La toxoplasmose

OBJECTIFS

A la fin de ce cours, l’étudiant doit être capable de : • définir la toxoplasmose• décrire les différentes formes évolutives de T. gondii • décrire les différentes étapes du cycle évolutif• préciser les formes infestantes et les modes de

contamination humaine• expliquer la pathogénie et les lésions anatomo-

pathologiques de la toxoplasmose acquise et congénitale.• décrire les différentes formes cliniques de la toxoplasmose• établir le diagnostic positif de ces différentes formes

cliniques• prescrire une thérapeutique curative et préventive adaptée

à chaque forme clinique.

IntroductionToxoplasma gondii (Tunis, Nicolle et Manceaux),petit rongeur du sud tunisien« le gondi »

le cycle évolutif: 1970 (chat HD).

Regain d’intérêt:immunodéprimés (SIDA)

Le diagnostic biologique: techniques les plus modernes.

DéfinitionLa toxoplasmose : zoonose cosmopolite, animaux homéothermes (mammifères et oiseaux) et l’homme.

causée par Toxoplasma gondii. (protozoaire Apicomplexa)

deux formes cliniques:- acquise,bénignes sauf immunodéprimés .

- congénitale, (fœtopathies graves).

l’agent pathogène 

T.gondii : protozoaire

intra cellulaire obligatoire.

une seule espèce T.gondii

Ubiquiste:

Le cycle de T. gondii : trois formes évolutives.

forme végétative en arc ( 5 à 10/1 à 3µ ).

Une extrémité plus arrondie que l’autre. pôle postérieur (noyau).

L’extrémité antérieure: complexe apical

Le tachyzoïte = trophozoïte

endocellulaires.

Multiplication: macrophages

(animaux à sang chaud)

échappent à l’action

des processus de

digestion cellulaire

multiplication asexué:

l’endodyogénie

détruite par l’HCL gastrique.

Leur ingestion: pas de

contamination.

La composition antigénique :

* La protéine de surface P30+++

* diagnostic précoce (IgG, IgM et IgA)

- des primo-infections

- des toxoplasmoses congénitales

Réponse immune à médiation cellulaire prédominante.

Les kystessphériques ou ovoïdes, 50 à 200µ.

multiplications asexuées:

Entourés par une membrane épaisse et résistante

plusieurs centaines à plusieurs milliers de (bradyzoïtes)

Les kystes : 3 rôles

localisation:

tissus pauvres

en anticorps +++

* tissu nerveux

* rétine

* cœur

* muscle

produisent des antigènes qui traversent la membrane kystique et entretiennent l’immunité.

Cette immunité est totale et définitivement protectrice.

pathogénique immunologique épidémiologique

formes: résistance + dissémination

non affectés par: - température < 45° - HCL gastrique. Formes de contamination: ingestion de viande (mouton+++) saignante.

détruits par: - la cuisson (56°, 15mn) - la congélation (-20°) - les micro-ondes - l’irradiation par rayons

ionisantes

Les oocystes

Ovoïdes (14 x 9µ)

formes de résistance et de contamination

issus d’une multiplication sexuée.

deux sporocystes avec chacun 4 futurs toxoplasmes (sporozoïtes).

infestants un an dans un sol humide, sensibles à la dessiccation.

non affectés par HCL gastrique

responsables de la contamination des herbivores

chez l’homme:infestation par ingestion

de fruits ou de crudités souillés.

résistance aux agents chimiques faible

(le lavage des crudités peut assurer l’élimination mécanique des oocystes).

Les cycles1. Cycle asexué, incomplet :

uniquement chez HI (homme, animaux omnivores ou carnivores).

contamination:ingestion de kystes (chair d’animaux carnivores,herbivores.

libération de toxoplasmes qui se reproduisent rapidement par multiplication asexuée.

Formation de kystes intra-cellulaires qui permettent la continuation du cycle par carnivorisme.

HI (généralement un oiseau ou un petit mammifère)

puis chez l’HD, le chat.

Ce dernier s’infeste en ingérant des kystes contenus dans sa proie (schizogonie).

Apparaissent ensuite des éléments sexués, mâles ou femelles (micro ou macro gamétocytes) (cellules de l’intestin grêle)

2. Cycle sexué,complet :

La fécondation (gammogonie) l’oocyste, fécès du chat.

maturation (sporogonie).

contamination des herbivores et omnivores (dont l’homme).

Les modes de contamination humaine 

Oro-digestives :Ingestion d’oocystes éliminés dans les fécès du jeune chat :mains sales, crudités et eaux de boisson souillées,

ingestion de kystes contenus dans de la viande crue ou mal cuite.

Manipulation de viande crue

Les modes de contamination humaine

Réinfestation endogène Par rupture de kystes avec une réactivation endogène

lorsd’une immunodépression ou transplantation

Maternofœtalecontamination de la

femme non immunisée

et exposée au risque

de transmission

fœtale : toxoplasmose

congénitale.

Les modes de contamination humaine

Réservoir de parasites

- Tous les animaux homéothermes :

les mammifères terrestres et marins,

les oiseaux …

- Réservoir tellurique

Répartition géographique

La toxoplasmose: cosmopolite

prévalence humaine variable selon les

conditions climatiques, le niveau socio

économique et les habitudes alimentaires.

En Tunisie: prévalence chez les femmes

en âge de procréer est de 44,5 % environ.

Anatomo-pathologie

* T. gondii ( cellules du système réticulo histiocytaire): - SNC

- rétine - ganglions - muscles

* granulome toxoplasmique, nécrose , calcification

Pathogénietoxoplasmose congénitale

4 mois grossesse

trasmissiongravité

19%

39%

59%

Âge de la grossesse

1er trimestre

2ème trimestre

3ème trimestre

transmission gravité

maximale

moindre

minimale

La réinfestation toxoplasmique 

Exogène : anodine en raison de la réaction immune neutralisant toute parasitémie.

Endogène : grave chez l’immunodéprimé, par rupture de kystes tissulaires exposant à une multiplication rapide et excessive des tachyzoïtes.

La réponse immune: humorale et cellulaire

Les différents isotypes spécifiques de

T. gondii apparaissent successivement IgM, IgE, IgA puis IgG.

la protéine P30 est particulièrement intéressante car elle est précocement et constamment reconnue.

Représentation schématique de la cinétique des anticorps au cours de l’infection toxoplasmique

La réponse immune: humorale et cellulaire

• La destruction des parasites extra-cellulaires par les Ac est cependant faible.

* L’immunité cellulaire : +++ - rôle décisif des lymphocytes T, des

macrophages, des cytokines (dont l’interféron).

- la protection contre le parasite disparaît complètement avec l’abolition des CD4 (SIDA).

Tableaux cliniques

Toxoplasmose acquise

 asymptomatique +++

forme bénigne :

syndrome fébrile asthéniant

avec adénomégalie, malaise

général, énanthème,

très rarement exanthème

évolution souvent favorable sans séquelle.

formes viscérales : cardiaques, musculaires, cérébrales… exceptionnelles chez l’immunocompétent .

Sur terrain immunocompétent

* La neurotoxoplasmose +++

- souvent focalisée (abcès cérébraux),

- la forme encéphalitique pure:

de plus en plus décrite.

Toxoplasmose acquise Sur terrain immunodéprimé (SIDA)

Toxoplasmose acquise Sur terrain immunodéprimé (SIDA)

La toxoplasmose oculaire : choriorétinite

formes pulmonaires:non rare syndrome interstitiel diffus, granulome…

formes polyviscérales et musculaires : graves et fréquentes à un stade avancé.

Toxoplasmose acquise Sur terrain immunodéprimé

(greffes et transplantations) 

Le statut sérologique vis à vis de T.gondii doit être connu tant pour le donneur que pour le receveur.

La prudence s’impose chez un receveur non immunisé susceptible de recevoir un greffon de donneur immunisé.

Toxoplasmose acquise Sur terrain immunodéprimé

(greffes et transplantations) 

Souvent formes cardiaques,

pulmonaires, musculaires,

plus rarement neurologiques.

Surviennent au delà du 1er

mois après la transplantation

Évolution : fonction de la

précocité du traitement

Toxoplasmose congénitale

Ne se discute que lors d’une grossesse sans notion d’immunité antérieure.

transmission par voie hématogène transplacentaire au cours de la phase parasitémique et donc d’une primo-infection ou d’une toxoplasmose évolutive maternelle.

Toxoplasmose congénitale En période périconceptionnelle :

rare mais si elle survenait, très grave,

abortive, ou malformative, détectable à

l’échographie, et justifiant l’interruption

thérapeutique de la grossesse.

Toxoplasmose congénitale Au cours de la grossesse :

forme majeure : encéphalo-méningo-myélite toxoplasmique

transmission :début de la grossesse :• Des calcifications: pathognomoniques, en coup

d’ongle ou arrondies(temporal, occipital, thalamique et ventriculaire (échographie, radiographie).

• Dilatations ventriculaires avec hypertension intracrânienne (hydrocéphalie). Macrocéphalie

• Signes neurologiques variés

* Atteintes oculaires avec microphtalmie,

choriorétinite souvent bilatérale, cicatricielle ou

évolutive, cataracte et atrophie optique.

Toxoplasmose congénitale Au cours de la grossesse :

Toxoplasmose congénitale Au cours de la grossesse :

L’atteinte viscérale :- contamination non traitée de la première

moitié de la grossesse.

- forme septicémique congénitale avec ictère

Néonatal et hépato-splénomégalie, atteinte

cardiaque,pulmonaire…

- Evolution mortelle

Toxoplasmose congénitale Au cours de la grossesse :

Les formes dégradées ou retardées : - secondaires à une contamination in uteroencore plus tardive . - Comprennent un des signes suivants:

* Retard psycho-moteur* Périmètre crânien augmentant plus

rapidement que la normale* Crises convulsives* Apparition tardive d’un foyer de choriorétinite

pigmentaire à tendance récidivante

Toxoplasmose congénitale Au cours de la grossesse :

Les formes inapparentes ou infracliniques à la naissance : +++

- 80% des toxoplasmoses congénitales

- Traduction uniquement sérologique

- Importance du dépistage pour éviter une décompensation et passage à la forme retardée ou dégradée

Toxoplasmose oculaire

Choriorétinite:

- conséquence d’une toxoplasmose congénitale

- toxoplasmose acquise de l’immunocompétent

Lésions oculaires variées:…cécité par atteinte de la macula

Diagnostic biologique

Toxoplasmose acquise de la femme enceinte

Dye test ou Test de lyse de Sabinet Feldmann:(centres de référence)

Recherche d’IgG, IgM et d’IgAantitoxoplasmique

IFI

Recherche des IgG

-Ag : lysa de toxoplasmes

-Résultat : en UI/ml, le seuil peut être très variable selon le fabricant (en moy 10 UI/ml).

- Avantage : automatisable, adaptable pour le calcul de l’index d’avidité des IgG qui permet d’exclure une contamination récente si l’index est élevé.

ELISALes autres techniques :

sont de moins en moins utilisées

(hémagglutination indirecte…)

hormis

l’agglutination directe des toxoplasmes,

très utilisée en dépistage.

Autres - Ag : toxoplasme entier fixé sur lame (Ag membranaire).- Résultat : en (UI/ml) par rapport à un étalon international de référence, avec un seuil à 8 UI/ml.- Cinétique : début 10 – 15° jour, maximum 2 – 3° mois, persistance à des taux faibles toute la vie.- Avantages : standardisation, cinétique des anticorps connue.

Recherche des IgM

- Ag : id à l’IFI IgG.- Résultat : exprimé endilution 1/20°, 1/40°,1/80°… - Cinétique : début 1èresemaine, maximum 1à 1,5 mois, fin 3 – 4èmemois avec possibilitéd’IgM persistantes dites« résiduelles » à destaux faibles (1/20°, 1/40°)pendant plusieurs mois.- Inconvénients : lectureparfois difficile,possibilité de fauxpositifs (facteursrhumatoïdes, AAN) et defaux négatifs (excèsd’IgG) et de fluorescencepolaire.

-Ag : id à celui des ELISA IgG, variable suivant les coffrets.

- Résultats et cinétiques : très variable selon le coffret utilisé, plus encore que pour IgG -Avantages automatisables, élimine les faux positifs et faux négatifs de l’IFI IgM.

- Inconvénients non standardisé.

- Ag : toxoplasme entier.- Résultats : exprimés en indice allant de 0 à 12 avec un seuil de spécificité chez l’adulte à 9.- Cinétique : début très précoce 3 – 4ème jour, persiste très longtemps à des taux moyens ou faibles (1 à 2 ans).- Avantages : considérée actuellement comme la technique de choix de détection des IgM : remarquable sensibilité permettant le dépistage des contaminations récentes.

IFI ELISA DS ISAGA

Recherche des IgA

le dosage des IgA anti toxoplasmique

(ELISA DS, ISAGA) présente un intérêt,

en particulier chez le nouveau né.

Interprétation Avant la grossesse

- immunité acquise

définitivement rassurante.

- Contrôles ultérieurs inutiles.

-< 50% des cas

- contrôles dès le début d’une grossesse.

Une sérologie positive :

Une sérologienégative :

Interprétation Pendant la grossesse

Trois types de résultats peuvent être rencontrés

1) Sérologies négatives - La réceptivité demeure totale:

- Conseils prophylactiques

- Contrôles sérologiques tous les mois

jusqu’au terme et 1 mois après

l’accouchement

Interprétation Pendant la grossesse

2) Sérologies fortement positives avec présence d’IgM spécifique et/ou ascension des titres d’anticorps. IgM : n’est plus synonyme de toxoplasmose évolutive.

dater l’infestation par rapport à la conception:

- antécédents cliniques ± évocateurs

- hémogramme ayant montré une inversion de la formule leucocytaire,

- dynamique des Ac antitoxoplasmiques - test d’avidité des IgG.

Les toxoplasmoses acquises en cours de grossesse

éventualité assez rare :

50 à 60 pour 10 000 grossesses avec 8 à 10

transmissions au fœtus et 1 ou 2 cas seulement

d’atteinte congénitale grave.

Le caractère très aléatoire de cette transmission ne fait

donc pas de la toxoplasmose maternelle une cause

médicale systématique d’interruption de grossesse.

Les progrès du diagnostic prénatal permettent de

rechercher l’atteinte fœtale.

Interprétation Pendant la grossesse

3) Sérologies faiblement positives

immunité acquise ancienne (97 à 98 %des cas)

néanmoins une toxoplasmose au début.

En l’absence de contrôle antérieur à la grossesse, * dater la contamination.

* immunité protectrice ancienne +++

* si suspicion d’ une toxoplasmose maternelle évolutive (élévation significative des titres d’IgG spécifiques), on est ramené au cas précédent.

Toxoplasmose foetale

Étude échographique échographies mensuelles : dilatation ventriculaire, plus

rarement zones échogènes intracrâniennes,

épaississement placentaire, augmentation de volume du

foie ou ascite

Analyse du liquide amniotique A partir de la 18ème semaine d’aménorrhée mais toujours 1 mois après la date présumée d’infestation pour la détection d’ADN toxoplasmique par PCR et la recherche du parasite par inoculation à la souris.

Toxoplasmose du nouveau né

faisceau d’arguments clinico-biologiques

Biologie spécifique :

* sérologie d’IgM et d’IgA à J + 5 ou J + 10 (afin

d’éviter l’écueil des IgM et/ou IgA maternelles

éventuellement transmises à l’accouchement

par effraction placentaire).

Toxoplasmose du nouveau né

* La recherche d’IgG : sans intérêt à la naissance (Ac maternels transmis)

* seule une négativation d’une sérologie avant un an permettra d’exclure une toxoplasmose infra clinique.

* L’étude des profils immunologiques comparés permet de rechercher une réponse anticorps mère enfant différente, argument de grande valeur en faveur d’une contamination de l’enfant (wertern-blot…).

Toxoplasmose du nouveau né

Suivi clinique

• Examen clinique et neurologique complet

• Examen radiologique du crâne face et

profil, échographie transfrontanellaire.

• Examen du fond d’oeil

Toxoplasmose de l’immunodéprimé

toxoplasmose cérébrale,l’imagerie +++

- scanner : hypodensité avec prise de contraste annulaire ou nodulaire.

multiples dans les 2/3 des cas.

- si scanner normal ou en cas de doute, l’IRM (lésions d’un Ø < au cm) : mise en

évidence des lésions multiples alors que le scanner peut n’avoir montré qu’une seule lésion.

Toxoplasmose de l’immunodéprimé

Clinique + l’imagerie: diagnostic de présomption. Une réponse favorable au traitement viendra à

postériori confirmer le diagnostic.

La sérologie est peu informative. Elle est positive avec des IgG chez la plupart des

malades atteints de toxoplasmose cérébrale.

La recherche de T. gondii par PCR (LCR,sang…)permettent de conforter un dg. de

présomption.

Toxoplasmose de l’immunodéprimé

Dans la toxoplasmose pulmonaire

- examen direct du LBA

- PCR

Toxoplasmose oculaireLe FO : +++ ( lésions caractéristiques)

Sérologie: pas d’intérêt

dosage des Ac :humeur aqueuse/sérum/quantité

en Ig de ces deux milieux biologiques.

Une augmentation des Ac. témoigne d’une production locale en relation avec un foyer toxoplasmique oculaire.

recherche de T. gondii (PCR :humeur aqueuse)

Traitement

Traitement Médicaments

• Spiramycine (ROVAMYCINE)

• Association pyriméthamine + sulfadoxine (FANSIDAR).

• Association pyriméthamine + sulfadiazine

(MALOCIDE* - ADIAZINE*).

Traitement Indications

Toxoplasmose acquise avec asthénie et persistance des adénopathies :

ROVAMYCINE*, 150 000 UI/kg pd 1 mois.

La corticothérapie : exceptionnellement nécessaire en cas de persistance des adénopathies.

Traitement Indications

Chez la femme enceinte :

cf. prophylaxie

Toxoplasmose de l’immunodéprimé: Pyriméthamine-sulfadiazine pyriméthamine – clindamycine L’hydfoxynaphtoquinone (atovaquone*) L’adjonction d’acide folinique

Traitement Indications

• Toxoplasmose oculaire forme acquise de l’adulte ou récidive

d’une infection congénitale. FANSIDAR* LEDERFOLINE (acide folinique) association pyriméthamine (MALOCIDE*)

sulfadiazine (ADIAZINE*) + LEDERFOLINE

Toxoplasmose de la femme enceinte

Séroconversionsuspectée

Rovamycine(9M°UI/j)immédiatement

Dès que possible et au(-) 4 semaines après ladate supposée de contamination (amniocentèse) - PCR

- inoculation à la souris

Dès la vingtième semaine (échographie de morphologie fœtale).Si doute de malformation ( IRM ).

PCR(-) et échographie fœtale normale

ROVAMYCINE*

l’accouchement +

Suivi échographie.

Il existe des

infections du fœtus

avec PCR (-)

PCR(+)et échographie fœtale normale

ROVAMYCINE remplacée

par FANDISAR* +LEDERFOLINE*l’accouchement.. +Écho.de morphologieFœtale tous les mois.Ou bien association Pyriméthamine- sulfadiazine- acide folinique

Echo fœtale path quelque soit la PCR

Une interruption thérapeutique de grossesse à proposer.

En cas de refus, traiter comme dans le cas précédent.

A la suite de ce bilan3 situations

séroconversion à partir du 8ème mois de grossesse :

le risque élevé de contamination fœtale autorise d’emblée un tt par FANSIDAR* ou Pyriméthamine-sulfadiazine. Il est conseillé de réaliser une amniocentèse

Cas particulier

A la naissanceDeux situations sont possibles (1/3)

Diagnostic anténatal (-) Et/ou bilan clinique :

Rx crâne, écho. Transfontanellaire,FO (-)

Absence( IgM et IgA) spécifiques chez le nouveau né,

profil immunologique mère-enfant identique

L’enfant n’est pas traité mais sérologie tous les 3 mois.

En cas d’absence d’infection congénitale les IgG spécifiques d’origine maternelle se négativeront avant l’âged’un an.

1) Absence d’arguments en faveur d’une toxo.congénitale

Cette situation est la + fréquente (75% des cas de séroconversion).

Diagnostic anténatal (+) Et/ou présence de

signes cliniques ou para cliniques

Présence d’IgM et d’IgA spécifiques chez le

nouveau né Profil immunologique

mère-enfant différent.

A la naissanceDeux situations sont possibles (2/3)

2) arguments en faveur d’une toxoplasmose congénitale

Un tt par FANSIDAR* + LEDERFOLINE doit être débuté (NFS/mois) Le tt sera poursuivi pendant 1 ou 2 ans.

Un contrôle du développement clinique et de l’état oculaire sera institué tous les 3 mois.

Des négativations transitoires peuvent apparaître sous tt, elles ne doivent pas faire interrompre la thérapeutique.

Après l’arrêt du FANSIDAR*, des rebonds sérologiques sont souvent observés, ils ne doivent pas faire reprendre la thérapeutique.

A la naissanceDeux situations sont possibles (3/3)

Prophylaxie Chez la femme enceinte

pour éviter la

contamination des

femmes gestantes

non immunes et

permettre un ttt

immédiat des

toxoplasmoses

acquises en cours de

grossesse.

ne pas consommer de viande saignante (la viande congelée à (-)12° pendant 3 jours est sans danger)

soigneusement laver les légumes verts et les fruits

éviter les contacts avec les chats

jardiner avec des gants surtout se laver les mains.

séro-dépistage précoce Conseils hygiéno-diététiques

Chez l’immunodéprimé(SIDA)

Prophylaxie primaire( règles hygiénodiététiques) pouréviter l’infestation.

Prophylaxie

sérologie toxo (-) sérologie toxo (+)

une prophylaxie

médicamenteuse

est à envisager

Grâce à la prophylaxie pour la pneumocystose par BACTRIM*,

il faut noter une diminution des cas de toxoplasmoses.

ProphylaxieA la naissance

Dès la naissance : tt systématique

ROVAMYCINE* (300

000 UI/kg/j).

Les examens cliniques et para cliniques permettent ensuite de distinguer le nouveau né indemne de toxoplasmose congénitale de l’enfant atteint d’une forme infra clinique

lorsque ce dg est confirmé :tt systématiquement pendant au moins un an par FANSIDAR* ou par MALOCIDE*, ADIAZINE* associé à la LEDERFOLINE*.

Cette chimioprophylaxie permet d’éviter, le plus souvent, l’apparition d’une forme retardée.

Enfin, la sérologie, Le fond d’œil et L’ E. E. G. seront annuellement contrôlés jusqu’à la puberté.

Une reprise de traitement est décidée en cas de réascension sérologique.

Chez les nouveau-né cliniquement sain mais né d’une mère contaminée