et son phénotype tumoral

A

A

maintenir sa survie et son phénotype tumoral

Hanahan & Weinberg, Cell 2011

Oncogene 2007survie cellulaire invasionprolifération

cellulaire

Patients asiatiquesPeu fumeurs

Mok, NEJM 2009

Patients asiatiques, mutation EGFR

Fukuoka, JCO 2011

Patients européens, mutation EGFR

Rosell, Lancet Oncol 2012

Taux de réponse

Rosell, Lancet Oncol 2012

Toxicité

Rosell, Lancet Oncol 2012

Kiyohara J Am Acad Dermatol 2013

Adénocarcinome bronchiqueMutation EGFR

13 juillet 2015: introduction géfitinib 31 juillet 2015

Les modifications du génome tumoral sont

dynamiques

La cellule tumorale s’adapte à la pression

de sélection

Mécanismes de résistance

Sharma SV, Nat Rev Cancer 2007

Mutations de résistance de l’EGFR aux ITK 1ère G

Quand ça ne marche plus…

Kobayashi, NEJM 2005

Quand ça ne marche plus…

Camidge, Nat Rev Clin Oncol 2014

Nouvelle biopsieADN tumoral circulant

ITK anti T790M

Mok, NEJM 2017

PREMIÈRE LIGNEALTERATIONS ALK

Crizotinib

Solomon, NEJM 2014

Crizotinib

Solomon, NEJM 2014

APRÈS LA PREMIÈRE LIGNE

Chimiothérapie

Shepherd, JCO 2000, Hanna, JCO 2004

Chimiothérapie

<70 ans

Weiss, JCO 2006

>70 ans

Immunothérapie

Brahmer, NEJM 2015

Immunothérapie

Brahmer, NEJM 2015

EN RÉSUMÉ

Stade avancé

• Mauvais pronostic

• Patients âgés susceptibles de recevoir de la chimiothérapie

• Benefice clinique• Benefice clinique– Confort

– Survie

• Evaluation préalable– Etat général, nutritionnel

– Comorbidités

Stade avancé, pas d’altération moléculaire

• 1ère ligne

– Pembrolizumab (PD-L1>50%)

– Carboplatine Paclitaxel hebdomadaire

• 2ème ligne• 2ème ligne

– Pemetrexed

– Nivolumab/Pembrolizumab (PD-L1>1%)

Stade avancé, mutation EGFR

• 1ère ligne– Gefitinib, erlotinib, afatinib

• 2ème ligne si mutation de résistance– Osimertinib

• 2ème ligne sans mutation de résistance• 2ème ligne sans mutation de résistance– Chimiothérapie

• 3ème ligne– Nouveaux ITK?– Chimiothérapie

• Pas de place pour l’immunothérapie

Stade avancé, mutation ALK

• 1ère ligne– Crizotinib– Ceritinib– Alectinib

• 2ème ligne• 2ème ligne– Ceritinib– Alectinib

• 3ème ligne– Chimiothérapie– Nouveaux ITK?

• Immunothérapie