Dr Paula AMARANTO - Médecine Interne - Dr Paula AMARANTO - Médecine Interne - CH ROANNE - Février 2007 CH ROANNE - Février 2007

TRAITEMENT TRAITEMENT ANTICOAGULANTANTICOAGULANTET MALADIEET MALADIETHROMBO-EMBOLIQUE THROMBO-EMBOLIQUE VEINEUSEVEINEUSE

GRANDES ETAPES DU GRANDES ETAPES DU TRAITEMENT TRAITEMENT ANTICOAGULANTANTICOAGULANT

GRANDES ETAPES DU GRANDES ETAPES DU TRAITEMENT TRAITEMENT ANTICOAGULANTANTICOAGULANT 1925: 1ère utilisation HEPARINE (Lancet 1960)1925: 1ère utilisation HEPARINE (Lancet 1960)

1985: HBPM prophylactique en milieu chirurgical (Fraxiparine)1985: HBPM prophylactique en milieu chirurgical (Fraxiparine)

1989: HBPM dans TVP constituée en 2 inj/j SC (Fraxiparine)1989: HBPM dans TVP constituée en 2 inj/j SC (Fraxiparine)

1998: HBPM en 1 inj/j SC dans TVP (Fraxodi)1998: HBPM en 1 inj/j SC dans TVP (Fraxodi) tinzaparine 1 inj/j SC versus HNF dans EP avec ou sans TVP à tinzaparine 1 inj/j SC versus HNF dans EP avec ou sans TVP à

l‘exclusion EP instable (étude THESEE-NEJM 1997)l‘exclusion EP instable (étude THESEE-NEJM 1997) énoxaparine 2 inj/j dans TVP avec ou sans EP à l’exclusion EP énoxaparine 2 inj/j dans TVP avec ou sans EP à l’exclusion EP

instableinstable

2003 fondaparinux versus HNF dans EP (étude MATISSE) 2003 fondaparinux versus HNF dans EP (étude MATISSE) 2004 fondaparinux versus énoxaparine dans TVP ( BULL et coll)2004 fondaparinux versus énoxaparine dans TVP ( BULL et coll)

OBJECTIFS DU OBJECTIFS DU TRAITEMENTTRAITEMENT Prévenir extension de la TVP et Prévenir extension de la TVP et

migration emboliquemigration embolique: traitement : traitement initialinitial

Limiter les récidivesLimiter les récidives: durée : durée optimale du traitementoptimale du traitement

Prévenir le syndrome post-Prévenir le syndrome post-phlébitiquephlébitique: contention élastique: contention élastique

ARSENAL ARSENAL THERAPEUTIQUETHERAPEUTIQUE

HéparineHéparine DCIDCI RatioRatio

Anti-Xa/anti-Anti-Xa/anti-IIaIIa

Traitement Traitement curatifcuratif

DoseDose

U/kg/U/kg/24h24h

HNFHNF 11 continu (IV)continu (IV)

discontinu discontinu (SC)(SC)

InnohepInnohep tinzaparinetinzaparine 1,81,8 1 inj/j SC1 inj/j SC 175 x 1175 x 1

FragmineFragmine daltéparinedaltéparine 2,52,5 2 inj/j SC2 inj/j SC 100 x 2100 x 2

FraxipariFraxiparinene

nadroparinnadroparinee

2,5 - 42,5 - 4 2 inj/j SC2 inj/j SC 85 x 285 x 2

FraxodiFraxodi nadroparinnadroparinee

2,5 - 42,5 - 4 1 inj/j SC1 inj/j SC 170 x 1170 x 1

LovenoxLovenox énoxaparinénoxaparinee

3,63,6 2 inj/j SC2 inj/j SC 100 x 2100 x 2

ArixtraArixtra fondaparinfondaparinuxux

infiniinfini 1 inj/j SC1 inj/j SC --

DCI et nom DCI et nom commercialcommercial

Demi-Demi-vievie

Dose par Dose par comprimcomprim

éé

Dose Dose habituellehabituelle

Dose initiale Dose initiale recommandérecommandé

ee

Temps de Temps de retour à retour à

INR normal INR normal après arrêtaprès arrêt

Demi-vie courteDemi-vie courte

AcénocoumarAcénocoumarolol

SINTROMSINTROM

MINISINTROMMINISINTROM

8 h8 h

8 h8 h4 mg4 mg

1 mg1 mg2 à 8 mg/j2 à 8 mg/j

1 à 3 mg/j1 à 3 mg/j4 mg4 mg

1 mg1 mg2 à 3 j2 à 3 j

2 à 3 j2 à 3 j

PhénindionePhénindione

PINDIONEPINDIONE 5 à 10 h5 à 10 h 50 mg50 mg 25 à 100 25 à 100 mg/jmg/j

50 mg50 mg 2 à 4 j2 à 4 j

Demi-vie longueDemi-vie longue

TioclomarolTioclomarol

APEGMONEAPEGMONE 24 h24 h 4 mg4 mg 2 à 8 mg/j2 à 8 mg/j 4 mg4 mg 2 à 4 j2 à 4 j

FluindioneFluindione

PREVISCANPREVISCAN 31 h31 h 20 mg20 mg 5 à 40 mg/j5 à 40 mg/j 20 mg20 mg 3 à 4 j3 à 4 j

WarfarineWarfarine

COUMADINECOUMADINE 36 à 42 36 à 42 hh

2 et 5 mg2 et 5 mg 2 à 15 mg/j2 à 15 mg/j 4 ou 5 mg4 ou 5 mg ≥ ≥ 4 j4 j

POUR LA PRATIQUEPOUR LA PRATIQUE EP non massive ≠ EP massive (instable)EP non massive ≠ EP massive (instable)

Valeur relative plus importante de la Valeur relative plus importante de la prévention des récidives thromboemboliques prévention des récidives thromboemboliques valeur relative plus faible des valeur relative plus faible des hémorragies et du coûthémorragies et du coût

TVP distale ≠ TVP proximaleTVP distale ≠ TVP proximale

Les récidives varient selon le tableau initial:Les récidives varient selon le tableau initial:– 80% récidives après TVP sont des TVP 80% récidives après TVP sont des TVP – 80% récidives après EP sont des EP80% récidives après EP sont des EP– TVP récidivent avec même fréquence que les EP TVP récidivent avec même fréquence que les EP

mais la gravité est différentemais la gravité est différente– Risque mortalité: si 80% récidive EP après Risque mortalité: si 80% récidive EP après

1°épisode EP , 15% mortalité1°épisode EP , 15% mortalité

TRAITEMENT CURATIF TRAITEMENT CURATIF DE LA MTEVDE LA MTEV

Recommandations 7ème Recommandations 7ème ACCPACCP((ChestChest 2004 ; 126 : 410s – 428s) 2004 ; 126 : 410s – 428s)

TRAITEMENT INITIALTRAITEMENT INITIAL

HBPM SCHBPM SC HNF IV HNF IV TVPTVP (1A)(1A) HNF SCHNF SC

HBPM SC HBPM SC

EP non massive EP non massive (1A)(1A) HNF IV HNF IV

TRAITEMENT INITIALTRAITEMENT INITIAL

Aucune étude pour la calciparine s/c Aucune étude pour la calciparine s/c dans l’EPdans l’EP

Chez les patients ayant EP aiguë non Chez les patients ayant EP aiguë non massive , un traitement initial par massive , un traitement initial par HBPM de préférence à l’HNF est HBPM de préférence à l’HNF est recommandé (1A)recommandé (1A)

Chez les patients ayant EP non Chez les patients ayant EP non massive ou TVP, un traitement initial massive ou TVP, un traitement initial par HBPM ou HNF pendant au moins 5 par HBPM ou HNF pendant au moins 5 jours est recommandé (1C)jours est recommandé (1C)

TRAITEMENT INITIALTRAITEMENT INITIAL

Chez les patients avec forte suspicion Chez les patients avec forte suspicion clinique d’ EP ou TVP, un traitement clinique d’ EP ou TVP, un traitement anticoagulant en attendant la anticoagulant en attendant la confirmation diagnostique est confirmation diagnostique est recommandé (1C+)recommandé (1C+)

Chez les patients traités par HBPM, il est Chez les patients traités par HBPM, il est recommandé de ne pas surveiller l’ recommandé de ne pas surveiller l’ activité anti-Xa en routine (1A)activité anti-Xa en routine (1A)

Chez les patients avec insuffisance rénale Chez les patients avec insuffisance rénale sévère, un traitement par HNF de sévère, un traitement par HNF de préférence à l’HBPM est recommandé (2C)préférence à l’HBPM est recommandé (2C)

TRAITEMENT INITIALTRAITEMENT INITIAL

Si HNF choisieSi HNF choisie::– Ajustement dose: TCA correspond anti-Xa Ajustement dose: TCA correspond anti-Xa

0,3-0,6 UI/ml en méthode amidolytique 0,3-0,6 UI/ml en méthode amidolytique pour TVP/EP (1C+)pour TVP/EP (1C+)

– Ajustement des doses sur l’anti-Xa lorsque Ajustement des doses sur l’anti-Xa lorsque l’augmentation des doses d’héparine ne l’augmentation des doses d’héparine ne permet pas l’obtention d’un allongement permet pas l’obtention d’un allongement suffisant du TCA (1B)suffisant du TCA (1B)

– Dans la TVP, l’HNF s/c est une bonne Dans la TVP, l’HNF s/c est une bonne alternative à l’HNF IV (1A)alternative à l’HNF IV (1A)

TRAITEMENT INITIALTRAITEMENT INITIAL Si HBPM choisieSi HBPM choisie::

– Ne pas surveiller l’activité anti-Xa en Ne pas surveiller l’activité anti-Xa en routine(1A)routine(1A)

– Chez patients avec insuffisance rénale Chez patients avec insuffisance rénale sévère , un traitement par HNF de sévère , un traitement par HNF de préférence aux HBPM est suggéré (2C)préférence aux HBPM est suggéré (2C)

– En France, clearance créat < 30ml/mn En France, clearance créat < 30ml/mn est une CI absolue à l’utilisation des est une CI absolue à l’utilisation des HBPMHBPM

– Etude IRISEtude IRIS

TRAITEMENT INITIALTRAITEMENT INITIAL

Dans TVP ou EP, il est Dans TVP ou EP, il est recommandé de débuter les recommandé de débuter les AVK simultanément avec AVK simultanément avec HBPM ou HNF le premier jour; HBPM ou HNF le premier jour; le traitement héparinique sera le traitement héparinique sera arrêté lorsque l’INR sera arrêté lorsque l’INR sera stable et >2 (1A)stable et >2 (1A)

THROMBOLYSETHROMBOLYSEDANS LA TVPDANS LA TVP

Pas de thrombolyse systémique en Pas de thrombolyse systémique en routine (1A) sauf patients routine (1A) sauf patients sélectionnés avec risque gangrène sélectionnés avec risque gangrène veineuse (2C)veineuse (2C)

Pas de thrombolyse directe par Pas de thrombolyse directe par cathéter en routine (1A) sauf cathéter en routine (1A) sauf patients sélectionnés en cas patients sélectionnés en cas sauvetage de membresauvetage de membre

THROMBOLYSETHROMBOLYSEDANS L’EPDANS L’EP

Administration systémique de Administration systémique de thrombolytiques:thrombolytiques:– Suggérée pour les patients Suggérée pour les patients

hémodynamiquement instables (2B)hémodynamiquement instables (2B)– Non recommandée pour la majorité des Non recommandée pour la majorité des

patients (1A)patients (1A)

Thrombolyse locale in situ via cathéter: Thrombolyse locale in situ via cathéter: non recommandée (1C)non recommandée (1C)

Si thrombolyse lors EP, utiliser protocoles Si thrombolyse lors EP, utiliser protocoles avec perfusion de courte durée de avec perfusion de courte durée de préférence à une perfusion prolongée (2C)préférence à une perfusion prolongée (2C)

INTERRUPTION DE LA INTERRUPTION DE LA VEINE CAVE DANS LA VEINE CAVE DANS LA TVPTVP

TVP: ne pas utiliser de filtre cave TVP: ne pas utiliser de filtre cave en plus du traitement en plus du traitement anticoagulant (1A)anticoagulant (1A)

Les seules indications reconnues Les seules indications reconnues sont:sont:– Contre-indication ou complication du Contre-indication ou complication du

traitement anticoagulant (2C)traitement anticoagulant (2C)– Récidive de TVP malgré Récidive de TVP malgré

anticoagulation adéquate (2C)anticoagulation adéquate (2C)

INTERRUPTION DE LA INTERRUPTION DE LA VEINE CAVE DANS L’EPVEINE CAVE DANS L’EP

En cas de contre-indication ou En cas de contre-indication ou de complication du traitement de complication du traitement anticoagulant, ou en cas de anticoagulant, ou en cas de récidive malgré récidive malgré anticoagulation adéquate (2C)anticoagulation adéquate (2C)

IMMOBILISATIONIMMOBILISATION

TVP: la déambulation est TVP: la déambulation est recommandée si elle est recommandée si elle est tolérée (1B)tolérée (1B)

EP: aucune EP: aucune recommandation….recommandation….

DUREE DU DUREE DU TRAITEMENT TRAITEMENT ANTICOAGULANTANTICOAGULANT Risque de récidive:Risque de récidive:

– 10%/an si idiopathique10%/an si idiopathique– 0,3%/an si facteur déclenchant 0,3%/an si facteur déclenchant

transitoire réversibletransitoire réversible

Pour un premier épisode (TVP/EP) Pour un premier épisode (TVP/EP) avec facteur de risque transitoire avec facteur de risque transitoire (réversible), un traitement AVK de 3 (réversible), un traitement AVK de 3 mois est recommandé (1A)mois est recommandé (1A)

DUREE DU DUREE DU TRAITEMENT TRAITEMENT ANTICOAGULANTANTICOAGULANT Pour un premier épisode (TVP/EP) Pour un premier épisode (TVP/EP)

idiopathique:idiopathique:– Un traitement AVK pendant au moins 6 à 12 Un traitement AVK pendant au moins 6 à 12

mois est recommandé (1A)mois est recommandé (1A)– Un traitement AVK au long cours est suggéré Un traitement AVK au long cours est suggéré

pour l’EP (2A) et peut être discuté pour TVP (2A)pour l’EP (2A) et peut être discuté pour TVP (2A)

MTE(TVP/EP) etMTE(TVP/EP) et CANCER: CANCER:– Un traitement HBPM pendant les 3 à 6 premiers Un traitement HBPM pendant les 3 à 6 premiers

mois est recommandé (1A)mois est recommandé (1A)– Un traitement anticoagulant au long cours ou Un traitement anticoagulant au long cours ou

jusqu’à la rémission du cancer est recommandé jusqu’à la rémission du cancer est recommandé (1C)(1C)

DUREE DU DUREE DU TRAITEMENT TRAITEMENT ANTICOAGULANTANTICOAGULANT Pour les patients ayant ≥2 épisodes Pour les patients ayant ≥2 épisodes

(TVP/EP) documentés, un traitement (TVP/EP) documentés, un traitement anticoagulant au long cours est anticoagulant au long cours est suggéré (2A)suggéré (2A)

Pour un premier épisode (TVP/EP) Pour un premier épisode (TVP/EP) associé à la présence d’anticorps associé à la présence d’anticorps antiphospholipides ou de 2 antiphospholipides ou de 2 thrombophilies ou plus:thrombophilies ou plus:– Un traitement anticoagulant pendant Un traitement anticoagulant pendant

12 mois est recommandé (1C+)12 mois est recommandé (1C+)– Un traitement anticoagulant au long Un traitement anticoagulant au long

cours est suggéré (2c)cours est suggéré (2c)

DUREE DU DUREE DU TRAITEMENT TRAITEMENT ANTICOAGULANTANTICOAGULANT Pour un premier épisode (TVP/EP) Pour un premier épisode (TVP/EP)

associé à un déficit en AT3, associé à un déficit en AT3, protéine C ou S, à un facteur V protéine C ou S, à un facteur V Leiden, mutation 20210A de la Leiden, mutation 20210A de la prothrombine, homocystinémie ou prothrombine, homocystinémie ou taux élevés de facteur VIII:taux élevés de facteur VIII:– Un traitement anticoagulant de 6 à Un traitement anticoagulant de 6 à

12 mois est recommandé (1A)12 mois est recommandé (1A)– Un traitement anticoagulant au long Un traitement anticoagulant au long

cours est suggéré si idiopathique (2 cours est suggéré si idiopathique (2 C)C)

DUREE DU DUREE DU TRAITEMENT TRAITEMENT ANTICOAGULANTANTICOAGULANT Il est recommandé d’adapter la dose Il est recommandé d’adapter la dose

d’AVK pour maintenir un INR cible à d’AVK pour maintenir un INR cible à 2,5 (entre 2 et 3) pendant toute la 2,5 (entre 2 et 3) pendant toute la durée du traitement (1A)durée du traitement (1A)– Cible INR 1,5 - 2: NON (1A)Cible INR 1,5 - 2: NON (1A)– Cible INR 3,1 - 4: NON (1A)Cible INR 3,1 - 4: NON (1A)

Si décision de traitement anticoagulant Si décision de traitement anticoagulant au long cours, le rapport bénéfice au long cours, le rapport bénéfice /risque doit être réévalué pour chaque /risque doit être réévalué pour chaque patient à intervalle régulier (1C)patient à intervalle régulier (1C)

PREVENTION PREVENTION SYNDROME POSt-SYNDROME POSt-PHLEBITIQUEPHLEBITIQUE

Contention élastique de 30 à 40 Contention élastique de 30 à 40 mm Hgmm Hg

à la cheville durant 2 ans aprèsà la cheville durant 2 ans aprèsl’épisode TVP (1A)l’épisode TVP (1A)

Fondaparinux versus HNF Fondaparinux versus HNF en IV dans ttt initial de l’EPen IV dans ttt initial de l’EP

The Matisse Investigatores (NEJM The Matisse Investigatores (NEJM 2003)2003)

2213 patients présentant une EP 2213 patients présentant une EP symptomatique aigue symptomatique aigue

But: comparer efficacité et tolérance But: comparer efficacité et tolérance du fondaparinux ,à celles de l’ HNF, et du fondaparinux ,à celles de l’ HNF, et documenter sa non infériorité en documenter sa non infériorité en terme d’efficacitéterme d’efficacité

Critère d’efficacité:incidence des Critère d’efficacité:incidence des récidives des MTEV à 3 mois récidives des MTEV à 3 mois

Fondaparinux en sous-cutané vs HNF en Fondaparinux en sous-cutané vs HNF en intraveineuse dans le ttt initial de intraveineuse dans le ttt initial de l’embolie pulmonairel’embolie pulmonaire

TraitementTraitement MTEV récidivanteMTEV récidivante Hémorragie majeureHémorragie majeure

Poids (kg)Poids (kg) <50<50 50-10050-100 >100>100 <50<50 50-10050-100 >100>100

FondaparinuxFondaparinux 5/225/22(22.7)(22.7)

32/94532/945(3.4)(3.4)

5/1325/132(3.8)(3.8)

0/210/21 13/93913/939(1.4)(1.4)

1/130 1/130 (0.8)(0.8)

HNFHNF 4/254/25(16)(16)

41/94841/948(4.3)(4.3)

11/136 11/136 (8.1)(8.1)

1/25 1/25 (4)(4)

10/932 10/932 (1.1)(1.1)

1/134 1/134 (0.7)(0.7)

Fondaparinux versus Fondaparinux versus enoxaparine dans ttt initial enoxaparine dans ttt initial TVP symptomatiqueTVP symptomatique Essai randomisé (Annals of intern med, Essai randomisé (Annals of intern med,

juin 2004)juin 2004) But: évaluer fondaparinux But: évaluer fondaparinux

/enoxaparine en terme d’efficacité et /enoxaparine en terme d’efficacité et tolérance chez des patients ayant TVP tolérance chez des patients ayant TVP symptomatiquesymptomatique

2205 patients2205 patients critère d’efficacité :incidence des critère d’efficacité :incidence des

récidives MTEV à 3 moisrécidives MTEV à 3 mois

Fondaparinux en sous-cutané vs enoxaparine Fondaparinux en sous-cutané vs enoxaparine dans le ttt initial de la TVP symptomatiquedans le ttt initial de la TVP symptomatique

TraitementTraitement MTEV récidivanteMTEV récidivante Hémorragie majeureHémorragie majeure

Poids (kg)Poids (kg) <50<50 50-10050-100 >100>100 <50<50 50-10050-100 >100>100

FondaparinuxFondaparinux 1/31 1/31 (3.2)(3.2)

37/948 37/948 (3.9)(3.9)

5/1195/119(4.2)(4.2)

1/311/31(3.2)(3.2)

11/94211/942 (1.2)(1.2)

0/1180/118

EnoxaparineEnoxaparine 3/24 3/24 (12.5)(12.5)

39/974 39/974 (4.0)(4.0)

3/1093/109(2.8)(2.8)

0/240/24 12/962 12/962 (1.2)(1.2)

1/110 1/110 (0.9)(0.9)

Fondaparinux- Fondaparinux- ARIXTRAARIXTRA Avantages: dose fixe en curatifAvantages: dose fixe en curatif

< 50kg -5mg< 50kg -5mg

50-100kg -7,5mg50-100kg -7,5mg

>100kg-10mg >100kg-10mg Une fois /jour en SCUne fois /jour en SC Cl creat<30ml/mnCl creat<30ml/mn Pas TIH décrite à ce jourPas TIH décrite à ce jour Antidote- facteur VII activéAntidote- facteur VII activé

CERTITUDES ET CERTITUDES ET CONTROVERSESCONTROVERSES

CERTITUDES ET CERTITUDES ET CONTROVERSESCONTROVERSES

Place de l’HNF:Place de l’HNF:

– Insuffisance rénale sévère (clearance créat Insuffisance rénale sévère (clearance créat < 30 ml/mn)< 30 ml/mn)

– EP hémodynamiquement instable (HNF EP hémodynamiquement instable (HNF reste la référence dans les études, et les reste la référence dans les études, et les EP graves sont exclues des études HBPM)EP graves sont exclues des études HBPM)

– Périopératoire, polytraumaPériopératoire, polytrauma

– Grossesse ???Grossesse ???

CERTITUDES ET CERTITUDES ET CONTROVERSESCONTROVERSES Dans un premier épisode thrombotique c’est Dans un premier épisode thrombotique c’est

le caractère idiopathique ou provoqué qui fait le caractère idiopathique ou provoqué qui fait la différence et non pas le degré de la différence et non pas le degré de thrombophilie stricto sensuthrombophilie stricto sensu

Récidive précoce Récidive précoce recherche processus recherche processus néoplasique +++néoplasique +++

Cancer actif Cancer actif HBPM > AVK HBPM > AVK

Clearance de la créat obligatoire pour HBPM Clearance de la créat obligatoire pour HBPM et fondaparinux; ne pas utiliser si < 30 et fondaparinux; ne pas utiliser si < 30 ml/mn +++ml/mn +++

PROGRES ATTENDUSPROGRES ATTENDUS

D-dimères: intérêt dans définition D-dimères: intérêt dans définition population à risque de récidive population à risque de récidive dans MTE idiopathique (NEJM 2006)dans MTE idiopathique (NEJM 2006)

Nouvelles molécules à venir: action Nouvelles molécules à venir: action prolongée, stabilité, degré de prolongée, stabilité, degré de coagulationcoagulation