Témocilline : Caractéristiques, Développement, Intérêt Clinique

Pr Christian Chidiac Université Claude Bernard Lyon 1 UFR Lyon Sud – Charles Mérieux

Maladies Infectieuses et Tropicales HCL – GHN – Hôpital de la Croix Rousse

christian.chidiac@univ-lyon1.fr

1

Qu’est-ce que la Témocilline ?

• Pénicilline dérivée de la ticarcilline, bactéricide • Spectre étroit :

– Actif sur la plupart des bactéries à Gram négatif : • Enterobacteriaceae :

– E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Proteus, Providencia, Serratia, Salmonella, Shigella, …

• Non-fermentaires : – Burkholderia cepacia, – SAUF : P. aeruginosa, Stenotrophomonas, Acinetobacter (R naturelle)

• Autres : Neisseria, Haemophilus, Pasteurella – Inactif sur les bactéries à Gram positif et les bactéries anaérobies

• Stabilité vis-à-vis des bêta-lactamases (groupe 6-a-methoxy) – Classique, BLSE, AmpC and ± KPC – Hydrolysé par les métallo-β-lactamases (ex: NDM-1)

2 Négaban RCP ANSM mis à jour le : 23/12/2014

Témocilline : Concentrations Critiques

• Selon la publication de Fuchs PC : – Espèces sensibles : CMI ≤ 16 mg/L – Espèces résistantes : CMI > 32 mg/L

• Selon le CA-SFM : – Enterobacteriaceae sensibles : CMI ≤ 8 mg/L – Enterobacteriaceae résistantes : CMI > 8 mg/L

• Selon la BSAC méthode pour les Enterobacteriaceae : – Espèces sensibles : CMI ≤ 8 mg/L – Espèces résistantes : CMI > 8 mg/L

• Infections urinaires non compliquées : – Espèces sensibles : CMI ≤ 32 mg/L – Espèces résistantes : CMI > 32 mg/L

3 Négaban RCP ANSM mis à jour le : 23/12/2014

Témocilline : Pharmacocinétique

• Vd : 0,2 L.kg • Liaison aux protéines : 80 % • A la posologie de 2 g/12 h :

– Cmax 150-200 mg/l – Cmin 15-30 mg/l

• T½ : – IV : 4,5 h – IM : 5,4 h

• Pas de métabolisme • Excrétion essentiellement tubulaire rénale (80% en 24h) • Clearance totale 40-45 mL/min

4

Fraction libre : 15 à 25 %

Livermore DM JAC 2019 ; 63 : 243 & Négaban RCP ANSM mis à jour le : 23/12/2014

Activité vis-à-vis des entérobactéries productrices de BLSE (2008)

401 entérobactéries productrices de BLSE (18 hôpitaux Belges)

5

All isolates (n=401)

E. coli (n=225)

E. aerogenes (n=85)

K. pneumoniae (n=37)

E. cloacae (n=34)

PIP/TAZ 77.3 % 86.7 % 61.1 % 75.7 % 70.6 %

Cefotaxime 14.8 % 9.1 % 21.8 % 9.4 % 0 %

Ceftazidime 3.3 % 5.3 % 0 % 9.4 % 0 %

Cefepime 70.9 % 42.2 % 95.3 % 64.9 % 91.2 %

Temocillin 94.3 % 96.9 % 87.1 % 100 % 91.2 %

Imipenem 98.3 % 100 % 96.6 % 100 % 100 %

Meropenem 99.1 % 100 % 97.6 % 100 % 100%

Ertapenem 93.5 % 98.7 % 78.9 % 100 % 70.5 %

Ciprofloxacin 22.7 % 20.1 % 1.2 % 24.4 % 32.4 %

Tigecycline 56.9 % 85.8 % 10.6 % 29.4 % 33.3 %

Amikacin 62.8 % 84.0 % 18.8 % 59.5 % 41.1 %

Gentamicin 76.3 % 76.0 % 97.6 % 62.1 % 47.1 %

Adapté de Rodriguez-Villalobos H J Antimicrob Chemother 2011;66:37-47

Témocilline : Développement Clinique

• Données cliniques anciennes (années 80) – 51 études cliniques; 936 patients

• 453 infections urinaires : succès clinique 94,3% (361/383) • 164 infections respiratoire basses : succès clinique 86,9% (113/130) • 115 bactériémies : succès clinique 88,5% (69/78) • 37 infections de la peau et des tissus mous : succès clinique 87,9% (29/33) • 116 autres infections (génitales, péritonites, gastrointestinales,

endocardites, sinusites, ostéomyélites, …)

• Données récentes plus rares: – Séries rétrospectives – Case-report – Séries prospectives dans l’infection urinaire chez l’enfant

6

Témocilline : Infection Urinaire Expérimentale

• Pyélonéphrite de la souris – 2 souches : E. coli C3G-S et E. coli CTXM-15 – Témocilline (200 mg/kg/2 h) – vs imipénème(100 mg/kg/2 h) – vs céfotaxime (100 mg/kg/2 h)

7 Soubirou JF J Antimicrob Chemother 2015;70:1466-1472

Témocilline : Infection Urinaire Expérimentale

• Pyélonéphrite de la souris – 2 souches : E. coli C3G-S et E. coli CTXM-15 – Témocilline (200 mg/kg/2 h) – vs imipénème(100 mg/kg/2 h) – vs céfotaxime (100 mg/kg/2 h)

8 Soubirou JF J Antimicrob Chemother 2015;70:1466-1472

Effect of Antibiotics in Kidneys of Mice Infected with E. coli : Median log10 cfu/g of Kidney

5,03 5,02

4,11 3,76

4,18 3,54

1,66 1,55 1,87

1,6 1,86

4,12

0

1

2

3

4

5

6

CFT073-RR CFT073-RR CTX-M-15

No treatment temocillin 200mg/kg/6h temocillin 200 mg/Kg/4htemocilllin 200 mg/kg/2h Imipenem 100 mg/kg/2h Cefotaxim 100 mg/kg/2h

10 Soubirou JF J Antimicrob Chemother 2015;70:1466-1472

* * *

* *

* *

* P < 0.05 vs untreated mice

Effect of Antibiotics in Kidneys of Mice Infected with E. coli : Median log10 cfu/g og Kidney

5,03 5,02

4,11 3,76

4,18 3,54

1,66 1,55 1,87

0,6

1,86

4,12

0

1

2

3

4

5

6

CFT073-RR CFT073-RR CTX-M-15

No treatment temocillin/6h témocillin/4htemocilllin/2h Imipenem Cefotaxim

11 Soubirou JF J Antimicrob Chemother 2015;70:1466-1472

• Efficacité sur le compte bactérien rénal E. coli C3G-S : pas de différence significative entre les 3 molécules E. coli CTXM-15 : pas de différence significative témocilline vs

imipénème Pas de différence témocilline vs imipénème en fonction de la

souche Persistance de l’activité si 200 mg/4h avec fT>CMI de l’ordre de

40%, soit un breakpoint chez l’homme à 16 mg/L

Temocillin use in England in Infections Caused by Extended Spectrum and/or Depressed AmpC Betalactamase-

Producing Enterobacteriaceae

• Étude rétrospective • Six centres UK • Critères d’inclusion :

– Traitement par témocilline ≥ 3 j pour UI, bactériémie, HAP, jan 2008 – Nov 2010

– Et pathogène isolé et identifié

– Infection urinaire : 42 – Bactériémie : 42 – PN : 8

12 Balakrishnan J Antimicrob Chemother 2011;66:2628-31

UTI BSI HAP Total

Clinical curea

ESBL/DAmpC -

6/7 (86%)

15/18 (83%)

4/5 (80%)

25/30 (83%)

ESBL/DAmpC +

26/28 (93%)

19/23 (83%)

2/2 (100%)

47/73 (89%)

Totalb 38/42 (90%)

35/42 (83%)

6/8 (75%)

79/92 (86%)

Microbiological Curea

ESBL/DAmpC -

6/7 (86%)

9/11 (82%)

4/5 (80%)

19/23 (83%)

ESBL/DAmpC +

23/27 (85%)

18/22 (82%)

no data 41/49 (84%)

Totalb 34/39 (87%)

28/34 (82%)

4/6 (67%)

66/79 (84%)

a : ESBL/dAmpC-positive vs ESBL/dAmpC-negative infected pts : NS

b : numbers include patients infected with strains of undefined ESBL/dAmpC status

Clinical and microbiological efficacies stratified by ESBL/dAmpC status and type of infection

Effect of Temocillin Dosage Regimen on Efficacy : Clinical Cure Rate

73% 63%

91% 92%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Clinical outcome Microbiologicaloutcome

All Patients

Optimal dose Suboptimal dose

13

67%

50%

97% 97%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Clinical outcome Microbiological outcome

ESBL/dAmpC-positive strains

Optimal dose Suboptimal dose

Balakrishnan J Antimicrob Chemother 2011;66:2628-31

Optimal dosage : 2 g twice daily or renally adjusted equivalent Suboptimal dosage : < 2 g twice daily or renally adjusted equivalent

Temocillin in Critically Ill Patients : Continuous Infusion versus Three Times Daily Administration (I)

• Patients et méthodes : – Étude :

• Prospective, randomisée, contrôlée, 2 centres • Infections intra-abdominales et VRB • Dues à des Enterobacteriaceae

– Témocilline : • 6 g perfusion continue après dose de charge de 2 g • 3 g/8h • Ajustement à la clairance de la créatinine • Hémofiltration veino-veineuse : 750 mg/24h après dose de charge de

750 mg

14 Laterre PF J Antimicrob Chemother 2015;70:891-898

Temocillin in Critically Ill Patients : Continuous Infusion versus Three Times Daily Administration (II)

• Patients inclus : 32 – 3 doses : n = 14 – Perfusion continue : n = 14 – Perfusion continue hémofiltration : n = 4

• Pathologies : – Infections VRB : n = 11 – Infections intra abdominales : n = 17 – Infections urinaires : n = 2 – Bactériémie associée : 34%

• Outcome : – Taux global guérison : 84% (27/32) – Infections intra-abdominales : 94% (16/17 – Infections VRB : 64% (7/11) – Infections à EBLSE : 75% (3/4)

15 Laterre PF J Antimicrob Chemother 2015;70:891-898

Temocillin in Critically Ill Patients : Continuous Infusion versus Three Times Daily Administration (IV)

17 Laterre PF J Antimicrob Chemother 2015;70:891-898

Probabilities of target attainment of temocillin (Monte Carlo simulation) for discontinuous

administration of a 2g/8h

• Témocilline : 2g/8h – %fT>CMI de 40 pour CMI à 32 mg/L – %fT>CMI de 80 pour CMI à 16 mg/L

• Breakpoint : 8 mg/L ?

• 2 g/8h permet d’atteindre : • %fT>CMI de 80 pour CMI à 16 mg/L • Couverture « correcte » pour la

majorité des Enterobacteriaceae

Amoxicillin plus Temocillin as an Alternative Empiric Therapy for the Treatment of Severe HAP: Results from a

Retrospective Audit

• Étude rétrospective comparative de deux périodes : – PIP-TAZ (94) versus AMX-TEM (98) – Réduction ICD

PIP TAZ AMX TEM P

Overall mortality 15% (14/94) 13% (13/98 NS Hospitalised in ICU 44% (8/18) 28% (5/18) NS ARDS 38% (6/16) 36% (5/14) NS Mortality due to pneumonia

11% (10/94) 7% (7/98) NS

Hospitalised in ICU 33% (6/18) 11% (2/18) NS ARDS 25% (4/16 14% (2/14) NS

18 Habayeb H Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015 ; 34:1693–1699

Amoxicillin plus Temocillin as an Alternative Empiric Therapy for the Treatment of Severe HAP: Results from a

Retrospective Audit

80%

16% 4% 0%

82%

12% 4% 2%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Clinical Outcome

PIP TAZ AMX TEM

PIP TAZ vs AMX TEM : NS 34%

7% 4%

0% 0%5%

10%15%20%25%30%35%40%45%50%

Significantdiarrhoea

CDI

Adverse Events

PIP TAZ AMX TEM

P < 0,0001

P < 0,006

19 Habayeb H Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015 ; 34:1693–1699

Effect of IV Temocillin 1g Twice Daily for 6 or 7 Days on the Bowel Flora in 6 Healthy Volunteers (Log cfu/g stool)

-1

1

3

5

7

9

11

0 1 3,5 7 15

AN BFG AE EC EB AMPr

AN : anérobies stricts

BFG : B. fragilis

AE : Aérobies et

anaérobies facultatifs

EC : Entérocoques

EB : Entérobactéries

AMPr : souches Ampi-R

Mittermayer HW Drugs 1985; 29 (Suppl 5): 43-48

Temocillin

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Témocilline : AMM en France (par Reconnaissance Mutuelle)

• NEGABAN 1 g poudre pour solution injectable est indiqué, chez les adultes et chez les enfants, pour le traitement des infections suivantes : – Voies urinaires compliquées (incluant les pyélonéphrites); – Voies respiratoires basses, des bactériémies et des infections des plaies.

• Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

• Posologie – Adultes (y compris les personnes âgées) : 1 à 2 g par jour, à répartir en 2

administrations. Cette posologie peut être doublée en cas d'infections sévères.

– Population pédiatrique : 25 à 50 mg par kg par jour, à répartir en 2 administrations, avec un maximum de 4 g/jour.

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Conclusion

• Pénicilline ciblée vers Enterobacteriaceae • Pas de pression sur les Gram+, anaérobies, non fermentaires • Activité sur B. cepacia (mucoviscidose) • Stabilité vis à vis de nombreuses β-lactamases y compris les

BLSE ; activité vis-à-vis de la plupart des bactéries à Gram négatif multi-résistantes

• Intérêt : politique d’épargne des carbapénèmes • Faible pression écologique, faible prévalence de C. difficile et

un impact limité sur la flore intestinale • Bien toléré, aucun monitoring nécessaire • Dosage optimal de 2g BD par injection IV/IM ou perfusion IV • 2g/8h : infections sévères de réanimation ?

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Propositions

• Infections urinaires graves, telles que les pyélonéphrites aigues et les prostatites aigues, lorsque une entérobactéries MDR est suspectée : – Colonisation urinaire ou infection urinaire à EBLSE dans les 6 mois précédents – Antibiothérapie par pénicilline + inhibiteur de bétalactamase, C2G, C3G ou FQ

dans les 6 mois précédents – Voyage récent en zone d’endémie EBLSE – Hospitalisation dans les 3 mois précédents – Vie en établissement de long séjour, – En épargne des carbapénèmes

• Pneumonies de réanimation : – Documentées à EBLSE, – Sensibles à la témocilline, – En épargne des carbapénèmes,

• Sur avis infectiologique spécialisé

24

Merci

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Sensibilité d’E.coli BLSE aux Antibiotiques

• Données du réseau REUSSIR, 100 souches (CTX-M: 85%), CMI déterminées par E-test, seuils EUCAST – amoxicilline/acide clavulanique S ≤ 8 mg/L – pipéracilline/tazobactam S ≤ 8 mg/L – cefoxitine S ≤ 8 mg/L (CFA-SFM) – ceftazidime et céfépime S ≤ 1 mg/L

26 Fournier Med Mal Inf 2013 http://dx.doi.org/10.1016/j.medmal.2013.01.006