Traitement androgénique des hypoandrismes masculins

Fonction gonadique et

reproduction masculine

en ligne sur / on line onwww.em-consulte.com/revue/lpmwww.sciencedirect.com

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Presse Med. 2014; 43: 196–204� 2013 Elsevier Masson SAS.

Tous droits réservés.

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ossier thématique
Key points

Androgenic treatment of male

The diagnosis of male hypogonblished on a clinical and biologicinitiation of a substitutive treatmA careful evaluation of advantagof the treatment should be donThe potential advantages of an aan improvement of the symptoprevention of its bone and metAbsolute (namely prostatic) oshould be detected before startThe modalities of treatment wpatient’s age and the goals to rThe different available formulapattern of plasma testosteronetions and long-acting intramuevery 3 months] result in stablelogic range. The main limitatiofinancial aspect as they are notA careful survey (on clinical, bioshould be established after startwith androgens.

Traitement androgénique des hypoandrismesmasculins

Jean-Marc Kuhn, Gaëtan Prévost

CHU de Rouen, hôpital de Bois-Guillaume, service d’endocrinologie, diabète etmaladies métaboliques, 76230 Bois-Guillaume, France

Correspondance :Jean-Marc Kuhn, CHU de Rouen, hôpital de Bois-Guillaume, service d’endocrinologie,diabète et maladies métaboliques, 147, avenue du Maréchal-Juin, 76230 Bois-Guillaume, [email protected]

Disponible sur internet le :21 novembre 2013

hypogonadism

adism should be clearly esta-al basis before considering theent with androgens.es, constraints and limitationse previously.ndrogenic substitution includems of hypogonadism and theabolic consequences.r relative contraindications

ing any substitution.ill be adapted to both the

each.tions do not induce a similar

levels. Patches, gel applica-scular formulations [injected

plasma levels in the physio-n to their use is linked to a

the object of any refund.logical and radiological basis)ing the substitutive treatment

Points essentiels

Une substitution androgénique ne peut être envisagée qu’aprèsavoir affirmé le diagnostic d’hypogonadisme sur des argumentscliniques et biologiques clairs.Une évaluation précise des avantages, contraintes et inconvé-nients prévisibles du traitement doit être un préalable à touteprescription.Les bénéfices potentiels associent correction des symptômesd’hypogonadisme et prévention de son retentissement,notamment osseux et métabolique.Certaines contre-indications absolues (en particulier prostati-ques) ou relatives doivent être dépistées préalablement à toutemise en route d’une substitution par androgènes.Les modalités du traitement doivent être adaptées à l’âge dechaque patient et aux objectifs à atteindre.Les différentes formulations disponibles n’induisent pas lemême profil d’évolution de la testostérone plasmatique :patchs, gel et injections trimestrielles permettent d’obtenirdes taux stables dans les limites physiologiques. L’inconvénientmajeur de ces formulations est d’être à la charge financièretotale du patient.Une fois la substitution androgénique instaurée, une surveil-lance régulière (clinique, biologique et radiologique) doit êtreassurée.

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Traitement androgénique des hypoandrismes masculinsFonction gonadique et reproduction masculine

Le terme d’hypoandrisme masculin sous-entend l’existenced’un tableau phénotypique caractérisé par l’insuffisance oul’absence de virilisation chez l’adolescent ou l’homme adulte.Il est la conséquence d’un déficit de production d’androgènes,héritage congénital ou au contraire phénomène acquis. Letraitement androgénique qui s’inscrit dans le vaste cadre dela substitution hormonale est destiné à rétablir un statutendocrinien en adéquation avec l’équilibre physiologiquedans la tranche d’âge considérée. La décision de mise enroute ou non d’une telle substitution hormonale ne peut êtreprise qu’après avoir clairement établi l’existence d’un déficit enandrogènes et évalué les avantages, les inconvénients et leslimites du traitement dans chaque cas particulier.

Affirmation de l’hypogonadismeLa suspicion d’hypogonadisme est clinique. Son affirmationrepose sur la mesure conjointe des taux plasmatiques detestostérone et des gonadotrophines.Chez l’adolescent d’âge pubertaire, une mesure des taux mati-naux de LH et de testostérone fournit un premier élémentd’orientation. Un taux de testostérone plasmatique situé au-dessous de la valeur inférieure de la norme pour la tranched’âge constitue un premier argument biologique en faveur d’unpossible hypogonadisme. Reste à définir s’il s’agit d’un simpleretard pubertaire, qui s’inscrit dans l’extrémité droite de lacourbe de Gauss de la normalité ou de la traduction d’unauthentique déficit androgénique. Le pic de testostéronémiemesuré après injection intramusculaire (IM) de 250 mg degonadotrophine chorionique recombinante humaine [1] per-mettra de différencier un hypogonadisme hypogonadotrope(pic < 2,5 ng/mL) d’un retard pubertaire simple où la valeuratteinte dépasse ce seuil [2], tandis qu’une élévation anormaledu taux des gonadotrophines plasmatiques sera déjà le témoind’un déficit gonadique primaire [3].C’est cette même situation (testostéronémie normale pour latranche d’âge avec élévation des taux plasmatiques de LH) qu’ilest habituel de retrouver aux stades initiaux du déficit Leydi-gien primaire de l’adulte. Chez l’homme âgé de 18 à 60 ans,évalué dans les conditions basales (poids normal, prélèvementen dehors d’une période de stress aigu, absence de traitementsusceptible d’influer sur le taux de testostérone plasmatique),une testostéronémie totale située à deux reprises au-dessousde la moyenne réduite de deux déviations standard, permettrad’établir ce diagnostic.Chez l’homme âgé, l’affirmation du diagnostic d’hypogona-disme est moins aisée car aucune norme spécifique à cettetranche d’âge n’a été établie sur une population saine etsuffisamment nombreuse. La référence, quoique très impar-faite, reste celle de l’homme adulte de moins de 60 ans. Audemeurant, Wu et al. [4] ont évalué la relation existant entre

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symptômes sexuels, donc plus spécifiquement évocateursd’hypogonadisme, et taux de testostérone plasmatique dansune population de 3369 hommes âgés de 40 à 79 ans. Ilsretrouvent, après ajustement pour des facteurs confondantscomme l’âge et le surpoids, un lien très net entre le nombre desymptômes recensés et la baisse de la testostéronémie totaleet libre. En présence de symptômes évocateurs, les seuilsproposés sont soit de 8 nmol/L (2,3 ng/mL) pour la seuletestostéronémie totale, soit de 11 nmol/L (3,2 ng/mL) et220 pmol/L (65 pg/mL) respectivement pour les testostéroné-mies totale et libre, cette dernière mesure venant renforcer lavaleur de la première.

Avantages potentiels de la substitution parandrogènes

Correction des symptômesLe premier des bénéfices attendus après la mise en route d’unesubstitution est la correction des symptômes du déficit enandrogènes. Ils sont fonction de l’âge auquel l’hypogonadismeest apparu. Bhasin et al. [5] ont listé ces symptômes dans lesexe masculin.Chez l’adolescent, l’absence ou l’insuffisance de développe-ment pubertaire représente la pièce principale du tableauclinique. Il s’y associe quasi constamment un retard staturo-pondéral, situation particulièrement mal ressentie à cet âge. Sil’instauration d’une substitution par androgènes, dont lesmodalités sont adaptées à l’âge du patient, est totalementjustifiée dans les situations d’hypogonadisme avéré, un « coupde pouce » à la nature peut être transitoirement donné dans lecadre du retard pubertaire simple à l’aide d’une dose modéréed’androgènes prescrite sur une durée limitée à quelques mois.Chez l’adulte, l’hypogonadisme est fréquemment responsable dela chute du désir et de l’activité sexuels avec diminution oudisparition des érections spontanées. La mise en évidence d’unegynécomastie, isolée ou inscrite dans un contexte de surchargepondérale, peut constituer le point de départ de la démarchediagnostique. Une infertilité ou une azoospermie, sont d’autresconséquences de l’hypogonadisme et de possibles portesd’entrée dans la démarche de son identification chez l’hommeadulte, chez lequel une insuffisance ou une diminution du volumetesticulaire, voire de la pousse pilaire, peuvent être constatées.En similitude de ce qui est observé au cours de la ménopause,l’homme âgé atteint d’hypogonadisme peut se plaindre del’apparition de bouffées de chaleur inconfortables et perturba-trices du sommeil. Les conséquences de l’hypogonadismepeuvent emprunter des aspects moins spécifiques, mais plusobjectifs, comme une ostéopénie, une ostéoporose ou la sur-venue de fractures après un traumatisme minime.

Prévention des complications

La prévention des complications de l’hypogonadisme prolongé,représente le deuxième intérêt de la substitution de l’homme

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Figure 1

Risque relatif de décès et taux de testostérone plasmatique audébut du suivi

D’après Laughlin et al. [14].

J-M Kuhn, G Prévost

atteint d’un déficit avéré en androgènes. La privation andro-génique, utilisée comme thérapeutique du carcinome de pro-state pour lequel le traitement chirurgical n’est pas indiqué,constitue un modèle quasi expérimental d’hypogonadismeprolongé chez l’homme adulte. L’allongement de la duréede vie, qui représente un des indiscutables bénéfices decette approche, est grevée de l’apparition des répercussionsd’un hypogonadisme inscrit dans la durée. Dans une étudeportant sur plus de 47 000 patients, Shahinian et al. [6] ontévalué les conséquences squelettiques des différentes moda-lités de traitement du cancer prostatique. Par comparaison auxpatients ayant bénéficié de la seule chirurgie prostatique, lasuppression androgénique prolongée par analogues de la GnRHou par orchidectomie réduit de moitié la durée de vie où lepatient est indemne de fracture sur une période de suivi de10 ans. L’induction d’une ostéopénie ou d’une ostéoporose,d’autant plus marquées que le blocage androgénique estprolongé, a été confirmée par de nombreuses études [7–9].L’hypogonadisme thérapeutique, bénéfique sur le plan carci-nologique, est inducteur d’un profil apparenté au syndromemétabolique chez les hommes traités par suppression andro-génique pour carcinome de prostate [10]. La chute de lasécrétion de testostérone s’associe à une augmentation signi-ficative de la glycémie à jeun, du taux des triglycérides et à unesurcharge pondérale de type androïde, trois éléments consti-tutifs du syndrome métabolique. Est également observée uneélévation du taux de LDL-cholestérol, quoique non statistique-ment significative. Les chiffres de pression artérielle ne sont, a

contrario, pas modifiés. L’élévation de la glycémie représenteune des principales répercussions métaboliques. Quarante-quatre pour cent des hommes traités par blocage androgéniquetotal ont une glycémie à jeun supérieure au seuil des 7 mmol/L[11]. Le mécanisme principal est une réduction de la sensibilitéà l’insuline. À glycémie équivalente, l’insulinémie à jeuns’élève significativement trois mois après l’initiation de lathérapeutique chez 63 % des hommes traités par blocageandrogénique pour cancer de la prostate [12].Les conséquences des modifications métaboliques liées à l’hypo-gonadisme spontané (c’est-à-dire non induit par la thérapeu-tique) ne sont pas théoriques. Dans une cohorte de3443 hommes âgés de 74 à 81 ans, dont les caractéristiquesont été analysées après ajustement pour l’âge, le tour de taille,les comorbidités, le tabagisme, l’existence ou non d’un diabète,l’activité physique, la consommation d’alcool, les traitements paraspirine ou clopidogrel, l’hypertension artérielle et la dyslipidé-mie, Yeap et al. [13] ont montré que le risque de survenue d’unaccident vasculaire cérébral ou d’un accident ischémique tran-sitoire était deux fois plus élevé lorsque le taux de testostéroneplasmatique totale ou libre était bas (respectivement, < 11,7nmol/L [3,4 ng/mL] et < 222 pmol/L [65 pg/mL]) et ceci sansque les taux plasmatiques de LH ou de sex hormone-binding

globulin (SHBG ou TeBG) ne soient des marqueurs de ce risque.

Les altérations métaboliques observées chez l’homme atteintd’hypogonadisme pourraient ainsi constituer le maillon physio-pathologique reliant chute du taux de testostérone plasmatiqueet complications vasculaires, voire même potentiellement risquevital. Dans la cohorte du Rancho Bernardo Study, suivie sur plusde 10 ans, Laughlin et al. [14] ont mis en évidence un risque dedécès 1,7 fois plus élevé chez les hommes dont le taux detestostérone plasmatique à l’entrée dans l’étude était le plusbas (figure 1). Il n’y a, bien sûr, pas de lien direct entre testos-téronémie et risque vital, mais il est à souligner que, dans cetteétude, ce sont les causes cardiovasculaires de décès qui, par leurfréquence, se situent au premier rang.

Limites de la substitution androgéniqueL’initiation d’une substitution par androgènes du patient dontl’hypogonadisme a été clairement démontré, ne se conçoitqu’après éviction des contre-indications, notamment chezl’homme âgé de plus de 50 ans (encadre 1).Le carcinome prostatique évolutif ou métastatique ou l’antécé-dent de cancer mammaire sont des contre-indications absoluesà la mise en route d’une substitution par androgènes. Selon les« recommandations » de l’Endocrine Society [5], un risquemodéré à élevé d’effets indésirables est à craindre dans lessituations suivantes, qui incitent à la prudence :� existence d’un nodule ou d’une induration prostatique non

évaluée. Il ne peut être que recommandé d’effectuer une telleévaluation préalablement à toute mise en route d’unesubstitution par androgènes ;


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Encadre 1

Contre-indications absolues et relatives de l’androgénothérapiesubstitutive de l’hypogonadisme masculin

Contre-indications absolues

� Carcinome prostatique

� Carcinome mammaire

Contre-indications relatives� Nodule ou induration prostatique non évaluée

� Antigène spécifique de prostate (PSA) > 4 ng/mL

� PSA > 3 ng/mL dans les populations à risque

� Hématocrite > 50 %

� Hypertrophie prostatique dysuriante

� Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée


� hypertrophie prostatique dysuriante ;� taux d’antigène spécifique de prostate > 4 ng/mL ou >

3 ng/mL dans les populations à risque (africains, antécédentsfamiliaux de carcinome de prostate avant 50 ans) ;

� hématocrite > 50 % ;� insuffisance cardiaque congestive non contrôlée.La préexistence de plusieurs facteurs de risque cardiovasculairechez l’homme âgé de plus de 65 ans devrait égalements’inscrire dans cette liste [15].

Formulations disponiblesLa substitution en testostérone de l’hypogonadisme masculinpeut utiliser plusieurs galéniques aux voies d’administrationspécifiques.L’énanthate de testostérone (AndrotardylW), la forme la plususuellement utilisée, est administrée par voie intramusculaireau rythme d’une à deux injections mensuelles chez l’adulte.Cette formulation offre l’avantage de sa simplicité et de sonfaible coût. Elle a par contre l’inconvénient d’induire desfluctuations importantes du taux de testostérone plasmatiquequi atteint des valeurs supra-physiologiques dans les jours quisuivent l’administration alors que, plus à distance du jour del’injection, ils s’abaissent au-dessous des valeurs considéréescomme normales chez l’adulte d’âge moyen (figure 2).Cet inconvénient n’est pas observé lorsque la substitutionutilise les patchs. Un taux de testostérone s’inscrivant dansles limites physiologiques est obtenu pendant 24 heures aprèsl’application d’un patch contenant 5 g de testostérone [16].Cette stabilité, partagée par la substitution par patchs et par gelde testostérone percutané, se maintien tout au long du trai-tement [17]. Ce double objectif de stabilité et de maintien dutaux de testostérone plasmatique dans les limites de la four-chette physiologique est également atteint avec la formulationinjectable retard d’undécanoate de testostérone (NébidoW) qui


présente l’intérêt supplémentaire de ne nécessiter qu’uneinjection intramusculaire trimestrielle [18].L’undécanoate de testostérone peut également être administrépar voie orale, deux à trois fois par jour, au cours des repas. Laqualité de l’absorption digestive, et consécutivement du pas-sage systémique de cette formulation très lipophile, est forte-ment dépendante de la teneur en lipides du repas (figure 3). Letaux de testostérone plasmatique a été mesuré itérativementsur 24 heures après prise orale unique d’une dose fixe d’undé-canoate de testostérone dans un groupe de femmes méno-pausées. Il s’élève parallèlement à la teneur en lipides de leurrepas calibré [19].En dépit du réel intérêt qu’apportent certaines formulationsdisponibles pour la substitution androgénique (simplicité dela voie d’administration, réduction de la fréquence des injec-tions intramusculaires, stabilité des taux de testostéroneplasmatique obtenus, insertion de ce taux dans les limitesphysiologiques), seules la formulation injectable d’énanthatede testostérone (AndrotardylW) et la forme orale d’undéca-noate de testostérone (PantestoneW) sont prises en charge (à65 %) par la Caisse Primaire d’Assurance Maladie. Cecireprésente un obstacle majeur à l’utilisation, en France, dela substitution en androgènes par voie percutanée (Andro-gelW, IntrinsaW, TestopatchW) ou par injection intramusculairetrimestrielle (NébidoW).

Indications et modalités del’androgénothérapie substitutive enfonction de la tranche d’âge

À l’adolescenceÀ l’exception de la croissance du volume testiculaire, la sub-stitution par androgènes permet d’induire le développementpubertaire chez l’adolescent atteint d’un déficit gonadotrope.Les posologies utilisées, progressivement croissantes, visent àmimer le processus physiologique de maturation pubertaire.Le schéma thérapeutique peut ainsi comporter une doseinitiale de 25 mg/m2 d’énanthate de testostérone en injectionIM tous les 15 jours. La posologie est augmentée de 25 mg parinjection par paliers de 6 mois, jusqu’à obtention d’une dosede 100 mg/m2 toutes les 2 semaines. Après 6 mois de trai-tement à cette dose, le relais est pris par une posologie adulteavec prescription de 250 mg en injection IM toutes les 3 à4 semaines [20].La possibilité d’une réversibilité spontanée de l’hypogona-disme ne doit pas être méconnue. Elle a en effet été décritedans d’authentiques hypogonadismes génétiques [21]. L’aug-mentation du volume testiculaire sous traitement de substitu-tion par androgènes doit faire évoquer cette possibilité etamener à effectuer une fenêtre thérapeutique pour mesurerla production endogène de testostérone. L’authentification dela mise en route, décalée mais démontrée, d’une puberté

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Figure 2

Profils pharmacocinétiques des différentes préparations de testostérone disponibles pour la substitution de l’hypogonadisme masculinLes taux plasmatiques de testostérone totale (moyenne � SEM) sont donnés en nmol/L. Les zones grisées représentent les limites des valeurs normales de la

testostéronémie totale chez l’homme adulte. A. Traitement par patchs cutanés de testostérone 5 mg/j, d’après Dobs et al. [16]. B. Traitement par gel de testostérone 50 (+)

ou 100 mg/j (&) par comparaison au patch cutané de 5 mg/j (&), d’après Swerdloff et al. [17]. C. Traitement par une injection intramusculaire bimensuelle de 200 mg

d’énanthate de testostérone, d’après Dobs et al. [16]. D. Traitement par une injection intramusculaire trimestrielle de 1000 mg d’undécanoate de testostérone.

D’après Behre et al. [18].


spontanée doit, en toute logique, amener à ne pas reprendre lasubstitution par androgènes.Le retard pubertaire simple, au moment où l’inquiétude del’intéressé et de ses parents l’amène à consulter, emprunte unesymptomatologie similaire à celle du déficit gonadotrope :absence de signes de maturation pubertaire et relatif retardstaturopondéral. Même si le rassurant diagnostic de retardpubertaire simple est établi sur la solide base d’investigationsendocriniennes, une androgénothérapie transitoire destinée àdonner un « coup de pouce » à la nature permet d’accélérer lavitesse de croissance [22], d’améliorer substantiellement leretentissement psychologique de ce retard simple et, à lacondition de prescrire des doses d’androgènes adaptées(50 mg/mois d’énanthate ou 80 mg/j d’undécanoate de tes-tostérone) sur une période de quelques mois, de ne pas greverle pronostic final de taille [23].

Chez l’homme adulteLa correction d’un l’hypogonadisme, établi sur des résultatsbiologiques indiscutables, aura de multiples effets bénéfiques.Dans un groupe de 123 hommes âgés de 19 à 68 ans, dont letaux de testostérone plasmatique total initial était < 3 ng/mL(10,3 nmol/L) et qui ont été substitués par AndrogelW, le désir,l’activité et la satisfaction sexuels, dont le déclin était le motifde consultation, ont été significativement améliorés. Ces effetsont été maintenus par la poursuite de la substitution évaluéesur 36 mois [24]. Une récente méta-analyse a confirmé lesrésultats de cette étude [25].La substitution androgénique de l’hypogonadisme induit unemodification de la composition corporelle. Sont observées uneréduction significative de la masse grasse et une augmentationde la masse maigre [26]. Cet effet positif, constaté sansmodification significative du poids, a été retrouvé dans la


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Figure 3

Évolution du taux de testostérone plasmatique après prise oraleper-prandiale unique de 80 mg d’undécanoate de testostérone,en fonction de la teneur en lipides (de 0,7 à 50 g) du repas

D’après Schnabel et al. [19].

Encadre 2

Symptômes évocateurs de déficit en androgènes chez l’hommeadulte et symptômes moins spécifiques, susceptibles d’êtreexpliqués par un hypogonadisme

Symptômes évocateurs de déficit en androgènes

� Désir et activité sexuels réduits ou absents

� Absence ou diminution des érections spontanées

� Gynécomastie

� Réduction de la pousse pilaire

� Réduction du volume testiculaire

� Fractures après faible traumatisme

� Ostéopénie, ostéoporose

� Bouffées de chaleur, sueurs

Symptômes compatibles avec un déficit en androgènes� Baisse d’énergie et/ou de motivation

� Diminution de la confiance en soi

� Sentiment de dévalorisation, humeur dépressive

� Défaut de concentration, troubles mnésiques

� Troubles du sommeil

� Anémie normochrome, normocytaire, modérée

� Baisse de la force musculaire

� Augmentation de la masse grasse corporelle

� Diminution des performances physiques

� Diminution des performances professionnelles

D’après Bhasin et al. [1].


majorité des études qui l’ont évalué [25]. Il est mis en évidenceaprès quelques mois de traitement contrairement au gainde minéralisation osseuse qui n’est appréciable qu’avec unrecul plus prolongé. Dans une élégante étude de suivi, menéependant 16 ans pour certains patients, Behre et al. [27] ontclairement démontré le gain significatif de densité minéraleosseuse obtenu et son maintien dans le temps, grâce à lasubstitution par androgènes d’un groupe d’hommes adultesatteints d’hypogonadisme. Sans permettre dans chaque casune récupération ad integrum de la densité minérale osseuse,ce traitement écarte les patients de la zone de risque fractu-raire.L’apport en androgènes, utilisés à doses supra-physiologiquespar les culturistes dans un objectif d’anabolisme musculaire, estobjectivement délétère sur l’équilibre lipidique [28]. A contrario,chez l’homme atteint d’un déficit androgénique, un profil lipi-dique de type athérogène est associé aux testostéronémies lesplus basses [29]. La substitution par testostérone de l’hypogo-nadisme de l’homme adulte est, à l’inverse du surdosage enandrogènes, suivie d’une réduction des taux plasmatiques decholestérol total et de LDL-cholestérol, sans effet sensible surle HDL-cholestérol. Il existe en outre une tendance à la réductionde la triglycéridémie [26]. L’ensemble de ce profil, observé dansune majorité des études publiées, apparaît donc plutôt protec-teur sur les paramètres métaboliques du risque vasculaire [25].

Chez l’homme plus âgé

La justification et l’intérêt d’initier un apport en androgèneschez l’homme âgé est un sujet de vive controverse. En toute


logique, une telle substitution doit permettre d’atténuer lessymptômes relevant authentiquement de l’hypogonadismemais ne pas avoir d’effet tangible sur les autres facteursdépendants exclusivement de l’avancée en âge. Certainssignes cliniques sont en effet susceptibles de relever demécanismes fort différents de l’hypogonadisme [5], tandisque d’autres sont nettement plus évocateurs (encadre 2) etincitent à étayer le diagnostic par des mesures biologiques.C’est l’association de signes cliniques évocateurs à un abais-sement net du taux de testostérone plasmatique qui permettrade retenir le diagnostic de déficit en androgènes. Une éléva-tion du taux plasmatique de TeBG et une réduction de celui detestostérone biodisponible ou libre ont été attribuées à la seuleavancée en âge [30]. S’y associent très vraisemblablementdes variations de la réceptivité tissulaire aux androgènes [31].Ces modifications rendent nécessaire de démontrer, à aumoins deux reprises, un abaissement franc (< 2 ng/mL[6,9 nmol/L]) du taux de testostérone plasmatique pourasseoir le diagnostic d’hypogonadisme chez l’homme âgéde plus de 65 ans. Le bénéfice apporté par la substitutionsera d’autant plus manifeste que le taux de testostéroneplasmatique initial est bas. L’illustre bien la relation inverse

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mise en évidence entre testostéronémie basale et gain deminéralisation osseuse dans l’étude longitudinale de Snyderet al. [32]. Des études contrôlées ont unanimement montréque la substitution par androgènes améliorait la compositioncorporelle avec gain de masse maigre et réduction de la massegrasse, notamment viscérale [26,33,34]. Un accroissementmodeste de la force musculaire, notamment au niveau desmembres inférieurs, est constaté dans une majorité d’étudesqui ont évalué l’effet de différents androgènes (testostérone,dihydrotestostérone), administrés par diverses voies de sub-stitution [26,32,34–36]. Les conclusions d’une méta-analysepubliée en 2006 vont dans le même sens [37].Le KIHD Study [38], qui a inclus 1896 hommes âgés de 62 à80 ans, a permis de montrer que le risque relatif de syndromemétabolique était multiplié par trois chez les hommes dont letaux de testostérone plasmatique totale ou libre était le plusbas (tableau I). Si la substitution de l’hypogonadisme doit êtresuivie, comme chez l’homme d’âge moyen, d’une améliorationde certains éléments du syndrome métabolique, l’effet à longterme sur la prévention du risque vasculaire de l’homme âgé,reste à démontrer. En revanche, comme précédemmentévoqué, la préexistence de facteurs de risque cardiovasculairedoit inciter à une grande prudence en termes d’indication d’unesubstitution par androgènes. La responsabilité de la substitu-tion par testostérone dans la survenue d’évènements cardio-vasculaires graves chez des hommes hypogonadiques de plusde 65 ans, ayant des facteurs de risque vasculaire préalables, aété suggérée par l’étude de Basaria et al. [15]. Dans cette étudecontrôlée (100 mg/j de testostérone versus placebo) qui alongitudinalement évalué 209 hommes pendant 9 mois, laprobabilité cumulée de survenue d’un accident cardiovasculairegrave est trois fois plus élevée chez les patients recevant de latestostérone.

Tableau I

Risque relatif (RR) de syndrome métabolique selon le taux detestostérone plasmatique totale et de TeBG chez l’homme adulted’âge moyen (n = 1865), indemne de diabète

Testostéronémie (nmol/L) RR de syndrome métabolique

23,4–51,7 1

17,0–23,3 1,88 (1,33–2,66)

1,1–16,9 3,6 (2,62–4,93)

TeBG (nmol/L)

43,8–131,9 1

30,6–43,7 1,93 (1,39–2,67)

4,6–30,5 3,43 (2,5–4,7)

D’après Laaksonen et al. [39].TeBG : testosterone-estradiol-binding globulin.

Lorsque l’hypogonadisme est bien réel et qu’il n’existe pas decontre-indications à sa prescription, l’effet de la substitution enandrogènes apporte à l’homme âgé un bénéfice substantielqui s’apprécie simultanément à la surveillance des paramètresde tolérance.

Modalités de la surveillance du traitementde substitution par androgènes ?Une fois la substitution initiée, la surveillance recommandée [5]inclut :� une évaluation clinique effectuée 3, 6 et 12 mois après le début

du traitement. Elle sera suivie d’une surveillance annuelle ;� une évaluation biologique réalisée simultanément au recueil

des paramètres cliniques. L’objectif est de maintenir le tauxd’antigène spécifique de prostate total en dessous de 1,4 ng/mL et un hématocrite inférieur à 54 %. Les modalités demesure de la testostéronémie, à maintenir idéalement entre4,0 et 7,0 ng/mL (respectivement 13,75 et 24,06 nmol/L)chez l’homme adulte, sont fonction du mode de substitution.En pratique, les meilleurs choix sont de réaliser la mesure àmi-délai entre deux injections d’énanthate de testostérone(AndrotardylW), juste avant une injection trimestrielled’undécanoate de testostérone (NébidoW), 3 à 5 heuresaprès ingestion orale de gélules contenant le même principeactif (PantestoneW) et, enfin, 3 à 12 heures après applicationd’un système de dispense transdermique (AndrogelW,TestopatchW, IntrinsaW) ;

� la présence d’une ostéopénie ou d’une ostéoporose lors dubilan pré-thérapeutique rend légitime la réalisation d’uncontrôle de la densité minérale osseuse 1 à 2 ans après ledébut de la substitution.

Le retentissement osseux représente d’ailleurs la limite del’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase qui ont pu êtreproposés dans l’objectif d’accroître la testostéronémie endo-gène. L’idée, intellectuellement séduisante, consiste à bloquerla transformation de la testostérone en oestradiol et de leverconsécutivement son effet de rétrocontrôle négatif sur lasécrétion gonadotrope. Burnett-Bowie et al. ont évalué cetteapproche dans un groupe d’hommes âgés traités pendant12 mois par un inhibiteur de l’aromatase (anastrozole,1 mg/j). Les taux plasmatiques de testostérone totale et bio-disponible s’élèvent mais, en retour, une réduction de ladensité minérale osseuse a été observée [39], ce qui témoigne,s’il en était besoin, que c’est bien par le biais de sa trans-formation en oestradiol que la testostérone exerce son effetstimulant sur l’anabolisme osseux.

Substitution par androgènes à titrepréventifCertaines affections sont associées à une forte prévalenced’hypo-testostéronémie. Même si les stigmates de déficit en


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androgènes ne sont pas au premier plan des symptômes, ledépistage d’un hypogonadisme y apparaît justifié. Le diabètede type II et l’infection à VIH (notamment lorsqu’elle s’associe àune chute pondérale) sont deux des principales situationsprédisposantes. Lorsque leur association à un déficit en andro-gènes est confirmée, la mise en route d’une substitutionandrogénique (en l’absence de contre-indication) et l’instaura-tion de sa surveillance en sont les suites logiques. Si le bénéficed’une substitution par androgènes n’est pas clairementdémontré dans certaines de ces situations (notamment surle retentissement squelettique d’une corticothérapie pro-longée), il semble bien réel dans le diabète de type II et lasarcopénie du VIH. Kapoor et al. [40] ont montré que laprévalence de l’hypo-testostéronémie totale et « librecalculée » atteignait respectivement 55 et 38 % des diabéti-ques de type II de moins de 40 ans et que ces chiffress’élevaient respectivement à 57 et 68 % après 70 ans. Naharciet al. [41] ont montré qu’une substitution prolongée parandrogènes d’hommes diabétiques de type II chez lesquelsun hypogonadisme a été détecté, améliorait la sensibilité àl’insuline. Le gain en sensibilité à l’insuline est proportionnel auD de testostérone obtenu. Kapoor et al. ont rapporté qu’unesubstitution par testostérone permet de réduire de sept unitésla dose d’insuline quotidienne de patients atteints à la fois d’undéficit androgénique et d’un diabète de type II insulinorequé-rant [42]. Rappelons que la suppression androgénique pourcancer de la prostate a l’effet inverse sur la sensibilité àl’insuline [12]. Ces données étayent donc l’intérêt de la sub-stitution de l’hypogonadisme associé au diabète.Chez l’homme atteint de VIH, le bénéfice d’une substitution enandrogènes du très fréquent hypogonadisme associé apparaîttout aussi tangible, tant sur les plans physique que psycholo-gique [43].À l’inverse des situations précédentes, où une substitution enandrogènes constitue le mode de traitement logique et

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adapté, certains hypogonadismes particuliers de l’hommeadulte que l’on pourrait classer dans la catégorie« fonctionnelle » ne relèvent pas de la même approchethérapeutique. L’hypogonadisme hypogonadotrope satellitedu prolactinome en est l’exemple le plus illustratif. D’autressituations d’hypogonadisme fonctionnel et réversible s’inscri-vent dans cette même catégorie. À titre d’exemple, l’effetspectaculaire du bypass gastrique sur le poids de l’hommeobèse, s’associe à une normalisation tout aussi impression-nante de la testostéronémie [44]. L’hypogonadisme transi-toire de l’effort physique intense [45] ou du stress temporairemajeur (brûlure étendue, pose de prothèse de hanche, etc.)[46] sont spontanément réversibles lorsque le facteur causaldisparaît et ne justifient donc pas la mise en route d’unesubstitution par androgènes.

ConclusionUne substitution par androgènes peut être indiquée dans unvaste éventail de situations pathologiques concernant despopulations variées (adolescents, hommes adultes, hommesâgés) dont le point commun est l’hypoandrisme. La mise enroute d’un tel traitement ne se conçoit qu’après avoir formel-lement établi le diagnostic de déficit androgénique et avoirécarté à la fois les contre-indications de l’androgénothérapiesubstitutive et l’absence de possibilité de traitement étiolo-gique. Une fois le traitement initié, ses modalités (posologie,voie d’administration et durée) doivent être adaptés à chaquecas dans un double objectif de tolérance et d’atteinte desobjectifs souhaités. Enfin, cette substitution doit faire l’objetd’une surveillance clinique et biologique précise dans le but demaintenir les bénéfices du traitement par androgènes et d’enéviter les effets indésirables.

RB,

J et

on oXY o;158:on Jntificiddle010;3

GRJ, Sw

in m: aneline59.

Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflitsd’intérêts en relation avec cet article.

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Traitement androgénique des hypoandrismes masculins

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