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Système immunitaire et tabagisme
JP Van Vooren Hôpital Erasme - ULB
Défenses de l’organisme Barrières protectrices : voies respiratoires, digestives et uro-génitales Réponses immunitaires innées ou adaptatives
Tabagisme Atteintes locales et systémiques
Le poumon et les voies respiratoires Organe exposé à l’extérieur
Libre écoulement de l’air – risque d’impaction et de sédimentation de particules
Mécanismes de défense
• Anatomiques : Arborisation des bronches, jonctions intracellulaires serrées
• Dynamiques : Epuration mucociliaire et toux
• Moléculaires : surfactant, mucus, enzymes, peptides
• Immunologiques innés et adaptatifs : cellules et immunoglobulines
Arborisation bronchique (mécanisme anatomique)
Epithélium trachéo-bronchique (Mécanisme dynamique muco-ciliaire)
Mucus (mécanismes dynamiques muco-ciliaires) Film continu produits par les glandes et les cellules calciformes 5-10µm d’épaisseur, jusqu’aux bronchioles terminales → Piégeage des particules → Protection contre la déshydratation → Apport de molécules de défense (anti-lésionnelles et anti-bactériennes)
Mécanismes dynamiques muco-ciliaires
Mécanismes dynamiques muco-ciliaires
Mécanismes dynamiques et tabac
Mécanisme dynamique
Mécanisme dynamique
Mécanismes dynamiques
Mécanismes moléculaires
§ Molécules de piégeage : Glycoprotéines de haut PM
§ Molécules anti-lésionnelles : Inhibiteurs de protéases, enzymes libérées par les cellules inflammatoires et/ou les bactéries (α-1-antitrypsine…) § Molécules anti-oxydantes (glutathion, catalase, superoxyde dismutase) § Molécules anti-microbiennes : Lyzozyme, Transferrine, Lactoperoxydase, β-défensines, cathélicidines et collectines
β-défensines - 3 peptides < Cellules épithéliales et leucocytes - Mucus, riches en cystéines - Perméabilisation → fungicide, viricide et bactéricide - Chimiotactisme
Cathélicidines - Protéines - Distorsion de la membrane et lyse bactérienne
Collectines (opsonisation, anti-ox, liens avec allergènes, antigènes…) - Mannan-binding lectin (Tr resp sup, cav buccale) - Protéine-A associée au surfactant - Protéine-D associée au surfactant → Présentation aux lymphocytes
Mécanismes moléculaires
Mécanismes moléculaires
Altération des cils Métaplasie épithéliale Déhiscence cellulaire
Hypersécrétion de mucus Viscoélasticité ↑
Phénomènes oxydatifs non-contrôlés Activités protéasiques
Sécrétion réduite de défensines, collectines, cathélicidines…
↑[Polynucléaires dysfonctionnels]
Colonisation puis « agression » infectieuse
Auto-immunité?
Antigènes libérés par nécrose Néo-antigènes
Tabac
• 6000 composants différents en plus de la nicotine
• Hydrocarbones, glycoprotéines, métaux • « Substances » antigéniques, cytotoxiques,
mutagéniques, carcinogéniques générées par le tabac lorsqu’il est brûlé
• Effet global. Somme d’effets parfois opposés de différents composants
Y Arnson, Y Shoenfeld, H Amital. Effects of tobacco smoke on immunity, inflammation and autoimmunity. J of Autoimmunity; 2010, 34 : 258-65
Des effets mixtes et mixés Immunosuppression
êMaturation et ê Sécrétion de cytokines par les Cellules dendritiques êMigration et ê Chémotactisme des PNs et êde l’activité des MacroΦ éAnergie des lymphocytes T, IFNγ moins actif êIgs circulantes êIL1, IL2, IL10, TNFα, IFNγ et IL8
Effets pro-inflammatoires
éImmunité adaptative via les C. dendritiques éNombre de PNs et de lymphocytes T circulants êCD4+/CD8+ éTH2… éTNFα, TNFαR, IL6 éAuto-Ac (nécrose) éRadicaux libres
Radicaux libres
• Présents dans la « fumée » avec effet toxique local surtout au niveau des voies respiratoires et pulmonaire
• Issus du méta(cata)bolisme des substances présentes dans le tabac et résorbées dont la nicotine. Atteintes cellulaires…
• Oxydation des lipides et des protéines, ADN altéré
Jin et col. Nicotine metabolism in U937 macrophages. J Neuroimmune Pharmacol. 2012; 7(1) : 289-99
Le VIH et le tabac
Le VIH à l’échelle cellulaire, l’évolution progressive…
Traitement
Lymphocyte T CD4+
Lymphocytes B - Infections - Lymphomes
Macrophages - Tuberculose - Parasitoses…
Cellules Dentritiques
Lymphocytes T CD8+ Cellules NK Infections virales et cancer
Tabac et VIH
• Toxicité des radicaux libres formés dans les cellules du système immunitaire
• Induction des cytochromes et du métabolisme de certains antiviraux
• Prolifération du virus facilitée (NF-κB). Lymphocytes activés
• Climat inflammatoire propice aux « complications » et infections (prolifération d’autres virus)
• Augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-méningée…
TH1><TH2 « Allergie » Hypersensibilité de type 1
Tolérance >< Auto-immunité
Le rôle particulier de la nicotine
Et du récepteur α7nAChR
Une immunomodulation négative et un effet anti-inflammatoire
+ CO et Hydroquinone
Utilisation thérapeutique dans les maladies inflammatoires, en post-ischémie… Mais… Défenses locales amoindries, surfactant des nouveaux-nés défectueux, chimiothérapies anticancéreuses moins efficaces, néovascularisation favorisée…, apoptose réduite
Cette fameuse nicotine
Un exemple concret La polyarthrite rhumatoïde
Polyarthrite rhumatoïde
• Le sexe • Les facteurs environnementaux : contraception
orale, consommation de café, exposition à la poussière de silice, aux huiles minérales et le TABAGISME
• Les facteurs génétiques
Polyarthrite rhumatoide Les facteurs génétiques
Les personnes porteuses de gènes codant pour - certains allèles HLA-DR portant l’« épitope partagé », - PTPN22, une tyrosine phosphatase - L’isoforme 4 de la PAD (peptidyl-arginine déiminase responsable de la citrullinisation) - MHC2TA qui module l’expression des HLA de classe II sur les APC
Schématiquement
Un petit peu de biochimie
Puis d’immunologie
Epitope partagé, anti-CCP et PR
Positions 70 et 71 QRRAA pour DR1 (OR : 2), RRRAA pour DR10 (OR : 1.7) , QKRAA et QRRAA pour les DR4 (OR : 5.8) Homozygotie pour les allèles : augmentation du risque
Polyarthrite rhumatoïde et tabac
Observations • Anti-CCP • Evolution • Association avec épitope partagé • Sexe • Gravité et évolutivité • Réponse au traitement
Physiopathologie? • (sexe, ethnie…) • Stress oxydatif • Induction de la « citrullination » par action sur la présentation des AG et sur la peptidyl-arginine déiminase • (+ effet antiinflammatoire) de la nicotine
Que dire en cas de contexte favorisant?
Hépatites Transplantation Néoplasies déjà diagnostiquées… Maladies auto- immunes Déficits héréditaires…
• Toute forme d’immunodéficience, induite (immunosuppresseurs), acquise (virale) ou congénitale augmente les risques de cancer et d’inflammation chronique…
• Le tabac accentue l’immunodéficience et le niveau d’inflammation (infections…) locale et systémique
Merci….