THESE - Paul Sabatier 2016-11-07آ  1b. Trouble bipolaire chez l'enfant 84 1c....

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  • UNIVERSITE TOULOUSE III PAUL SABATIER FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES

    ANNEE : 2016 THESES 2016 / TOU3 / 2066

    THESETHESE

    POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

    Présentée et soutenue publiquement par

    LAPUYADE Isis

    TROUBLES BIPOLAIRES CHEZ L'ADULTE : ETAT DES LIEUX ET PERSPECTIVES DIAGNOSTIQUES ET THERAPEUTIQUES

    Le 16 Septembre 2016

    Directeur de thèse : Professeur GAIRIN Jean Edouard

    JURY

    Président : Professeur GAIRIN Jean Edouard 1er assesseur : Docteur BOUTET Elisa 2ème assesseur : Docteur CAZAU-BEYRET Nelly

    1

  • REMERCIEMENTS

    A M. Jean Édouard Gairin, pour avoir été immédiatement intéressé par mon sujet et

    m'avoir prise sous sa direction. Ce manuscrit n'aurait pas été tel qu'il est sans notre curiosité

    et notre enthousiasme communs face à un sujet si vaste et si complexe. Plus qu'un Directeur

    de Thèse, j'ai trouvé mon maître.

    A Mme Élisa Boutet et Mme Nelly Cazau-Beyret, pour avoir accepté de faire partie de

    mon jury et de représenter respectivement les enseignants de la Faculté de Pharmacie et les

    membres du corps officinal. Lire mon travail n'a pas du être une sinécure !

    A mon cercle de famille intime : un environnement familial sain et équilibré limite le

    risque d'apparition de troubles bipolaires. Avec vous, je suis sauve. Sauf peut-être pour le

    côté équilibré !

    A tous ceux qui, chaque jour, ont de l'importance pour moi et illuminent mon

    quotidien.

    1

  • SOMMAIRE

    Liste des figures 9

    Liste des tableaux 11

    Liste des abréviations 14

    INTRODUCTION 17

    PARTIE I : HISTOIRE ET CLASSIFICATION 18

    I. Histoire 18

    1. Antiquité et époque classique 18

    2. Prémices de la psychiatrie moderne : fin du XVIIIe et XIXe siècle 18

    3. Emil Kraepelin et la psychiatrie moderne : XIXe et XXe siècle 19

    4. Contemporains et successeurs de Kraepelin 22

    II. Classifications 23

    1. Histoire de la création du DSM et introduction des troubles mentaux dans la CIM 23

    2. Classifications psychiatriques officielles 24

    1. Éditions successives et évolution des classifications internationales : du

    DSM-III au DSM-5 et de la CIM-9 à la CIM-11. 24

    2. Points communs et divergences entre le DSM-IV-TR et la CIM-10, utilisation

    des classifications 27

    2a. Utilisation de la CIM-10 28

    2b. Utilisation du DSM-IV (et IV-TR) 29

    2c. Correspondance entre les classifications de l'OMS et de l'APA 29

    3. Considérations critiques sur les classifications actuelles 30

    2

  • PARTIE II : CLINIQUE DES TROUBLES BIPOLAIRES : UNE CONNAISSANCE NECESSAIRE POUR APPREHENDER LE DIAGNOSTIC 34

    I. Définition actuelle et généralités 34

    1. Définition 34

    1. Généralités 34

    2. Les différents types d'épisodes thymiques 36

    2a. Épisode maniaque et épisode hypomaniaque 36

    2a. 1. Épisode maniaque 36

    2a. 2. Épisode hypomaniaque 40

    2b. Épisode dépressif majeur 42

    2c. Mixité : de l'épisode mixte indépendant à la spécification

    « caractéristique mixte » 44

    3. Les troubles bipolaires : différentes formes 47

    3a. Trouble bipolaire de type I 48

    3b. Trouble bipolaire de type II 48

    3c. Trouble cyclothymique 49

    3d. Trouble bipolaire non-spécifié 49

    2. Épidémiologie 50

    1. Généralités 50

    2. Prévalence : des chiffres à considérer avec prudence 50

    3. Évolution de la maladie : début, récurrence 52

    4. Surmortalité associée aux comorbidités et mortalité en lien avec le risque

    suicidaire 53

    4a. Surmortalité associée aux comorbidités 53

    4a. 1. Comorbidités somatiques 53

    4a. 2. Comorbidités psychiatriques 54

    4b. Risque suicidaire en population bipolaire 54

    5. Aggravation du pronostic 56

    6. Morbidité et aspects médico-économiques : le paradoxe des troubles 56

    3

  • bipolaires

    II. Diagnostics différentiels ou continuum ? Des limites diagnostiques floues 60

    1. Troubles bipolaires et schizophrénie : un retour à la psychose unique ? 60

    1. Rappel historique, remise dans le contexte 60

    2. Difficultés rencontrées lors du diagnostic différentiel 60

    2a. Bases cliniques pour le diagnostic différentiel 61

    3. Confirmation ou infirmation de la dichotomie kraepelienne ? 62

    3a. Études épidémiologiques 63

    3b. Apport de la recherche de biomarqueurs 64

    3b. 1. Études génétiques et de biologie moléculaire 64

    3b. 2. Apport de l'imagerie cérébrale 66

    4. Conclusion : où en est-on de la dichotomie schizophrénie – trouble

    bipolaire ? 68

    2. Troubles bipolaires et trouble unipolaire : des difficultés diagnostiques importantes 70

    1. Troubles dépressifs de l'humeur 70

    1a. Trouble dépressif majeur 70

    1b. Trouble dysthymique 73

    2. Dépression unipolaire ou dépression bipolaire ? 75

    2a. Retard diagnostique 76

    2b. Raisons du retard diagnostique 76

    2c. Retard diagnostique : des conséquences sérieuses 77

    2c. 1. Aspects pronostiques, cliniques et fonctionnels 77

    2c. 2. Impact médico-économique 78

    2d. Comment dépister ? Avec quels outils ? 79

    2d. 1. Utilisation des symptômes cliniques 79

    2d. 2. Outils psychopathologiques 81

    2e. Conclusion 82

    4

  • 3. Existe-t-il une entité « manie unipolaire » ? 83

    3. Autres diagnostics différentiels : TDAH, troubles de la personnalité 83

    1. Trouble Déficit de l'Attention avec ou sans Hyperactivité (TDAH) 83

    1a. Notions sur le TDAH 84

    1b. Trouble bipolaire chez l'enfant 84

    1c. Épidémiologie, comorbidité 85

    1d. Diagnostic différentiel 85

    2. Troubles de la personnalité 86

    2a. Trouble de la personnalité borderline 87

    2b. Comorbidités 87

    2c. Difficultés du diagnostic différentiel 87

    4. Traits de personnalité et troubles affectifs : vers la notion de spectre bipolaire 89

    1. Les tempéraments affectifs 89

    1a. Histoire de la notion de tempéraments affectifs 89

    1b. Liens entre tempéraments affectifs et troubles de l'humeur 91

    1c. Intérêt de l'étude des tempéraments affectifs 92

    2. La notion de spectre bipolaire ou la représentation de la complexité de la

    bipolarité 94

    2a. Rappel historique 94

    2b. Face à l'hétérogénéité de la bipolarité : reconsidérer les limites et

    les critères 96

    PARTIE III : PRISE EN CHARGE DES TROUBLES BIPOLAIRES 99

    I. Pharmacothérapie 99

    1. Prérequis sur les stabilisateurs de l'humeur et sur l'élaboration des recommandations internationales 99

    1. Thymorégulateurs : l'absence de définition consensuelle 99

    5

  • 2. Élaboration des recommandations professionnelles 101

    2a. Objectif de ces recommandations 101

    2b. Méthodologie d'élaboration 101

    2c. Limites de ces recommandations professionnelles 103

    2. Thymorégulateurs conventionnels 104

    1. Sels de lithium : une littérature foisonnante 105

    1a. Histoire 105

    1b. Indications et modalités d'utilisation des sels de lithium 106

    1b. 1. Généralités 106

    1b. 2. Fenêtre thérapeutique, indications selon la lithiémie et

    modalités du traitement 107

    1b. 2a. Fenêtre thérapeutique 107

    1b. 2b. Indications selon la lithiémie 107

    1b. 2c. Modalités du traitement pour une prise en

    charge idéale 110

    1c. Pharmacologie des sels de lithium 113

    1c. 1. Mécanismes d'action 113

    1c. 1a. Cascades de signalisation 113

    1c. 1b. Régulation génique 114

    1c. 1c. Modifications cérébrales (volumes, myélinisation

    et densité) 115

    1c. 1d. Propriétés immunitaires 116

    1c. 1e. Mécanismes impliqués dans la prévention du

    risque suicidaire 117

    1c. 2. Pharmacocinétique 118

    1c. 3. Effets indésirables et contre-indications : la paranoïa se

    profile 118

    1d. Lithium : le mal-aimé, des raisons valables ? 122

    2. Anticonvulsivants 125

    6

  • 2a. Histoire 125

    2b. Mécanismes d'action 126

    2c. Les anticonvulsivants : un groupe à l'efficacité variable dans le

    trouble bipolaire 128

    2c. 1. Molécules dont l'efficacité est démontrée 128

    2c. 1a. Valproate 129

    2c. 1b. Carbamazépine 131

    2c. 1c. Lamotrigine 133

    2c. 2. Et les autres molécules ? 136

    2d. Alors, faut-il choisir d'utiliser les anticonvulsivants ou le lithium ? 138

    3. Antipsychotiques : du matraquage pharmaceutique à la réalité thérapeutique et l'obtention des AMM 142

    1. Les antipsychotiques : une classe pharmacologique récente 142

    1a. Histoire 142

    1b. Découverte des mécanismes impliqués : deux « sous-groupes »

    de neuroleptiques 143

    1b. 1. Antipsychotiques de première génération 143

    1b. 2. Antipsychotiques de seconde génération (AP2G) ou

    antipsychotiques atypiques (APA) 145

    2. Antipsychotiques dans le trouble bipolaire 148

    2a. Explication analogique avec la schizophrénie : une efficacité

    empi