Système Immunitaire

Le système immunitaire

Julien Textoris

Laboratoire d'immunologie, hôpital ConceptionURMITE, CNRS/INSERM, Faculté de médecine Timone

Objectifs pédagogiques

● Présentation générale du système immunitaire

● Notions importantes :– Organisation fonctionnelle, hématopoièse

– Réponse immune à l'infection

– Pathologies liées au système immunitaire

– Applications diagnostiques

– Applications thérapeutiques

Origine

● Edward Jenner (1749-1823) et la vaccination

Origine

● Edward Jenner (1749-1823) et la vaccination

● Immunité :

munus,muneris : la charge

«être exempté d'une charge »

Système immun & évolution

● Certaines fonctions sont conservées dans tout l'arbre

● Certaines fonctions plus spécialisées apparaissent plus tardivement

Système immun & évolution

● Certaines fonctions sont conservées dans tout l'arbre

● Certaines fonctions plus spécialisées apparaissent plus tardivement

L'éponge possède la notion de « soi » / « non-soi »

Organisation générale1. Des cellules

Polynucléaire neutrophile Polynucléaire basophile

Polynucléaireéosinophile

Monocyte

Lymphocyte

Plaquette

Globule rouge

Organisation générale2. Des molécules

Le système du

complément

Radicaux libres

Dérivés lipidiques

Anticorps

Organisation générale3. Des organes

Organisation générale4. Les réponses

Hématopoièse

Sac vitellin

FoieMoelleosseuse

HématopoièseCellulesouche

Progéniteur lymph./ myéloide

Hématopoièse

Partie 1 : Organisation / Hématopoièse

● Organisation :– Cellules, médiateurs solubles

– Organes

– Réponses

innée / adapative / humorale / cellulaire

● Hématopoièse :

– Lieux, mécanismes

Le système immunitaire lutte contre les infections

Le système immunitaire

● 4000 milliards de bactéries● beaucoup sont utiles● certaines sont pathogènes

● Rôle premier du système immunitaire :

→ lutter contre les infections

Les bactéries créent un foyer infectieux en se multipliant

Infection : définition

● L'infection correspond à la multiplication d'un micro-organisme pathogène au sein de l'hôte

● La pathologie est la conséquence de :– La multiplication du micro-organisme

– La sécrétion éventuelle de toxines

– La réponse de l'hôte

Maladies infectieuses : mortalité

Les infections restent une des principales causes de mortalité

Pays en voie de développement

3ème

5ème

7ème


5ème

Pays développés


La réponse anti-infectieuse

1. Premières lignes de défense

2. Réponse immunitaire innée

3. Réponse immunitaire adaptative

Les premières lignes de défense

Les épithéliums empêchent les bactéries d'envahir l'organisme

1. Les interfaces : mécanismes physiques

● Barrières physiques

● Flux de liquides(salive, urine, ...)

● Mouvement ciliaire (mucus)


Les épithéliums empêchent les virus d'envahir l'organisme

1. Les interfaces : barrières physiques

Exemple : la peau


Les épithéliums empêchent les bactéries d'envahir l'organisme

1. Les interfaces : mécanismes physiques

Mouvement ciliaire et mucus


Divers mécanismes chimiques agissent au niveau des interfaces

2. Les mécanismes chimiques

● Maintien d'un pH bas (estomac)

● Sécrétion d'enzymes● Lysozyme (salive, larmes, sueur)● Pepsine (tube digestif)

● Sécrétion de peptides antibactériens● Défensines (poumon, ...)● Cryptidines (tube digestif)

● Acides gras (peau)


Lignes de défense constitutives

1. Les interfaces : barrières physiques

2. Les mécanismes chimiques

3. Les bactéries elles-mêmes➢ Flore commensale

Le système du complément

Le complément participe à la destruction des bactéries

Mise en défaut de la réponse

Infections bactériennes liées à un déficit en complément

Composantes de la réponse innée

● Anticorps naturels :– Produits même en l'absence d'infection

● En majorité de classe IgM● Faible affinité ● Déclenche l'activation du complément (C1q)

Le système du complément

Le complément agit sur les virus ou les cellules infectées

Mécanismes de reconnaissance

● Reconnaître une bactérie pathogène par :

● Récepteurs solubles

● Récepteurs membranaires

● Récepteurs intra-cellulaires

L'organisme reconnaît des motifs spécifiques des bactéries

Récepteurs solubles

● La CRP lie la phosphocholine

Reconnaissance de motifs spécifiques : Phosphocholine

Phosphocholline C Reactive Protein

Récepteurs membranaires● Familles de récepteurs

Les récepteurs de motifs spécifiques des bactéries (PRR)

Interférons de type I

Les pDC sont spécialisées dans la production d'interférons de type I

pDC = Cellule Dendritique Plasmacytoide

CXCR3

Migration vers les ganglions lymph.

Actions des IFN de type I

Type I IFNs

Augmentation des molécules de CMH I à la membrane

MxMx

Mx

Réplicationvirale CMH classe I

4

Mécanismes de reconnaissance

● Reconnaître une bactérie pathogène par :

● Récepteurs solubles (CRP, MBL, ...)● Récepteurs membranaires (TLR, Dectin, ...)● Récepteurs intra-cellulaires (NOD, …)

● Ces récepteurs reconnaissent des motifs spécifiques des bactéries

Liens entre reconnaissance et réponse cellulaire

Les neutrophiles migrent vers les tissus par chimiotactisme.

Les neutrophiles sont attirés sur le site de l'infection

La phagocytose

Les phagocytes ingèrent et détruisent les bactéries

Les lymphocytes « Natural Killer »

Les cellules NK sont des lymphocytes sans récepteur T variable

Rôle des NK → défense antivirale

Déficit partiel / complet NK → Infections virales graves

Principaux modes d'action des NK

● Détruisent les cellules cibles (infectées) via :– Exocytose des granules cytolytiques

(perforin / granzyme)

– Induction de l'apoptose (via Fas/Fas ligand)

– Cytolyse médiée par les anticorps (ADCC)

● Absence de récepteurs spécifique : – Panel de récepteurs activateurs / inhibiteurs

Les cellules NK détruisent les cellules infectées

Les cellules dendritiques

● Les cellules dendritiques migrent vers les ganglions lymphatiques

Les DC présentent l'Ag aux lymphocytes dans les ganglions

Les lymphocytes : acteurs de la réponse adaptative

Les lymphocytes forment le bras cellulaire de la réponse adaptative

Lymphocyte T Lymphocyte B

Présentation des antigènes

Les CPA interagissent avec les lymphocytes spécifiques de l'Ag

Cellule présentatrice de l'antigène(CPA)

HLA = Human

Leukocyte Antigen

CMH = Complexe

Majeur d'Histocomp

-atibilité

SystèmeHLA

Présentation antigénique

CD4 CD8

CelluleDendritique

CelluleDendritique

Sélection clonale et anticorps

LB

LT

BCR

BCR+Ag

TCR

CMH

Les LT helpers (CD4) vont favoriser l'activation/maturation des LB

Commutation de classe

LB

LT

BCR

BCR+Ag

TCR

CMH

Les lymphocytes B spécifiques d'un épitope vont produire les Ac

Rôles des anticorps

Bactéries extra-cellulaires

Réponse humorale contre les bactéries extra-cellulaires

Modes d'action des anticorps

Présentation des antigènes

Les lymphocytes spécifiques sont sélectionnés par les CPA

Réponse cellulaire contre les cellules infectées par le virus

Réponse cytolytique spécifique

Réponse cellulaire contre les bactéries intra-cellulaires

Bactéries intra-cellulaires

Réponse Th1 et granulome

Le granulome est un exemple de réponse coordonnée

Mémoire de l'antigène

La mémoire est une fonction spécifique de la réponse adaptative

Vaccination

La vaccination protège l'hôte naïf vis-à-vis d'une bactérie

Sérologies

● Contrôle de l'efficacité de la vaccination– Exploration des déficits immunitaires

● Diagnostic étiologique des infections

Phases de la réponse immuneImmédiate

(0-4 heures)● Non spécifique● Innée / ∅ mémoire● ∅ cellule T spé.

Précoce(4-96 heures)

Tardive(> 96 heures)

● Mixte / Inductible● ∅ mémoire● ∅ cellule T spé.

● Spécifique● Inductible● Mémoire & c. T spé.

● Peau / épithélium● Flux / mvt ciliaires● Acidité ● Bact. commensales

● Phagocytose● Voie du complément● Lysozyme /

Peroxidase ● Défensines

● Macrophages

● Inflammation locale● C5a● TNF

● Lectines (MBL)● CRP● Anticorps naturels ● Voie du complément

● Cellules NK activent les macrophages (Interféron γ)

● Anticorps IgA ● Inflammation locale

● IgG + fragment Fc● IgG / IgM + voie

classique du complément

● Activation des LT par les macrophages (Interféron γ)

Fonctionbarrière

Réponsebactériesextra-C.

Réponsebactériesintra-C.

Réponse immune anti-virale

AnticorpsComplément

Interféron type I

LymphocytesNatural Killer

(NK)

Cellules dendritiques

Lympho B : Anticorps

Lympho T4 : polarisation Th1

Lympho T8 : Cytotoxicité

Pathologies & système immunitaire

● Déficits immunitaires● Réponse non contrôlée● Auto-immunité

Déficits immunitaires primaires● Maladies héréditaires rares

Respiratory and intestinal infections (Encapsulated bacteria, Enterovirus,

Giadia lamblia) Autoimmune manifestations

B CELL AND COMPLEMENT DEFICIENCIES

TLR DEFECTS JAK/STAT PATHWAY DEFECT

SEVERE CONGENITAL NEUTROPENIA

SUSCEPTIBILITY TO MYCOBACTERIA LEUCOCYTE ADHESION

DEFIENCIES

INNATE IMMUNITY

Viral infections (herpes, CMV, EBV) Bacterial infections (mycobacteria)

Opportunistic infections

PRIMARYT CELL DEFICIENCIES

Déficits immunitaires secondaires● Ages extrêmes, malnutrition, diabète, urémie …

● Splénectomie

● Iatrogènes : chimiothérapie, immunosuppresseurs

● Immunosuppression infectieuse :– VIH

– Infections virales (rougeole, CMV, grippe, …)

– Sepsis grave

Sepsis grave, choc septique

Auto-immunité

Autres pathologies

● Oncologie

● Maladies métaboliques

● Maladies inflammatoires chroniques

Autres pathologies

● Maladies inflammatoires chroniques

Applications diagnostiques● Les anticorps

Applications thérapeutiques

● Vaccination

● Anticorps thérapeutiques

● Cytokines (IFN & hépatite C)

● Greffe de moelle (déficits immuns, oncologie)

Pour approfondir ...

● « Janeway's Immunobiology », par K. Murphy. Garland Sciences. (8° Edition, 2012 – 892 pages)

● « Case studies in Immunology », par R.Geha – L. Notarangelo. Garland Sciences.

● [email protected]● Le site de l'ASSIM (Association des collèges des

enseignants d'immunologie des universités de langue

française) - http://www.assim.refer.org/

http://www.assim.refer.org/

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