MEDICAMENTS TOXICITE RETINIENNE : lexemple

des Antipaludens de Synthse

NEUROPATHIE OPTIQUE TOXIQUE

Dr X. ZANLONGHI, Clinique Sourdille, Nantes

Fondation Rothschild, Paris

PLAN

Physiopathologie dune intoxication Atteinte de la rtine Atteinte du nerf optique Que faire ? Pharmacovigilance Problme mdicolgaux

PLAN

Physiopathologie dune intoxication Atteinte de la rtine Atteinte du nerf optique Que faire ? Pharmacovigilance Problme mdicolgaux

Physiopathologie dune intoxication mdicamenteuse

Mcanisme toxique : atteinte des mtabolismes et du fonctionnement enzymatique comme par ex atteinte du rtinol

Mcanisme de surcharge : ex affinit des phnothazines pour la mlanine. Accumulation sous forme de corps lamellaire intracytoplasmique ex acide oxalique

Mcanisme ischmique : atteinte de la microcirculation rtinienne : ex talc cisplatinium

Physiopathologie dune intoxication mdicamenteuse

Mcanisme pharmacologique : atteinte de linnervation oculaire motrice, sensitive, orthosympathique, parasympathique, les neuromdiateurs : ex vigabatrin

Mcanisme dintolrance : immuno-allergique

Les antipaludens de synthse

sulfate de chloroquine ( Nivaquine) sulfate hydroxychloroquine (Plaqunil)

Indications principales : traitement du lupus rythmateux et de la

polyarthrite rhumatode, prvention des lucites prophylaxie du paludisme.

Physiopathologie affinit pour les cellules mlaniques. tendance saccumuler

dans lpithlium pigmentaire et surtout dans la rgion prifovolaire (entre 2 et 10 degrs autour de la fovola) o la densit de pigments est la plus grande.

Mcanisme de la toxicit mal connu Altration des lysosomes de lEP (phagocytose des PR) Atteinte du corps des cellules Gg PR

Pharmacologie des APS

Plaqunil hydroxychloroquine96%

Nivaquine chloroquine4%

daprs Ingster-Moati I et al. 2005 tude sur 917 patients

Absorption demi-vie dabsorption : 4 +/- 1.3h

absorption incomplte (70% de la dose en moyenne)

mais grande variabilit interindividuelle: 25 100% de la dose ingre

administrer pendant les repas

Pharmacologie des APS

Mtabolisme essentiellement hpatique alkylation et glycuroconjugaison

Pharmacologie des APS

Distribution (1)

- fixation protique 50% environ - principalement sur albumine et 1-

glycoprotine - volume de distribution trs important

accumulation au niveau des tissus contenant de la mlanine

accumulation au niveau des lysosomes

Pharmacologie des APS

Distribution (2) - concentration sanguine dhydroxychloroquine plus

basse chez les patients avec une polyarthrite rhumatoide (PR) active que chez les patients avec une PR non active

- Nouveau : concentration thrapeutique dtermine

- diff. entre chloroquine et hydroxychloroquine.

Pharmacologie des APS

- demi-vie dlimination terminale de lHCQ : suprieure 40 jours

- clairance totale : 96 ml/mn

- clairance rnale : 21 ml/mn

Pharmacologie des APS Elimination

Pharmacodynamique

1/ Le mode daction anti-parasitaire est connu alors que le mode daction anti-inflammatoire nest pas encore compris.

2/ Les tudes de la toxicit oculaire chez lanimal

Pharmacologie des APS

Il existe une trs grande variabilit dabsorption et de distribution des APS : intrt de la mesure du taux sanguin dHCQ

Etude de Nathalie Costedoat-Chalumeau et al.,2006

Faut-il doser lhydroxychloroquine chez les patients lupiques ? N. Costedoat-Chalumeau, Z. Amoura, J.S. Hulot et al. La Revue de Mdecine Interne 2006, 27, 655-57

Pharmacologie des APS

Il existe une trs grande variabilit dabsorption et de distribution des APS ------- mesure du taux sanguin dHCQ

Etude de N. Costedoat-Chalumeau et al., 2006

- 143 patients Lupus, tous traits par 400mg/j depuis au moins 6 mois

- taux sanguins dHCQ quantifis par chromatographie liquide de haute performance

- taux sanguins mesures sur le sang total

Pharmacologie des APS

Il existe une trs grande variabilit dabsorption et de distribution des APS ------- mesure du taux sanguin dHCQ

Etude de N. Costedoat- Chalumeau et al.,2006

Rsultats :

1/ le tx sg dHCQ = 1017+/- 532 ng/ml

2/ les tx sg dHCQ ont une grande variabilit inter-individuelle

3/ les tx sg dHCQ ont peu de variabilit intra-individuelle

Pharmacologie des APS

Il existe une trs grande variabilit dabsorption et de distribution des APS ------- mesure du taux sanguin dHCQ

Etude de N. Costedoat- Chalumeau et al.,2006

Rsultats :

4/ la demie-vie terminale de lHCQ est denv. 40 jours

5/ Lhydroxychloroquinmie nest PAS correle ni au poids corporel ni lindice de masse corporelle.

6/ La variabilit de lhydroxychloroquinmie nest pas due la compliance au trt (id. sujets sains).

Pharmacologie des APS

Etude de N. Costedoat- Chalumeau et al., 2006

La variabilit du taux sanguin dHCQ est multifactorielle : - Environnement - Gntique - Dterminants de la maladie

Paramtres pharmaco-cintiques individuels

Seuil defficacit : 1000 ng/ml

Pharmacologie des APS

Etude de N. Costedoat- Chalumeau et al.,2006 Faut il doser l'hydroxychlroquinine chez les patients lupiques La revue de mdecine interne, 655-657.

- Utilit du dosage sanguin pour adapter la posologie

- Dosage peu coteux

-Consquence : Posologie qui va augmenter et tre au dessus de la dose toxique rtinienne reconnue de 6,5 mg/kg/j

Et donc NECESSITE de RENFORCER la SURVEILLANCE OPH chez un certain nombre de patients

Pharmacologie des APS

PLAN

Physiopathologie dune intoxication Atteinte de la rtine Atteinte du nerf optique Que faire ? Pharmacovigilance Problme mdicolgaux

Catalogue rtine mdicaments Rapport SFO 1997

Les APS

Antipaludens de synthse (APS) hydroxychloroquine (Plaqunil) chloroquine (Nivaquine)

Largement utiliss pour traitement de maladies inflammatoires chroniques.

Traitement au long court = risque de ccit par atteinte rtinienne maculaire irrversible et bilatrale.

Concerne 40 000 personnes en France

Stade prclinique correspondant : examen clinique normal (AV, FO) mais altrations possibles de diffrents examens

explorant la fonction visuelle : examens lectrophysiologiques ou primtriques, CV, VC.

Stade clinique de maculopathie aux APS

Maculopathie en il de boeuf

Ccit

Les 4 stades dintoxication rtinienne aux APS

Mthodes de dpistage de lintoxication prclinique aux APS = pas de consensus mconnaissance de la physiopathologie de

lintoxication existence de multiples examens dexploration de la

fonction visuelle qui nexplorent pas tous les mmes tages fonctionnels de la rtine (examens globaux et examens maculaires)

variabilit des critres dvaluation des diffrents examens

absence dexamen de rfrence dfinissant le stade dintoxication prclinique

absence de donnes sur dventuelles relations entre les concentrations sanguines dhydroxychloroquine et la survenue dune toxicit rtinienne

Intoxication rtinienne aux APS ?

Lhistoire naturelle Acuit visuelle et plainte fonctionnelle Champ visuel Couleur FO Angio OCT HRA EOG sensoriel ERG MERG

Srie Nantaise Clinique Sourdille 40 femmes et 9 hommes gs en moyenne de 64

ans (31-90) lors du diagnostic ont pu tre inclus, 26 (54%) avaient plus de 65 ans. La majorit est traite par hydroxychloroquine

(84%) pour un rhumatisme dans le cadre de lAMM. Six patients rsidant en Afrique ont utilis la chloroquine en automdication contre le paludisme.

Un suivi rgulier chez 29 patients a montr une stabilit des lsions 21 fois (10 au stade maculopathie et 11 au stade dimprgnation), avec une poursuite du traitement doses plus faibles cependant dans 5 cas. Une aggravation a t constate 7 fois malgr larrt de lAPS avec 5 cas de ccit ou malvoyance majeure, lune chez un patient au stade dimprgnation. Une seule amlioration a t constate.

La prise en charge ophtalmologique avant le diagnostic, en terme de rythme et de choix des examens a t juge correcte pour 4 patients. Elle tait absente ou inadapte 24 fois, impossible apprcier 14 fois et lorigine de diagnostics errons 7 fois.

Moins dun quart des patients a conscience de la ncessit et de limportance du suivi.

72ans, 1300 g, 9,3 mg/kg/j

Stade Prclinique Atteinte EOGs qui passe de 250%

145% sur 7 ans Atteinte ERG CV reste normal 15hue subnormal

Cas clinique N 1 Intrt de lEOG sensoriel

PR, 60 ans, 1600g, 12 ans plaquenil

Gne pour la lecture et pour la marche depuis 1 an

Maculopathie en il de boeuf

CAS CLINIQUE N2 Gne fonctionnelle tardive

15 hue dsatur

PR, 75 ans, 1500g, de 11,32 7,55 mg/kg/j

Gne visuelle surtout lors de la lecture apparue il y a 3 ans

CAS CLINIQUE N3 OPHTALMOSCOPIE

DIFFICILE

15 hue dsatur OD OG

VIDEO du FO en fichier spar

il de boeuf

ERG Normal Mais Dgradation par rapport

aux prcdents

PR, 60 ans, 10 ans de Plaquenil sans surveillance

ophtalmologique

CAS CLINIQUE N4 OPHTALMOSCOPIE

DIFFICILE

Microprimtrie

CV Binoculaire

ERG Photopique

ERG Scotopique

EOG Sensoriel

CAS CLINIQUE N5 60 ans PR

Se plaint dune BAV de loin de de prs depuis quelques mois

Demande un autre avis mdical

22 ans de plaquenil

ERG Photopique

ERG Scotopique

EOG Sensoriel

Angiographie

HRA module rtine OG 0D

PLAN

Physiopathologie dune intoxication Atteinte de la rtine

En dehors des APS Atteinte du nerf optique Que faire ? Pharmacovigilance Problme mdicolgaux

Interferon alpha Proprits antivirales et anti-mitotiques Deux formes :

forme classique forme LP = PEG-interferon

Indications : Hpatite C (en association avec la ribavirine) Diverses affections cancreuses

Effets indsirables oculaires Rtinopathie NOIAA

[BJO 2004;89:1542-43] [Ophthalmology 2003;110:437-442] [BJO 2004;88:1518-20]

Interferon alpha Rtinopathie :

Nodules cotonneux Hmorragies Autres : dme papillaire, dme maculaire

Atteinte parfois svre (ischmie rtinienne svre ncessitant une PPR)

Eliminer autre cause (carotide, diabte, HTA) Association avec HTA et diabte : pas vidente

[Eye 2002;17:534-536] [Ophthalmology 2003;110:437-442] [BJO 2004;88:1518-20]

Interferon alpha Latteinte commence le plus souvent entre 15 jours et 3 mois aprs le

dbut du traitement Effet de la dose possible Frquence de latteinte trs variable :

27/42 patients (69%) pour Schulman et al. sur une cohorte de patients traits pour hpatite C par INF alpha + ribavirine. Trois atteintes svres (2 cas = nodules cotonneux; 1 cas = NOIAA)

Seulement 4/25 patients (16%) pour Cuthbertson et al. sur une cohorte de patients traits pour hpatite C par PEG-INF + ribavirine. Aucune atteinte svre

Suivi systmatique? A priori oui si INF standard et non si PEG-INF. Faire cs initiale puis 1 mois puis tous les 2 3 mois

[Ophthalmology 2003;110:437-442] [BJO 2004;88:1518-20]

Interferon alpha

[Ophthalmology 2003;110:437-442]

Nodules cotonneux Nodules cotonneux + hmorragie

Diffusion peri-papillaireFlou du bord nasal suprieur papillaire

Vigabatrin Sabril

Traitements dpilepsies rebelles Lsions dues au vigabatrin : rtine

interne? Dficit concentrique ou bi-nasal (ou

nasal puis concentrique) Dficit : 30 40% des patients traits Dficit non li dose / dure du

traitement

[Eye 2005;19:41-44]

Vigabatrin sabril Si dficit constitu :

Pas de dtrioration supplmentaire si traitt poursuivi (plateau)

Pas de rcupration en cas darrt du traitement Bilan initial : ERG (autre atteinte rtinienne?) + EOG + CV

priph (ex : Goldmann) et CV central (ex : Humphrey 30-2, ou bien Mixte de Mtrovision)

EOG : Si rapport de Arden < 140% et CV normal : attention Normalisation si arrt du traitt ou diminution des doses

Dcision darrt difficile (parfois seul traitt efficace) Problme spcifique de lenfant cf Dr DEFOORT

[Eye 2005;19:41-44] [JFO 2005;28:635-41]

Tamoxifne Antiestrogne utilis dans le cancer du sein Initialement dcrit chez des patientes prenant de fortes doses Opacits sub-pithliales cornennes possibles Petites opacits rfringentes rtiniennes

centrales et parfois priphriques Dose cumule pour rtinopathie : a priori 100 g ou plus = 13 ans

de traitement 20 mg/j

[Survey Ophthalmol 2006;6:535-49] [Arch Ophthalmol 2006;124:1046-48] [Ophthalmology 1981;88:89-93]

Tamoxifne Baisse dacuit visuelle et altration de la vision des

couleurs possibles Partiellement rversible dans les cas peu svres Sinon, irrversible, voire dtrioration supplmentaire

aprs arrt du traitement OMC parfois rapport En OCT (sur deux cas) : espace cystode au centre

de la fova + interruption de la ligne des photorcepteurs. Traduit plutt des lsions atrophiques qu'dmateuses (OMC dcrit)

[Eye 1998;12:485-92] [Survey Ophthalmol 2006;6:535-49] [AJO 2005;140:757-58].

Tamoxifne Incidence trs variable (0,3 12%). La plupart des

cas sont de toute faon asymptomatiques Le dpistage ne semble pas ncessaire. Par contre, il

faut examiner attentivement les patientes qui se plaignent

Pas darrt sans concertation avec les praticiens impliques dans le traitement (oncologue, gyncologue)

[Survey Ophthalmol 2006;6:535-49] [Eye 1997;11:295-97] [Acta Ophtalmol Scand 81:495-499]

Tamoxifne

Arch Ophthalmol 2002;120:1402

Patiente 64 ans. Prise de tamoxifne pour cancer du sein (20 mg/j pendant 8 ans). AV = 3/10 (pas de rcupration aprs arrt du traitement)

Tamoxifne

[Survey Ophthalmol 2006;6:535-49]

Patient trait par tamoxifne forte dose (120 mg/j)pour un glioblastome. Cristaux rfringents centraux et priphrique

Tamoxifne

[Arch Ophthalmol 2006;124:1046-48]

Patiente traite par tamoxifne faible dose (20 mg/j pendant 5 ans) pour un cancer du sein. Cristaux cornens sous-pithliaux

Desferrioxamine (DESFERAL) Chlateur du fer indiqu dans lhmochromatose Atteinte rtinienne : extrmement rare Baisse dacuit visuelle Partiellement rversible Li dose? Rtinopathie : remaniements de lEP avec

imprgnation et diffusion sur langiofluorographie Autre lsions : cataracte, neuropathie optique Pas de dpistage ncessaire Dcision darrt pluridisciplinaire

[Ophthalmology 2002;109:164-71]

Desferrioxamine (DESFERAL)

AV = 5/10Zone dopacification granulaire de lEPAngiofluorographie : imprgnation ++ aux temps tardifsNB : aux temps prcoces : effet masque

[Ophthalmology 2002;109:164-71]

Desferrioxamine (DESFERAL)

Perte du rflexe fovolaire + fin remaniements punctiformes de lEP

4 mois aprs larrt : disparition de lhyperfluorescence

Temps tardifs : hyperfluorescence

[Ophthalmology 2002;109:164-71]

Desferrioxamine (DESFERAL)

6 semaines aprs larrt : plus dimprgnation ni de diffusion

Temps tardif : imprgnation et diffusion

[Ophthalmology 2002;109:164-71]

Glitazone Rosiglitazone AVANDIA et pioglitazone ACTOS Indiques dans le diabte de type 2, en deuxime

intention, en association avec la metformine ou un sulfamide hypoglycmiant

Effets indsirables : prise de poids; rtention hydro-sode; hpatites

Pourraient aggraver un dme maculaire diabtique pr-existant (dabord liminer insuff cardiaque droite ou insuff rnale)

Rechercher dme des membres infrieur (peut tre caus par une glitazone)

[Retina 2006;26:562-70]

Glitazone

[Retina 2006;26:562-70]

dme des membres infrieurs dme maculaire

Glitazone Aprs arrt du traitement, une perte de poids rapide

est frquente. Ldme maculaire disparat plus lentement

Limites de ltude sur 30 patients publie dans Retina : beaucoup de patients avaient eu un traitement par laser

maculaire => pas facile de sparer les effets de larrt du traitement par glitazone de ceux du laser

Pas dOCT dans cette tude Donc rsultats sujets caution

[Retina 2006;26:562-70]

Phnothiazines Thioridazine (MELLERIL) :

Retire du march le 15/6/2005 (arythmie cardiaque). Entranait, forte dose et aprs utilisation prolonge, une

BAV, une hmralopie (susceptibles de diminuer aprs larrt) et au FO des remaniements de lEP (dpts / atrophie lemporte-pice)

[BCSC 2003-2004;12:227]

Sildenafil (VIAGRA) Symptmes visuels dcrits :

Vision bleute Vision floue Impression que la lumire est plus brillante

Perturbation transitoire et modre de lERG est possible

[J Sex Med 2006;3:12-27] [AJO 2001;132:388-94] [BCSC 2003-2004;12 : 229]

Digoxine

Symptmes en cas de surdosage = Vision floue Vision jaune Scotome central

Signes : BAV Perturbation de la vision des couleurs

ERG photopique et scotopique anormal

[Arch Ophthalmol 1994;112:807-812] [BCSC 2003-2004;12:229]

Isotrtinone (ROACCUTANE) Traitement de lacn svre Cause dil sec Symptmes possibles :

Hmralopie Eblouissements nocturnes

Perturbation possible de ladaptation lobscurit et de lERG photopique et scotopique

Rversible

[Arch Ophthalmol 1986;104:831-837] [BCSC 2003-2004;12:228]

Canthaxanthine Rtinopathie si prise prolonge dagent bronzants Asymptomatique, bnin Bilatral symtrique Multiples dpts pri-fovolaires en paillette dor ,

dans les couches superficielles de la rtine Adaptation lobscurit et ERG peuvent tre un peu

perturbs mme si affection asymptomatique (si tamoxifne, ces examens sont normaux)

Rgression partielle possible plusieurs annes aprs larrt de la prise

[Diag. Angio mal. rtiniennes. Elsevier. 2004] [Arch Ophthalmol 1999;117:412-413] [Survey Ophthalmol 2006;6:535-49]

Canthaxanthine

[Arch Ophthalmol 1999;117:412-413]

Dpts en paillette dor Couronne pri-fovolaire

Effet masque

PLAN

Physiopathologie dune intoxication Atteinte de la rtine Atteinte du nerf optique Que faire ? Pharmacovigilance Problme mdicolgaux

Atteinte du nerf optique

Intoxications aigus Neuropathie optique sont :

Progressives Bilatrales BAV, scotome centroceacal, plus rarement

fasciculaire, concentrique, atteinte de la vision des couleurs, atteinte des PEV

Latrophie optique, la perte en fibre sont tardives +++ (plusieurs mois)

Atteinte directe du NO = atrophie Atteinte indirecte du NO = dme papillaire

Catalogue nerf optique mdicaments rapport SFO 1997

Quelques exemples

Amiodarone : OP Malate de perhexilline : OP : OV D-pnicillamine : NO rversible Ethambutol : NO svre : dose

dpendante 18% si 35mg/kg/j Talc Morhange chez NRS HTIC OP Disulfirame : chez alcoolo-tabagique

PLAN

Physiopathologie dune intoxication Atteinte de la rtine Atteinte du nerf optique Que faire ? Quand y penser Pharmacovigilance Problme mdicolgaux

Traitement risque

1. ATTEINTE BILATERALE ET SYMETRIQUE

2. Surveillance au minimum acuit visuelle de loin et de prs

3. Examen ophtalmologique clinique complet

4. Examens complmentaires comparatifs

FACTEURS DE RISQUE

1. Connatre les effets secondaires : lister TOUS les mdicaments

2. Age

3. Dose cumule

5. Dose journalire

5. Antcdents ophtalmologiques

6. Insuffisance rnale ou hpatique

mais une intoxication peut survenir en labsence de ces facteurs.

EXEMPLE DES APS

Il est admis que les risques :

sont faibles au-dessous de 6,5mg/kg/jour dhydroxychloroquine (2 comprimes de Plaquenil 200 mg pour un adulte de 65 kg) 3 mg/kg/jour de chloroquine (Nivaquine)

augmentent au-dessus dune dose cumule de 400 gr dhydroxychloroquine (soit 3 ans de traitement).

Variabilit interindividuelle ++ (gne ABCA4 stargardt)

La surveillance concerne les traitements longs :

traitement rhumatologique ( polyarthrite rhumatode),

dermatologique (lupus rythmateux dissmin ++)

et ventuellement traitement de prvention du paludisme sil doit durer plus d'un an.

Comment surveiller un traitement par APS ?

I. Notion de sujets risque Posologie quotidienne suprieure celle

recommande : 6,5 mg/kg/j pour l'hydroxychloroquine 3 mg/kg/j pour la chloroquine

Age > 65 ans (au dbut ou en cours de traitement), Dure du traitement > 5 ans, Prsence d'anomalies rnales ou hpatiques.

Lsions rtiniennes prexistantes

VIDAL En 99 : AV, Amsler, FO, CV, EOG, ERG (fluo).

En 2008 dans le Vidal : Questionnaire cibl sur les troubles visuels et valuation

de lacuit visuelle avant ou dans les premires semaines de traitement.

Chez les sujets qui nont pas de facteur de risque : mme bilan annuel.

Chez les patients risque : un suivi ophtalmo adapt plus rapproch (!) peut tre effectu.

Maculopahies : contre-indication aux APS.

Ce protocole VIDAL 2008 !!!!!!!

Ne permet pas de dpister une maculopathie au stade infraclinique.

Est des plus flou en ce qui concerne les sujets risque

B. Protocole Raisonn ( JFO 2004)

1.Bilan initial avant ou dans les 3 premiers mois suivant le

dbut du traitement.

Examen ophtalmo : AV de loin et de prs et FO (photo)

Deux parmi ces 3 examens : Vision des couleurs Champ visuel maculaire ERG maculaire

Champ visuel +++: primtrie statique automatique

avec une procdure de seuil spciale, Comprenant une forte densit de points dans les 10-15 centraux.

Vision des couleurs : Panel 15 Hue dsatur Peu spcifique (RV)

Faisable en ville +++

ERG multifocal +++ - Fixation stable - Pb : scheresse oculaire

lectrophysiologie visuelle : ERG multifocal (mf ERG)

Dernires publications (liste non exhaustive) :

So SC et al. Evaluation of HCQ retinopathy with mf ERG, 2003

Maturi R et al. mf ERG evaluation of long term HCQ users. Arch Ophthal.2004

Moschos et al., Asessing HCQ toxicity by mf ERG, Doc. Ophthalmol. 2004

Lai TY et al. mf ERG Changes in Patients receiving HCQ therapy. Am J Ophtalmol 2005

Kellner U et al. Fundus autofluorescence and mf ERG for early detection of retinal alterations in patients using CQ/HCQ IOVS 2006

Lyons JS et al. Detection of early HCQ retinal toxicity enhanced by ring ratio analysis of mf ERG Am.J. Ophthalmol.2007

2. Rythme de surveillance Patients faibles risques : 18 mois

posologie < ou = dose maximale recommande ge < 65 ans absence danomalie rnale, hpatique ou rtinienne traitement depuis moins de 5 ans

Patients risques, sans atteinte rtinienne initiale : 12 mois

(Aprs 10 ans de ttt : tous les 6 mois)

Patients risques : avec atteinte rtinienne initiale : 6 mois

En fait :

Si anomalie rtinienne : contre-indiquer les APS

mais, si le traitement est malgr tout institu ou poursuivi (aprs que le rapport bnfice/

risque a t apprci par le prescripteur) :

surveillance tous les 6mois +

EOG, ERG flash tous les ans Angiographie discuter au cas par cas

ERG flash intrt discut par la plupart des quipes Peu sensible pour mettre en vidence une

intoxication prcoce limite la macula Nanmoins, seul examen ralisable chez

lenfant ou le sujet non cooprant. Diminution de londe b, notamment lors de

la stimulation au rouge (couches internes cnes)

Electro-oculogramme sensoriel (EOG) Epithlium pigment Fluctuation inter et intra-individuelle (fonction de lheure de lexamen) ++ nous ralisons cet examen lors du bilan initial (rfrence)

JFO 2004 Un examen paraclinique anormal :

Contrle 6 mois puis un an : faire diminuer la posologie

Deux examens anormaux : angiographie Deux examens anormaux :

Contrle 4 mois, diminuer posologie Deux examens anormaux : angiographie

Nantes (EFV) Bilan de dpart complet CV ERG EOG

MERG 15huedsatur En suivi

Si CV anormal : ERG multifocal, EOG Si anomalie lectrophysiologique : angiographie

PLAN

Physiopathologie dune intoxication Atteinte de la rtine Atteinte du nerf optique Que faire ? Pharmacovigilance Problme mdicolgaux

AMM Autorisation de Mise sur le March

Accorde un mdicament aprs examen des tudes scientifiques et techniques fournies par le laboratoire et elle en valide les modalits dutilisation ainsi que les indications thrapeutiques (Art R 5 128 du Code Sant Publique).

Pour tre rembourss par les organismes de scurit sociale, ces mdicaments doivent ensuite figurer sur une liste tablie par voie darrt par le ministre de tutelle, aprs avis de la commission de la transparence qui se prononce titre consultatif sur le remboursement ou non dun mdicament par les organismes de Scurit Sociale et sur les indications qui entrent dans le cadre de ce remboursement. (Art R 163-8 du code de la Scurit Sociale)

Cette liste prcise alors les seules indications thrapeutiques qui ouvrent droit au remboursement et leurs prise en charge

Effet secondaire Il faut utiliser le dictionnaire Vidal pour obtenir

par spcialit pharmaceutique les contre indications, mise en garde et prcaution demploi, grossesse allaitement, interactions, effets indsirables, incompatibilits

En France, lAMM Autorisation de Mise sur le March est gre par lAFSSAPS Agence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant

LATU Autorisation Temporaire dUtilisation permet dautoriser certains mdicaments qui paraissent indispensables la prise en charge de maladie grave.

Pharmacovigilance a pour objet la surveillance du risque d'effet

indsirable rsultant de l'utilisation des mdicaments ou des produits mentionns l'article R.5144-1 du code de la sant publique.

Le rseau est constitu de 31 centres rgionaux de pharmacovigilance rpartis de faon favoriser les changes de proximit avec les professionnels de sant.

Parmi leurs missions, ils sont notamment chargs de : recueillir les dclarations d'effet indsirable que

doivent leur adresser les mdecins, chirurgiens-dentistes, les sages-femmes et les pharmaciens,

renseigner les professionnels de sant sur leur territoire d'intervention.

Les professionnels de sant sont incits contacter les centres rgionaux de leur lieu d'exercice dont ils trouveront les coordonnes et les zones d'intervention dans la liste suivante.

Liste de chaque Centre Rgional de

Pharmacovigilance : http://afssaps.sante.fr/htm/2/2200c.htm

La fiche de signalement de

pharmacovigilance est tlchargeable sur http://afssaps.sante.fr/htm/3/indvigil.htm

PLAN

Physiopathologie dune intoxication Atteinte de la rtine Atteinte du nerf optique Que faire ? Pharmacovigilance Problmes mdicolgaux

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL !!!!!! il de boeuf

Maladie de Stargardt Dystrophie progressive pure des cnes Certaines rtinopathie pigmentaires L-ORD

Certaines contusions (Air bag) Autres toxiques : phnothiazines AUTOMEDICATION : nivaquine plaquenil

en vente libre

Exemple de pathologie rtinienne sans rapport avec une intoxication rtinienne au plaquenil

PR 46 ans, plaquenil pendant 12 ans 3 cps par j,

Il sagit probablement dune L-ORD dorigine gntique

Chorodopathie tardive assez svre dvolution trs lente atteignant le stade terminal (effacement fovolaire en dernier).

Ce type de maladie a t dcrit assez rcemment sous le nom de L-ORD par Milam AH, Curcio CA, Cideciyan AV, Saxena S, John SK, Kruth HS, Malek G, Heckenlively JR, Weleber RG, Jacobson SG.

Pour en savoir plus

Rapport SFO il et patho gnrales 1997 Articles toxicit rtinienne et du nerf optique

2007 http://www.ophthalmologia.be Site www.vidal.fr Site http://afssaps.sante.fr Site CHU Rouen :

http://www.chu-rouen.fr/cismef/ 3 fiches pratiques Conduite tenir devant une premire prescription de Plaquenil Conduite tenir pour un patient sous Plaquenil Dfaut de surveillance visuelle chez un patient sous Plaquenil

Remerciements

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Dr Defoort-Dhellemmes a qui jai emprunt plusieurs DIA