Diplôme d’Université Thérapeutiques Anti-Infectieuses

Grenoble janvier 2020

Introduction aux Antiviraux« Qu’est ce qu’un antiviral ?»

Pr Patrice MorandLaboratoire de Virologie

Pas de lien d’intérêt pour cet exposé

Séminaire rémunerés sur le diagnostic virologique

( Roche/Biomerieux)

Antiviraux : un peu d’histoire

2016

1963 : Premier antiviral mis sur le marché chez l’homme: Idoxuridine

.tt local de la kératite herpétique

.analogue deoxyuridine décrit en 1959 (antitumoral)

.tjs sur le marché

1963 - 2016 : 90 antiviraux approuvés sur le marché / 9 infections virales

HIV,

HCV, HBV,

HSV, VZV, CMV,

Influenza , VRS

HPV

Antiviraux : un peu d’histoire

De Clercq E , Clin Microbiol Rev 2016

Gertrude Elion

Prix Nobel de Médecine1988

aciclovir

Antiviraux : un peu d’histoire

Zhiyong L. Trends Pharmacol Sci 2014

Les différentes étapes du cycle de réplication virale sont

toutes des cibles antivirales potentielles:

RTC replication and transcription complex

De Clercq E , Clin Microbiol Rev 2016

Virus = parasites cellulaires obligatoires : les cibles antivirales sont

principalement virales (enzymes +++) et plus rarement cellulaires

De Chassey B. Curr Opi Virol 2012

(FDA approved)

Whitley R, New Engl J Med 2014

Wald A, New Engl J Med 2014

Dadwall SS; Curr Opin Infect Dis 2019

Griffiths P Curr Opin Infect Dis 2014

Letermovir (Prevymis)

Yurdaydin et al HEPATOLOGY, 2018

15-20 millions infections chroniques

Peg IFN α = 40 % de réponse

Lonafarnib : Inhibition de la farnesyl transferase

empêche l’interaction Ag Delt et ag HBs et donc l’assemblage du virus

Vigant F , Nat Rev Microbio 2015

HA

grippe

E

dengue

G

VSV

De Clercq E, Int J Antimicr Agents 2015

Mulangu S et al New Eng J Med 2019

Med Science 2018

Caskey M Nature Med 2019

EMU B, N Engl J Med 2018

Les antiviraux classiques sont virostatiques (et non pas virulicides)

- Nécessité d’un traitement précoce :

grippe / herpes simplex / VZV

ebola :

Mulangu S et al New Eng J Med 2019

Les antiviraux classiques sont virostatiques (et non pas virulicides)

Importance de l’immunité pour la guérison :

. infections aigues : c’est l’immunité qui fait le « nettoyeur »

. Immunodépression

excrétion prolongée des virus

émergence plus rapide de résistance

. conséquence délétère du « nettoyage » immunitaire: ex cytokine storm

Tt « immunomodulateur » associé aux antiviraux

. infections persistantes (HIV/ HBV/ HCV) (herpes)

. nécessité d’associer des drogues antivirales

. résistance

. Immunothérapie

. impossibilité de se « débarrasser » du virus ? (« éradication » « cure »)

Fatic A et al Transfusion 2020

Cortese I et al New Eng J Med 2019(immune check point inhibitors anti PD1)

5 malades améliorés/8

diminution CV JC

augmentation CD4 et

CD8 anti JC

Guigao Lin Int J Mol Sci 2015

CRISPR/ cas9

( Clustered Regularly Interspeced Short Palindromic Repeats)

« Programmer une endonucléase bactérienne (Cas 9)

avec des petits ARNs non codants pour permettre le clivage a l’endroit désiré de l’ADN)»

Dampier W MOJ Immunol 2014

Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna

Grippes (influenza virus)

Saisonnières (AH3N2, AH1N1,B)

. Monde :

290-650 000 décès /an (mortalité 0.1%)

.France

9500 décès ans (90% sup 65 ans)

.Baisse productivité

Pandémiques :1918 (H1N1),

1957(H2N2)

1968 (H3N2)

1977 (H1N1),

2009 (H1N1)

Aviaires (déclar. OMS):.H5N1, 2003- dec 2018 :860 cas 454 décès

.H7N9 2013- dec 2018 : 1560 cas Chine

.Coût (surveillance/ élevage)

Influenza virus : les principales cibles antivirales

Diapo Bruno Lina Lyon 2019

Diapo Bruno Lina Lyon 2019

De la structure atomique (synchrotron) à l’antiviral

Structure de la neuraminidase

(Colman PM. Nature 1983)

Essais Phase I / II /III AMM TAMIFLU 2002

1993

2014

Nguyen-Van –Tam JS, Clin Microbiol Infect 2015

Lancet 2015

Avis HCSP 2018

- 11 000 souches (A H1N1/H3N2 / B) 5 continents :

99 % des souches isolées sensibles

oseltamivir / zanamivir / peramivir / laninamivir

- En géneral résistance inférieure à 5 % des souches oseltamivir

pas de surveillance en routine dans les labo

. Attention :

2007 -2008 le AH1N1 saisonnier spontanément résistant Oseltamivir

Nécessité d’une surveillance spécialisée (CNR)

Meijer A, Antiviral Res 2014

Faut-il associer des antiviraux dans les grippes sévères ?

Lancet Infect Dis 2014

- Association d’antiviraux

- Antiviraux + gammaglobulines

- Antiviraux + immunomodulateurs

Augmenter l’activité antiviral

Diminuer le risque de résistance

Diminuer la réponse inflammatoire

Pour l’instant, résultats intéressants sur modèles animaux

pas de résultats clairement démontrés chez l’homme ?

Grippe et Nouveaux Antiviraux : inhibiteurs RNA polymerase

Pflug Nature 2014, Reich Nature 2014

Influenza virus : les inhibiteurs de la polymérase

Diapo Bruno Lina Lyon 2019

Hayden FG, N Eng J Med 2018

Shriver Z Front Immunol 2015

8 essais immunothérapie passive (préclinique /phase I /II

+ concept de vaccination universelle contre la grippe (Dreyfus C Med/Sciences 2013)

Grippe et Nouveaux Antiviraux : chercher dans l’interactome !

De Chaussey B. EMBO reports 2013

Nécessité d’augmenter l’arsenal antiviral

Biologie structurale / Interactome : nouvelles cibles

Utilité des associations d’antiviraux et du tt précoce

Ultradeep sequencing pour caractérsiser la variabilité virale

Renouveau de l’immunothérapie (Ac neutralisant / CTL)

Possibilité d’éradication des infections virales persistantes ?

Fauci A. N Eng J Med 2012

Diapo non utilisées

Nicholls JM. Antiviral Res 2013

Grippe et Nouveaux Antiviraux : inhibiteurs d’entrée

Les sialidases :

. DAS 181 (fludase ) :

. destruction de l’acide sialique récepteur des virus grippaux

Moss R. J Infect Dis 2012

8 patients avec LEMP

2 HIV

2 LLC

2 Hodgkin

1 LMNH

2 Lymphopénie idiopathique

Tt compassionnel avec pembrolizumab

( 1 injections tous les mois pendant 3 mois)

4 améliorations ou stabilisations clinique et IRM

diminution CJC dans le LCS

augmentationV du taux des T 4 anti JC

4 non réponses

JC virus

Polyoma virus

John C

50 % population seropositive (site de latence rein)

Immunodéprimé

mutation genetique induisant un neurotropisme

Leuco encephalite multifocale progressive (LEMP)

L’expression de PD1 (Programmed cell death Protein) (regulateur négatif de la réponse immune)

Est augmentée sur les CD4 et les CD8 des patients souffrant de LEMP

Est-ce qu’un traitement avec des anti PD1 peut améliorer l’immunite anti JC et traiter les LEMP

Li T , Virus 2015

De Chaussey B. EMBO reports 2013

Grippe et Nouveaux Antiviraux : chercher dans l’interactome !

siRNA experiments

7 Facteurs cellulaires « pro » virus

Hung I, Clin Infect Dis 2011

Etude non contrôlée sur 20 patients

Diminution mortalité 20 % par rapport à un groupe non traité par Ac

antiviraux + immunothérapie dans les grippes sévères ?

Shriver Z Front Immunol 2015

Hu Y Lancet 2013

14 cas traités / 7 ventilations / 3 ECMO / 3 décès

2 patients (sous corticoïdes) résistance / oselta et zanam

Tellez-Soza J , PLoS ONE ,2013

HCSP 2012

Grippe et Nouveaux Antiviraux : inhibiteurs RNA polymerase

Faut-il associer des antiviraux dans les grippes sevères ?

Dunning J Lancet Infect Dis 2014

- Association d’antiviraux :

. 2 antineuraminidases (NA)

. 1 anti NA + un anti M2 (rimantadine)

. 1 anti NA + ribavirine

. 1 anti NA + amantadine + ribavirine

. 1 anti NA + anti polymerase

(phase II et III)

. autres antiviraux …

résultats intéressants sur modèles animaux

pas de résultats clairement démontrés chez l’homme

oseltamivir France

zanamivir

peramivir USA Japon Coree (Europe ?)

laninamivir Japon

Avis HCSP 2015

Nécessité d’augmenter l’arsenal antiviral

études structurales des cibles virales

nouvelles cibles cellulaire (plus large spectre ?)

Utilité du tt précoce et des associations d’antiviraux

Résistance et Next Generation Sequencing

Nouvelle stratégies antivirales

Renouveau de l’immunothérapie ?

Ac monoc à large spectre

CTL

Génétique

crispr Cas9

genetic interference

Face au perpétuel challenges des infections virales

A Phase 2, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled study

JNJ-63623872 in Combination With Oseltamivir

In Adult and Elderly Hospitalized Patients With Influenza A Infection

Inhibiteur non nucléosidique de la sous unité PB2 du complexe de

polymérase du virus de la grippe A

Activité antivirale synergique avec l’oseltamivir ou le zanimivir in

vitro et avec l’oseltamivir dans le model murin

De Chaussey B. EMBO reports 2013

Grippe et Nouveaux Antiviraux : chercher dans l’interactome !

siRNA experiments

3 Facteurs cellulaires anti viraux

(Restriction host factors)

7 Facteurs cellulaires « pro » virus

De Clercq E , Clin Microbiol Rev 2016

Zhang Int j Mol Sciences 2016

Bar K. 2016

Webster RG , Ann. N.Y. Acad.Sci. 2014

Influenza virus : les principales cibles antivirales

Hayden FG, N Eng J Med 2018

Hayden FG, N Eng J Med 2018

Hayden FG, N Eng J Med 2018

Caskey M Nature Med 2019

a