Toxicité digestive des chimiothérapies

Pr Jean TrédanielUnité de cancérologie thoracique

Hôpital Saint-Louis

•Nausées & vomissements

• Diarrhée / constipation• Mucite• Douleur abdominale

La nécessité d’améliorer la prise en charge des NVIC

1983 1995(avant les antagonistes 5-HT3) (depuis les antagonistes 5-HT3)Classement 1 Vomissements Sensation de malaise (nausées)2 Sensation de malaise (nausées) Perte des cheveux3 Perte des cheveux Vomissements4 Penser à aller se faire traiter Constamment fatigué5 Durée du traitement à la clinique Nécessité d’une injection6 Nécessité d’une injection Constipation7 Essoufflement Penser à aller se faire traiter8 Constamment fatigué Affecte famille ou partenaire9 Difficultés à dormir Se sentir déprimé, malheureux10 Affecte famille ou partenaire Se sentir anxieux ou tendu

Effets indésirables les plus éprouvants de la chimiothérapie avant et pendant l’époque des antagonistes des récepteurs 5-HT3

Br J Cancer 1997;76:1055-61Eur J Cancer Clin Oncol 1983;19:203-8

Besoin non satisfait

Etude ANCHOR : Anti-Nausea Chemotherapy RegistryObjectif : déterminer l’incidence des nausées et vomissements aigus et retardés et évaluer leur perception par le personnel soignant.

Méthodologie • Etude internationale, prospective, multicentrique• 300 patients adultes, n’ayant jamais reçu de

chimiothérapie, • 298 patients éligibles• Chimiothérapie moyennement ou hautement émétisante• 5-HT3 antagonistes : 97%• Corticoïdes : 78%• Auto-évaluation nausées et vomissements de J1 à J5• Auto-évaluation de la qualité de vie à J0 et J6

Cancer 2004;100:2261-8

Perception des patients vs. SoignantsPour les patients recevant une chimiothérapie hautement

émétisante

0

10

20

30

40

50

60

NA VA NR VR

Patients

Soignants

Cancer 2004;100:2261-8

Physiopathologie des NVIC

• Stimulation de la zone gâchette des chémorécepteurs (CTZ)

• Mécanismes périphériques :– Atteinte de la muqueuse

gastro-intestinale– Stimulation des

récepteurs des neurotransmetteurs gastro-intestinaux

• Mécanismes corticaux :– Activation cérébrale

directe– Mécanismes indirects

(psychogènes)• Mécanismes vestibulaires• Altérations du goût et de

l'odoratD'après Diemunsch et al. Drugs 2000; 60 (3) : 533-546

Area postrema : CTZ – Blood vessels : vaisseaux sanguins – Cytotoxic agents : agents cytotoxiques – Stomach : estomac – Vagus nerve : nerf vague – Dorsal vagal complex : Complexe dorsal vagal.

Principaux neurotransmetteurs dans les NVIC

Centre émétique

Substance P

Acétylcholine

HistamineDopamine

Sérotonine

Categories of chemotherapy-induced nausea and vomiting

• Acute nausea and vomiting– Within the first 24 h after chemotherapy– Mainly by serotonin (5-HT) release from the enterochromaffin cells

• Delayed nausea and vomiting– 24 h to 5 d after start of chemotherapy– Various mechanisms: mainly substance P-mediated, disruption of the blood-brain barrier, disruption of gastrointestinal motilty, adrenal hormones

• Anticipatory nausea and vomiting– Occurrence is possible after 1 cycle of chemotherapy

– Invloves the element of classic-conditioning– In approximately 30 % of patients by the 4th treatment cycle after experience of emetic episodes

Jordan et al. Eur J Cancer 2005;41:199-205.

Intensité émétique : modèle biphasique du cisplatine

Sérotonine Substance P Substance P

Elevée

Jours0

Faible

Inte

nsi

té

1 2 3 4 5

PHASE AIGUE PHASE RETARDEE

•Intensité maximale des NV dans les 24h après l’administration de cisplatine à forte dose (120 mg/m²)

•Seconde phase distincte survenant de J2 à J4 après l’injection

Emetogenic risk of chemotherapeutic agents (1)

High (emesis risk > 90 % without antiemetics)CarmustineCisplatinCyclophosphamide (> 1500 mg/m2)DacarbazineDactinomycin

Lomustine (> 60 mg/m2)MechlorethaminePenstosatinStreptozotocin

Moderate (emesis risk 30-90 % without antiemetics)AltretaminCarboplatinCyclophosphamide (< 1500 mg/m2)Cyclophosphamide, per osCytarabine (> 1 gr/m2)DaunorubicinDoxorubicinEpirubicinIdarubicinIfosfamide

IrinotecanLomustine (< 60 mg/m2)MelphalanMitoxantrone (> 12 mg/m2)OxaliplatinProcarbazine, per osTemozolomideTreosulfanTrabectedin

Jordan et al. Eur J Cancer 2005;41:199-205.

Emetogenic risk of chemotherapeutic agents (2)

Low (emesis risk 10-30 % without antiemetics)IL-2AsparaginaseBortezomibCetuximabCytarabine (< 1gr/m2)DocetaxelEtoposide 5-FUGemcitabine

MethotrexateMitomycinMitoxantrone ( < 12mg/m2)PaclitaxelPemetrexedTeniposideThiotepaTopotecanTrastuzumab

Minimal (emesis risk < 10 % without antiemetics)BleomycineBevacizumabBusulfanCapecitabineChlorambucilCladribineCytarabine (<100 mg/m2)ErlotinibFludarabineHydroxyureaImatinib mesylate

GefitinibINFsMelphalan, per osMercaptopurineMethotrexate (< 100 mg/m2)RituximabThioguaninVinblastineVincristineVinorelbine

Jordan et al. Eur J Cancer 2005;41:199-205.

Risk factors associated with the development of chemotherapy-induced

nausea and vomiting

Risk factor Change in risk- Gender- Age- Alcohol consumption

- Motion sickness- Pregnancy-induced emesis- Anxiety- Previous cycles of chemotherapy

- Greater risk in females- Lower incidence at <6 or > 50 years - Lower incidence in individuals consuming > 10 alcohol units / week

- Prior history leads to greater risk

- Prior history leads to greater risk

- High anxiety levels correlates with greater risk

- Poorly controlled nausea and vomiting in previous cycles increases likelihood of CINV and anticipatory nausea and vomiting

Schnell. Oncologist 2003;8:187-198.

Facteurs de risque des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC)

D’après Berger AM, Clark-Snow RA. (1)

D’après Antiemetic Subcommittee Ann Oncol 1998 (2)

Spécifiques au patientSpécifiques au patientAntécédent de nausées et vomissements

Age plus jeune Sexe féminin

Anxiété accrue Appréhension d'évènements indésirables

Voisin de chambre ayant des nausées et vomissements

Faible motivation Faible indice de performance

Consommation de nourriture avant la chimiothérapie

Troubles du sommeil Faible consommation d'alcool

Spécifiques au traitementSpécifiques au traitementAgents avec potentiel émétisant plus élevé

Associations thérapeutiques

Chimiothérapie à doses plus fortes

Vitesses de perfusion plus rapides

Principaux traitements antiémétiques

Antagonistes des récepteurs 5-HT3 : ondansétron, granisétron,

dolasétron, tropisétron

Corticoïdes : dexaméthasone, méthylprednisolone

Antidopaminergiques : alizapride, metopimazine, métoclopramide

Antagoniste des récepteurs NK1 :

aprépitant