Traitement medicamenteux de la maladie · PDF file• Effets secondaires+++ et notamment...

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Transcript of Traitement medicamenteux de la maladie · PDF file• Effets secondaires+++ et notamment...

  • Traitement mdicamenteux de la maladie dAlzheimer

    Actualits et perspectivesJulien Delrieu

  • AD Drug Development is Broken

    2002-2012

    244 agents

    1 agent

    Taux de succs: 0.4%

    Taux dchec: 99.6%

    J. Cummings. CTAD 2013

  • TRAITEMENTS ACTUELS

    Indications de traitements actuelsContre-indicationsEffets secondairesAu stade MCI?Suivi des patients sous traitementQuand faut-il arrter ces traitements?

  • Les traitements disponibles dans la MA

    Anticholinestrasiques: Aricept: donepezil Exelon: rivastigmine Reminyl: galantamine

    Antagoniste des rcepteurs NMDA: Ebixa: memantine

  • Lhypothse cholinergique

    Cerveau des patients MA: diminution significative de lexpression de la choline actyltransfrase corrlation avec le dclin cognitif

    Diminution des neurones cholinergiques du noyau basal de Meynert et des projections vers le cortex et lhippocampe chez patients MA

    Bowen et al., Brain, 1976

    Whitehouse et al., Science, 1981

    Noyau basal de Meynert Substance innomine Ventral la rgion antrieure

    du noyau lenticulaire Sous-jacent la commissure

    blanche antrieure

  • Diffrences des traitements AChE

    Anticholinestrasiques: Aricept: donepezil

    (IAchE)

    Exelon: rivastigmine(IAchE et BuchE)

    Reminyl: galantamine(IachE et rcepteur nicotinique)

  • Indications en fonction des stades de svrit

    Les anticholinestrasiques: AMM pour la MA un stade lger modr (MMSE>10)

    La mmantine: AMM pour la MA un stade modr svre (MMSE

  • Effets secondaires AChE

    En dbut de traitement ou au augmentation posologique: troubles digestifs frquents (nause, diarrhe, vomissement): le

    plus souvent pendant 48 h puis cde. Cauchemar (si traitement en une prise le soir, le mettre le

    matin) Bradycardie, attention aux troubles de la conduction Syncope en dbut de traitement Attention chez BPCO Ulcre digestif? Diminution des effets secondaires si pris avec aliments

  • Galniques

    Comprim 2 prises: exelon, reminyl, ebixa Comprim libration prolonge ou une

    prise: aricept, reminyl LP, ebixa Solution buvable: reminyl, exelon, ebixa Patch: exelon

  • Dfinition du patient rpondeur

    Efficacit du traitement: Le patient rpondeur

    Selon les agences du mdicament un patient rpondeur doit avoir: Une amlioration des fonctions cognitives (au moins 4 points

    6 mois lADAS-Cog) Au moins une stabilit sur 2 autres critres (autonomie,

    impression globale du patient ou du mdecin)

    Selon les critres dAMM Pourcentage de patients rpondeurs avec les diffrents

    traitements denviron 20% (vs 10% placebo) Efficacit sur le fonctionnement global (impression subjective)

    denviron 50 70% (vs 30 47 % placebo)

  • AChEs au stade dmentiel

  • EBIXA au stade dmentiel

  • Quid de la bithrapie?Etude Population Traitement Critre de

    jugementrsultats

    Tariot PN et al

    MA lgre modre

    Donepezil +/-mmantine

    SIBADCS-ADLNPICIBIC-Plus

    Positif

    Doody RS et al

    MA lgre modre

    AChE +/-mmantine

    ADCS-ADLNPICIBIC-PlusADAS-Cog

    Ngatif

    PorsteinssonAP et al

    MA lgre modre

    AChE +/-mmantine

    ADCS-ADLNPICIBIC-PlusADAS-CogMMSE

    Ngatif

  • AChEs au stade MCI

  • Savoir lire les essais cliniques : propos du donepezil et de la mmantine dans lAlzheimer

    Jean-Louis Montastruc

    Dans ce travail, ralis sur 295 patients Alzheimer modrs svres, repartis en 4 groupes (poursuite du donepezil, arrt du donepezil, arrt du donepezil + introduction de la mmantine, poursuite du donepezil + introduction de la mmantine), les auteurs concluent, en plein accord avec leurs rsultats, labsence de bnfice de la mmantine (seule ou en association avec le donepezil). Pour le donepezil, ils indiquent une amlioration du score cognitif SMMSE de + 1,9 points.

    Avant ltude, ils avaient dfini, a priori (ce qui est parfait), comme diffrence minimale cliniquement significative la valeur de 1,4 points de ce SMMSE. 1,9 versus 1,4, voil donc qui est significatif ! Sauf que lintervalle de confiance infrieur de ce rsultat va jusqu 1,3 points (cest--dire sous le seuil cliniquement significatif pour les auteurs eux-mmes). Lautre score (BADLS) ne change pas de faon cliniquement significative.

    Les vnements indsirables occupent (seulement !) 13 lignes des 11 pages de la publication (en double colonne) avec 188 dentre eux graves et 4 relis aux mdicaments ! Larticle papier ne donne pas plus de dtail, renvoyant un appendice

  • Si un traitement spcifique a t prescrit, sa poursuite au-del de 6 mois doit faire lobjet dune rvaluation attentive

    Si les objectifs attendus du traitement (stabilisation ou ralentissement du dclin cognitif par exemple) sont obtenus et en labsence deffets indsirables graves et/ou altrant la qualit de vie, ce traitement pourra tre renouvel 1 fois

    Au bout de 1 an de traitement, sa poursuite devra tre dcide avec laidant et le patient si possible, la suite dune concertation associant mdecin gnraliste traitant, griatre, neurologue ou psychiatre, en relation avec le rseau de soins prenant en charge le patient, et dans la mesure o lefficacit 1 an a t maintenue

  • PERSPECTIVES ET RECHERCHE THERAPEUTIQUE

    Cibles thrapeutiquesEchecs du passEssais thrapeutiques en cours

  • La recherche dun traitement disease modifying

    6

    4

    2

    0

    -2

    -4

    -6

    -8

    -10

    Fon

    ctio

    nnem

    ent

    cogn

    itif

    ( A

    DA

    S C

    og)

    Sans traitement

    1 an 2 ans

    Traitement symptomatiqueDisease Modifying Agent

    Inhibiteurs de lactylcholinestraseDonpzil (ARICEPTTM)

    Rivastigmine (EXELONTM)Galantamine (REMINYLTM)

    Inhibiteur non comptitif NMDAMmantine (EBIXATM)

  • Physiopathologie et principales cibles thrapeutiques

    CLIN

    IQU

    EN

    EURO

    PATH

    OLO

    GIE Dpots

    amylodesPerte synaptique

    InflammationTau

    Dysfonctionnement mitochondrial

    Perte neuronale

    Cognition normale

    Trouble cognitif lger

    Dficits multiples dans plusieurs domaines cognitifs

    Trouble fonctionnel

    Dclin avanc cognitif et fonctionnel

    Objectif finalTraitement

    disease modifying

  • A et cibles thrapeutiques

    Inhibiteurs - et -scrtase

    Activateur -scrtase

    Hossein Samadi & David Sultzer. Solanezumab for Alzheimers disease. Expert pinion on biological therapy 2011.

  • Tarenflurbil: de la phase II la phase III

    Phase IIBonne tolrance

    Efficacit diffrente entre le stade lger et modr

    Efficacit sur les activits quotidiennes et fonctions globales au stade lger de la MA

    Gordon K Wilcock et al. Efficacy and safety of tarenflurbil in mild to moderate Alzheimers disease: a randomised phase II trial. Lancet Neurol 2008.

    Robert C. Green et al. JAMA 2009.Effect of Tarenflurbil on Cognitive Decline and Activities of Daily Living in Patients With Mild Alzheimer Disease A Randomized Controlled Trial.

    Phase IIIStade lgerAbsence defficacit sur ADAS-Cog et ADCS-ADL

  • Semagacestat

    Sur la base de 2 essais de phase III Comparaison placbo/Semagacestat chez

    2600 patients MA lger modr CogniVon et acVvits de la vie quoVdienne

    dans le groupe Semagacestat/placbo

    Effets secondaires+++ et notamment cancer de la peau

    17 Aot 2010: Lilly Halts Development of Semagacestat for Alzheimer's Disease Based on Preliminary Results of Phase III Clinical Trials

  • A et cibles thrapeutiques

    Inhibiteurs - et -scrtase

    Activateur -scrtase

    Antiaggrgant amylode

    Hossein Samadi & David Sultzer. Solanezumab for Alzheimers disease. Expert pinion on biological therapy 2011.

  • A et cibles thrapeutiques

    Inhibiteurs - et -scrtase

    Activateur -scrtase

    Antiaggrgant amylode

    Immunothrapie active

    Immunothrapie passiveIg IV polyvalentes

    Hossein Samadi & David Sultzer. Solanezumab for Alzheimers disease. Expert pinion on biological therapy 2011.

  • Les diffrents types dimmunothrapie

    .

    Immunisation directe avec le

    peptide Ab42 entier, synthtiquement produit

    Mise en jeu des rponses immunitaires des lymphocytes T, des

    lymphocytes B et de la microglie

    Administration de fragments

    synthtique dAb conjugus une protine porteuse

    Eviter les problmes lis la survenue dune rponse immunitaire, mdie

    par les lymphocytes T

    Administration passive danticorps

    monoclonaux

  • A

    A

    A

    AA

    Circulation

    A

    AA

    A

    Vidange priphrique

    Ac anti A

    Systme nerveux central

    AA

    A

    A

    A

    Plaque amylode

    Macrophage

    A

    A

    A

    A Dissolution des plaques

    Inhibition de lagrgation

    Monomerique A

  • Rponse et progression de lADAS-Cog14 en fonction du statut amylode

    Mild PatientsAll

    Weeks

    0 20 40 60 80

    AD

    AS

    -Cog

    14 (

    Raw

    Mea

    n)

    20

    25

    30

    35

    40Placebo (n = 660)Solanezumab (n = 654)

    Mild PatientsFlorbetapir or A1-42 Positive

    Weeks

    0 20 40 60 80

    AD

    AS

    -Cog

    14 (

    Raw

    Mea

    n)

    20

    25

    30

    35

    40Placebo (n = 156)Solanezumab (n = 137)

    Mild PatientsFlorbetapir or A1-42 Negative

    Weeks

    0 20 40 60 80

    AD

    AS

    -Cog

    14 (

    Raw

    Mea

    n)

    20

    25

    30

    35

    40Placebo