Traitement de la maladie thrombo-embolique veineuse

Traitement de la maladie Traitement de la maladie thrombo-embolique veineusethrombo-embolique veineuse

Bruno TRIBOUTBruno TRIBOUT

Médecine VasculaireMédecine Vasculaire

CHU AMIENSCHU AMIENS

Traitement anticoagulant initial Traitement anticoagulant initial

par héparines et relais AVKpar héparines et relais AVK

de la de la maladie thrombo-embolique veineusemaladie thrombo-embolique veineuse

Bruno TRIBOUTBruno TRIBOUT

Médecine VasculaireMédecine Vasculaire

CHU AMIENSCHU AMIENS

Introduction MTEVIntroduction MTEV

• MTEV : “une seule et même maladie qui associe EP et TVP”

• Traitement absent ou inadapté = risque EP fatale ou récidive TE

• Objectifs du traitement : rapport bénéfice <—> risque

récidive TE hémorragies —> Prévenir extension locale thrombus

embolisation

récidive thrombose et/ou embolie

• Quatre modalités pour MTEV traitement anticoagulant

traitement thrombolytique

interruption cave

chirurgie

Traitement anticoagulant initial (1)Traitement anticoagulant initial (1)

• • Traitement anticoagulantTraitement anticoagulant

Baritt 1960 : EP suspectée cliquement

HNF10 000 U iv / 6h pendant 36h puis nicoumalone 2 semaines

traitement contrôle sans traitement

décès 0 % 26 %

• • Traitement initial par héparineTraitement initial par héparine

Brandjes 1992 : TVP proximale

HNF 7 j + coumarine placebo + coumarine

récidive TE 4/60 7% p=0,058 12/60 20%

hémorragies 3% NS 5%

Traitement anticoagulant initial (2)Traitement anticoagulant initial (2)

• • Traitement initial par héparine à dose adéquateTraitement initial par héparine à dose adéquate

Hull 1986 : TVP proximale — HNF iv continue versus HNF sc

réponse anticoagulante

thérapeutique infrathérapeutique

récidive TE 1/62 1,6% p< 0,001 13/53 24,5%

Nomogrammes d’administration : HNF iv continueNomogrammes d’administration : HNF iv continue

• • Nomogramme non ajusté au poidsNomogramme non ajusté au poids Cruikshank 1991, Hull 1992

Bolus iv : 5 000 U puis perfusion iv : 30 000 U/j

ajustement sur TCA ou héparinémie

• • Nomogramme ajusté au poidsNomogramme ajusté au poids Raschke 1993

Bolus iv : 80 U/kg puis perfusion iv : 18 U/kg/h


Blus : saturation des sites de fixation non spécifiques de l’héparine

==> ==> Obtention réponse anticoagulante thérapeutiqueObtention réponse anticoagulante thérapeutique

==> ==> Prévention récidive TEPrévention récidive TE

nomogramme > absence nomogramme

ajustement poids > non ajusté au poids

HNF iv continue versus HNF scHNF iv continue versus HNF sc

• EfficacitéEfficacité : récidive TE

RisqueRisque : hémorragie : hémorragie

• Mode d’administrationMode d’administration

Bolus iv : 5 000 U puis 17 500 U sc / 12h


• Dose moyenne pour obtention réponse anticoagulante thérapeutiqueDose moyenne pour obtention réponse anticoagulante thérapeutique

35 000 U/j 32 000 U/j

en 2 injections sc

• Réduction biodisponibitéRéduction biodisponibité : SC 90% <—> IV 100 %

—> identiques

Surveillance biologique du traitement par héparines Surveillance biologique du traitement par héparines

• Numération plaquettaireNumération plaquettaire : 2 fois / semaine pendant 3 semaines

dépistage thrombopénie induite par l’héparine TIH

• Héparine non fractionnéeHéparine non fractionnée

TCA 1,5 à 2,5 fois contrôle

héparinémie : 0,3 — 0,7 U anti-Xa / ml

• Héparines de bas poids moléculaireHéparines de bas poids moléculaire

héparinémie 4 à 6 h après injection sc

âges extrêmes

poids extrêmes

insuffisance rénale : accumulation

• Fixations non spécifiques des héparines (polyanion) antithrombine

— cellules : endothélium, SRE catabolisme

— protéines plasmatiques dont certaines sont “protéines inflammation”

HRP,vitronectine, fibronectine, lipoprotéines,

fibrinogène, FP4, Gd multimères de v WF

• Biodisponibilité réduite pour interaction avec antithrombine : bolus

• Clearance, T1/2 dose-dépendantes

• Variabilité dose-réponse anticoagulante : monitoring biologique

HNFHNF

HBPMHBPM• Clearance rénale, T1/2 dose-indépendantes

• Biodisponibilité maximale

• Prédictibilité dose-réponse anticoagulante :

dose ajustée au poids sans monitoring biologique

Résistance HNFRésistance HNF

HNF Dose > 40 000 U/j pour obtenir TCA thérapeutiqueHNF Dose > 40 000 U/j pour obtenir TCA thérapeutique

augmentation facteur VIII et Heparin binding proteins

Dissociation TCA héparinémie liée facteur VIII

Ajustement sur héparinémie ou recours HBPMAjustement sur héparinémie ou recours HBPM

Comparaison des méta-analyses récentes HNF versus HBPMTraitement curatif TVP

Comparaison des méta-analyses récentes HNF versus HBPMTraitement curatif TVP

Métananalyse de Leizorovicz 1997

Patients Etudes Réduction Risque relatif p Valeurs AbsoluesRisque (95 % IC) HNF HBPM

Mortalité globale 3333 20 - 31,5% 0,7 (0,50 — 0,98) 0,035 5,4 % 3,7 %

Hémorragies majeures 3333 20 - 51,6% 0,59 (0,35 — 0,98) 0,042 3,1 % 1,5 %

Extension du thrombus 1547 12 - 37,5% 0,65 (0,44 — 0,96) 0,03 9,6 % 6,0 %

Récidives TE 3333 20 - 27 % 0,77 (0,55 — 1,08) 0,13 5,2 % 3,8 %

Métananalyse de Dolovich 1997

Patients Etudes Risque relatif p(95 % IC)

Mortalité globale 3835 12 0,74 (0,57 — 0,97) 0,032

Hémorragies majeures 3835 12 0,55 (0,29 — 1,03) 0,06

Récidives TE 3835 12 0,85 (0,65 — 1,12) 0,26

Comparaison des méta-analyses HNF Comparaison des méta-analyses HNF versusversus HBPM HBPM

Mortalité globale : HBPM > HNFHémorragies majeures : HBPM HNFRécidives thrombo-emboliques : HBPM HNF

Leizorovicz 1997Dolovich 1997

Méta-analyse HNF versus HBPM Méta-analyse HNF versus HBPM traitement curatif TVPtraitement curatif TVP

Méta-analyse de Gould 1999 : 11 essais Patients Valeurs absolues Odds Ratio p Réduction p Nombre

HNF HBPM Risque Absolu patients [IC 95 %] [IC 95 %] à traiter

Récidives TE 3566 5,4% 4,6% 0,85 [0,63 à 1,14] NSTVP 0,85 NSEP 0,84 NS

Hémorragies majeures 3674 1,9% 1,1%fixed-effects model 0,57 [0,33 à 0,99] 0,047 0,61%[-0,04 à 1,26] NSrandom-effects model 0,71 [0,40 à 1,27] NS

Sources de variation : HBPM (Tinzaparine) ; anticoagulation avant inclusion ; Ttt hospitalier

Mortalité Globale 3566 6,8% 5% 0,71 [0,53 à 0,94] 0,02 1,65%[0,36 à 2,94] 0,02 613 à 6 mois pour une RRR = -29 %

Décès Recidive TE 3566 0,7% 0,5% 0,75 NSHem majeures 3566 0,2% 0,1% 0,67 NSRTE ou Hem 3566 0,8% 0,6% 0,73 NS

Décès Cancéreux 279 25,9% 16,7% 0,57 [0,31 à 1,03] 0,06 9,75%[0,34 à 19,16] 0,04 10

Gould MK Ann Intern Med 1999;130:800_809

Traitement curatif des TVPTraitement curatif des TVPMéta-analyse HNF Méta-analyse HNF versusversus HBPM HBPM

Récidives thrombo-emboliques : HBPM Récidives thrombo-emboliques : HBPM HNF HNF

Hémorragies majeures : HBPM Hémorragies majeures : HBPM HNF HNF

Mortalité globale : HBPM > HNF Mortalité globale : HBPM > HNF Mortalité chez cancéreux : HBPM > HNFMortalité chez cancéreux : HBPM > HNF

Gould 99Gould 99

Traitement initial par HBPMTraitement initial par HBPM

HBPM sc 1 ou 2 injections/j <—> HNF iv continue

HBPM sc 1 injection/j <—> HBPM sc 2 injections/j

récidive TE, hémorragies

efficacité, risque identiques

TVP ou EP

Durée traitement initial par héparinesDurée traitement initial par héparines

• Durée du traitement initial par héparines Durée du traitement initial par héparines : 10 à 14j <—> 5 à 7 jGallus 1986, Hull 1990

HNF iv 4 à 5 j identique HNF iv 9 à 10 j

+ relais précoce AVK < 24 h

Durée traitement initial par héparines — Relais AVKDurée traitement initial par héparines — Relais AVK

• Relais héparines — AVK : ChevauchementRelais héparines — AVK : Chevauchement

— Délai action AVK <—> T1/2 facteurs VitK-dépendants

— durée minimum héparine 5 à 7 jours

— arrêt héparine lorsque obtention INR thérapeutique

depuis au moins 2 jours ou 2 jours consécutifs

• Pas de dose de charge AVKPas de dose de charge AVK :

évite anticoagulation excessive

délai identique pour obtenir INR à 2

évite chute PC et PS et risque théorique d’hypercoagulabilité

Traitement initial de l’EP par HBPMTraitement initial de l’EP par HBPM

• Colombus 1997

1021 patients pour MTEV 26% EP documentées

HBPM sc HNF iv

récidive TE 5,3 % NS 4,9 %

hémorragies majeures 3,1 % NS 2,3 %

• THESEE 1997

612 patients pour EP non massive

HBPM sc HNF iv

décès, récidive TE 3 % 2,9 %

ou hémorragies majeures J8

Embolie pulmonaire non massive : étude THESEE 1997Embolie pulmonaire non massive : étude THESEE 1997

HNF Tinzaparine IV 175 U SC 1X /J

Patients 304 308Cancer connu 34 11% 26 9%Décès J 1—8 3 4

J 9— 90 11 8Total 14 4,5% 12 3,9%

Récidives TEJ 1—8 2 3J 9— 90 4 2Total 6 1,9% 5 1,6%

Hémorragies majeuresJ 1—8 5 3J 9— 90 6 4Total 8 2,6% 6 2%

Traitement curatif EP par HBPM : THESEETraitement curatif EP par HBPM : THESEEEssai multicentrique, randomisé, ouvert, patients consécutifsEP symptomatique sans recours thrombolyse ou embolectomie : EP non massive

Tinzaparine Ttt initial 7 jours HNF IV175 U/Kg 1x/j relais AVK J1 à J3n = 304 n = 308

K connu 9% 11%

TVP 217 / 295 74% 204 / 293 70%Proximale 157 152Distale 60 52

Symptomes suggérant EP sévère 29% 27%IVD aiguë, cyanose, syncope, collapsus

Obstruction 50 % 47% 48%scintigraphie perfusion

Récidives TE 3 mois 5 1,6% différence IC 95% 6 1,9%[ -1,8 à 2,4 %]

Hémorragies majeures 3 mois 6 2% différence IC 95% 8 2,6%[ -1,8 à 3 %]

Décès 3 mois 12 3,9% différence IC 95% 14 4,5%[ -2,6 à 3,8 %]

Simonneau G N Engl J Med 1997;337:663-669

Traitement curatif MTEV par HBPM : COLOMBUSTraitement curatif MTEV par HBPM : COLOMBUS

Essai d'équivalence multicentrique, randomisé, ouvert, patients consécutifsTVP symptomatiqueEP symptomatique sans recours thrombolyse : EP non massive

Réviparine Ttt initial 6 jours HNF IV100 UI/kg 2x/j relais AVK J1 à J2n = 510 n = 511

K connu 23% 22%

TVP sympto seule 372 73% 378 74%Proximale 328 320Distale 44 58

EP sympto non massive 138 27% 133 26%

Récidives TE 3 mois 27 5,3% NS 25 4,9%Dic inclusion TVP seule 19 / 372 5,1% 17 / 378 4,5%

EP 8 / 138 5,8% 8 / 133 6,0%

Hémorragies majeures 3 mois 16 3,1% NS 12 2,3%

Décès 3 mois 36 7,1% NS 39 7,6%

Columbus N Engl J Med 1997;337:657-662

Traitement curatif EP par HBPM : Hull 99Traitement curatif EP par HBPM : Hull 99

Essai multicentrique, randomisé, double aveugleEP non massive documentée scintigraphie V/P et TVP proximale sous-jacente

Tinzaparine HNF IV175 UI/kg 1x/jn = 97 n = 103

Récidives TE 3 mois 0 0,0% 0,014 7 6,8%différence IC 95%

[ 1,9 à 11,7%] Hémorragies majeures Ttt initial 1 3,1% NS 2 1,9%

différence IC 95%[-2,4 à 4,3%]

Hull Arch Intern Med 1999

Traitement ambulatoire MTEV par HBPMTraitement ambulatoire MTEV par HBPM

• HNF iv à l’Hôpital <—> HBPM sc en ambulatoireHBPM sc en ambulatoire

récidive TE, hémorragies

efficacité, risque identiques

• Contre-indications au traitement ambulatoire —> HospitalisationContre-indications au traitement ambulatoire —> Hospitalisation

— comorbidité

— TVP extensive ilio-fémorale (arcade crurale)

— gangrène veineuse

— EP symptomatique

— risque hémorragique

• Efficacité du traitement ambulatoire —> inutilité immobilisation Efficacité du traitement ambulatoire —> inutilité immobilisation

immobilisation pratiquée à l’hôpital lors du traitement initial

Traitement secondaire par AVKTraitement secondaire par AVK

• Traitement prolongé par AVK après traitement initialTraitement prolongé par AVK après traitement initial

Lagerstedt 1985

HNF iv + coumarine 3 mois HNF iv seule

récidive TE 3 mois 0% 29%

• INR cible 2,5 intervalle [ 2—3 ]INR cible 2,5 intervalle [ 2—3 ]

INR [ 2 — 3 ] versus [ 3 — 4,5 ]

efficacité (récidive TE) identique

risque hémorragique multiplié par 4

• HNF sc pleine dose HNF sc pleine dose

efficacité (récidive TE) identique

risque hémorragique identique INR 2—3

• HNF faible dose 5 000 U 2 injections sc/j après HNF iv 14 jHNF faible dose 5 000 U 2 injections sc/j après HNF iv 14 j

insuffisant

• HBPM dose préventiveHBPM dose préventive

Pini 1994 187 patients avec TVP ayant reçu 10 j HNF sc

Enoxaparine 40 mg/j Warfarine INR [2—3,5]

récidive TE 3 mois 6/93 6,4% NS 4/94 4,2%

hémorragies 3 mois 4,3% p = 0,04 12,8%

hémorragies majeures 3,2% 3,2%

Traitement secondaire : Alternatives aux AVKTraitement secondaire : Alternatives aux AVK

Alternative aux AVK dans Ttt curatif TVP : Alternative aux AVK dans Ttt curatif TVP : EnoxaparineEnoxaparine

Essai randomisé, ouvert, patients consécutifs

Enoxaparine Ttt initial 10 jours Warfarine40 mg 1x/j HNF sc INR 2 — 3,5n = 93 Relais durée 3 mois n = 94

K connu 24% 24%Récidives TE 3 mois 6 6,4% NS 4 4,2%

différence IC 95%[ -3 à 7% ]

Hémorragies 3 mois 4 4,3% p = 0,04 12 12,8%différence IC 95%

[ 4 à 14% ]majeures 3 3,2% 3 3,2%mineures 1 9

Décès 1 an 11 11,8% NS 8 8,5%différence IC 95%

[ -4 à 10% ]

Pini Thromb Haemost 1994;72:191-197

Risque récidive VTE <—> Risque hémorragiqueRisque récidive VTE <—> Risque hémorragique

• Risque de récidive TE sans traitement depuis TEV initialeRisque de récidive TE sans traitement depuis TEV initialefacteur de risque transitoire autre cas

6 semaines à 3 mois 2,5 % 5 %

3 à 6 mois 2,5 % 5 %

6 mois à 2 ans 5 % 10 %

après 2 ans 2 %/an 4 %/an

• Efficacité prévention secondaire de récidive TE par AVKEfficacité prévention secondaire de récidive TE par AVK

réduction risque relatif : 90 %

• Risque d’hémorragies majeures sous AVK selon l’âgeRisque d’hémorragies majeures sous AVK selon l’âge< 40 ans 0,6 %/an 60—69 ans 2,2%/an

40—49 ans 1 %/an > 70 ans 3,2% /an

50—59 ans 1,5%/an

Prins 1999

Durée du traitement secondaire par AVKDurée du traitement secondaire par AVK

==> Balance==> Balance : Risque hémorragique <—> risque récidive clinique TE

• TVP compliquant chirurgie ou maladie de durée limitéeTVP compliquant chirurgie ou maladie de durée limitée

6 semaines à 3 mois

ou jusqu’à résolution facteur favorisant et mobilisation du patient

• TVP idiopathique TVP idiopathique —> au moins 6 mois

• TVP récidivante TVP récidivante —> traitement au long cours

• ThrombophilieThrombophilie—> traitement au long cours

PC, PS, antithrombine, SAPL, V Leiden homozygote

• K évolutif K évolutif —> traitement au long cours

Bates, Hirsh 1999

Contention veineuseContention veineuse

Brandjes 1997

Port de la contention pour une durée minimum de 2 ans

Aucun effet sur récidive TEV

Incidence syndrome post-thrombotique : -57% sur suivi de 5 ans

ThrombolyseThrombolyse

• EP massive EP massive avec instabilité hémodynamique : 5% EP non fatales

syncope, HypoTA, choc, hypoxie sévère, insuffisance cardiaque Dte

• EP non massive chez insuffisant cardiaque ou respiratoire

• TVP extensive ilio-fémorale

• Risque hémorragique Risque hémorragique multiplié par 2 à 4

1% hémorragie intra-cérébrale

• Thrombolyse avec protocole d’administration Š 2 hThrombolyse avec protocole d’administration Š 2 h

Echecs du traitement anticoagulantEchecs du traitement anticoagulant

• Résistance à l’héparineRésistance à l’héparine

déficit en antithrombine

fixation non spécifiques aux proteines, facteur VIII —> héparinémie

• Thrombopénie induite par les héparines TIHThrombopénie induite par les héparines TIH

contre-indications aux AVK seuls

Danaparoïde puis relais AVK

Hirudine puis relais AVK

• Cancer Cancer si échec AVK —> recours aux héparines

• Syndrome des antiphospholipides Syndrome des antiphospholipides —> augmenterINR cible [ 3 — 4,5 ]

TVP suraleTVP surale

TVP surale ——> TVP proximale ———> EP clinique

extension 20-30% Rare

Traitement anticoagulant classique

ou

Surveillance écho-doppler

si extension poplitée alors traitement anticoagulant

GrossesseGrossesse

• HNF ou HBPM HNF ou HBPM ne traversent pas le placenta

AVKAVK tératogènes

• HNF ou HBPM pendant toute la grossesseHNF ou HBPM pendant toute la grossesse

• AVK dans le post-partum AVK dans le post-partum après chevauchement avec héparines

allaitement possible Orme 1977

durée 4 à 6 semaines

• TVP fin grossesse —> anticoagulation 3 moisTVP fin grossesse —> anticoagulation 3 mois

Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes


1) Certitude diagnostique par examen paraclinique objectif : l’écho-doppler

examen clinique : sensibilité et spécificité insuffisantes

2) Extension du thrombus en dessous de l’arcade crurale :

risque potentiel d’embolie pulmonaire à domicile.

3) Absence de suspicion clinique d’embolie pulmonaire.

4) Observance thérapeutique a priori correcte,

suivi du patient possible.

5) Absence de syndrome hémorragique en cours,

d’ulcère gastro-duodénal évolutif,

de maladie hémorragique familiale

6) Absence de déficit connu en AT, protéine C, protéine S libre

7) Le traitement anticoagulant : HBPM et relais précoce AVK

— HBPM à dose fixe basée sur le poids

sans adaptation selon héparinémie

en 1 ou 2 injections sous-cutanées par jour selon produits

— conduite rigoureuse du relais précoce, AVK introduit dès J1

prescription d’une dose initiale moyenne AVK,

adaptation posologique tous les 2 jours sur l’INR

chevauchement HBPM-AVK poursuivi jusqu’à

l’obtention de 2 INR thérapeutiques (2 < INR < 3) à 48 h d’intervalle

durée moyenne de traitement par HBPM : 6 ± 2 jours

— AVK poursuivis pendant durée de 3 mois.



8) Surveillance biologique

— taux de plaquettes 2x / semaine pendant 3 semaines

— TP exprimé en INR tous les 2 jours

— adaptation de la dose d’HBPM sur l’activité anti-Xa réservée :

sujet âgé, insuffisance rénale, poids extrêmes,

récidive thrombo-embolique, hémorragie

9) Nécessité de lever précoce, de mobilisation du membre

et du port d’une contention élastique

10) Importance de l’enquête étiologique

examen clinique complet > examens paracliniques



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