Syndromes lymphoprolifératifs chroniques...Syndromes lympho-prolifératifs chroniques (SLPC)...

Syndromes lymphoprolifératifs chroniques

Damien Roos-Weil

[email protected]

Service Hématologie

Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière

BFU-meg CFU-GM CFU-E CFU-B

BFU-E

CFU-E

CFU-T

Proérythro- blaste

Erythroblaste

Réticulocyte

Erythrocyte Basophile

Eosinophile Neutrophile

Macrophage

Plaquettes

Mégacaryocyte

Proméga- caryoblaste

Monocyte

Promonocyte

Myélocyte

Promyélo- blaste

Promyélo- blaste

Promyélo- blaste

Myélocyte Myélocyte

Monoblaste Myéloblaste Myéloblaste Myéloblaste

CFU-B

Cellule T Cellule B

Plasmocyte

Celllule souche

lymphoïde

Cellule souche

Cellule

souche

myéloïde

Lymphoblaste

LYMPHOPOÏESE MYELOPOÏESE

Hématopoïèse normale et pathologique

BFU-meg CFU-GM CFU-E CFU-B

BFU-E

CFU-E

CFU-T

Proérythro- blaste

Erythroblaste

Réticulocyte

Erythrocyte Basophile

Eosinophile

Neutrophile

Macrophage

Plaquettes

Mégacaryocyte

Proméga- caryoblaste

Monocyte

Promonocyte

Myélocyte

Promyélo- blaste

Promyélo- blaste

Promyélo- blaste

Myélocyte Myélocyte

Monoblaste Myéloblaste Myéloblaste Myéloblaste

CFU-B

Cellule T Cellule B

Plasmocyte

Celllule souche

lymphoïde

Cellule souche

Cellule

souche

myéloïde

Lymphoblaste

LYMPHOPOÏESE MYELOPOÏESE

LAL LAM

SLPC

/lymphomes

Myélome

Hématopoïèse normale et pathologique

Syndromes lympho-prolifératifs chroniques (SLPC)

(lymphomes de bas grade)

LYMPH-OME

cellule/tissu lymphoïde tumeur

Tumeur maligne du tissu lymphoïde : prolifération clonale de cellules lymphocytaires B

ou T matures à leurs différents stades de différenciation et d’activation

= groupe de maladies hétérogènes

Lymphomes

Classifications Lymphome

B=80%

Non hodgkinien

Hodgkinien

T=20%

Agressifs Agressifs:

• B à grandes cellules

• Burkitt

• À cellules du manteau

Non agressifs (ou indolents):

• Folliculaire

• Zone marginale

• Lymphoplasmocytaire

• Lymphocytique/LLC

• Tricholeucocytes

SLPC

(lymphomes de bas grade)

Epidémiologie

Incidence des hémopathies(1)

36%

7%15%

12%

0%

1%

4%

9%

10%

4%

2%

0%

LNH

Hodgkin

Myélome

LLC/LL

LPL

Tricho

LAL/LL

Lymphoïde:

autres

LAM

LMC

Leucémies

autres

Divers

Hémopathies malignes

Epidémiologie

Lymphomes non hodgkiniens

Incidence des LNH(1)

51%

22%

7%

3%2%

2%2%4%0%2%2% 3%

DGCB

Folliculaire

Zone marginale

Manteau

Waldenström

Autres lymphoplasmocytaires

Burkitt

Mycosis/Sézary

Angio-immunoblastique

Anaplasique à grandes cellules

Autres T périphériques

T/NK

Classification OMS des

hémopathies lymphoïdes matures (2016)

Hémopathies lymphoïdes B

•Leucémie lymphoïde chronique/

lymphome lymphocytique

•Leucémie prolymphocytaire B

•Lymphome lymphoplasmocytaire

•Lymphome splénique à ly villeux

•Leucémie à tricholeucocytes

•Lymphome de la zone marginale

nodal ou extranodal

•Lymphome du MALT

•Lymphome folliculaire

•Lymphome à cellules du manteau

•Lymphome B diffus à grandes cellules

•….

Hémopathies lymphoïdes T

•Leucémie prolymphocytaire T

•Leucémie à LGL (grands

lymphocytes granuleux)

•Syndrome de Sezary

•Leucémie/lymphome T de l’adulte

•Lymphome T angioimmunoblastique

•Lymphome anaplasique à grandes

cellules

• …

Correspondance entre

stades de maturation lymphoïde B

et contrepartie lymphomateuse

Lymphome

du manteau

LLC

LAL

Myélome

?

Lymphome du MALT

SLVL

LLC

Lympho-plasmocytaire (MW)

Leucémie à tricholeucocytes ?

Lymphome folliculaire

Lymphome de Burkitt

Lymphome diffus à grandes

cellules

Plasmo-

cyte

MUTATIONS SOMATIQUES DES REGIONS VARIABLES DES IgH SANS MUTATION DES REGIONS VARIABLES DES IgH

Pro

B

Cellule

B naïve

Cellule

B CD5+

Cellule B

mémoire

ZONE DU

MANTEAU

CENTRE

GERMINATIF

Hypermutation

somatique

Commutation

de classe

Prolifération

Sélection Plasmocyte

Cellule B

du CG

Cellule B

du CG

Lymphomes

Etiologies

Infectieuses Autres

Immunodépression

Idiopathique+++

Formes familiales

VIH : risque 0,5% /an

EBV : Burkitt et

lymphome post-

transplantation

VHC : lymphome

splénique de la zone

marginale

HTLV1 : ATL

HHV8 : lymphome des

séreuses

Helicobacter Pylori

(estomac)

Campylobacter jejuni

(digestif)

Borrelia Burgdorferi

(peau)

Chlamydia Psittaci

(conjonctive)

Virus Bactéries

Lymphomes indolents

Signes cliniques

Syndrome tumoral

Adénopathies

Splénomégalie

Atteintes extra-

ganglionnaires :

ORL, peau, tube

digestif, SNC …

Signes généraux

Cytopénies

+/- symptomatiques

Par envahissement médullaire

Par activité auto-immune

Par hypersplénisme

Gammapathie

monoclonale

IgM +++

Rarement IgG, IgA

Clinique Biologie

Hyperlymphocytose

Lymphomes indolents

Signes cliniques

Syndrome tumoral

Adénopathies

Splénomégalie

Atteintes extra-

ganglionnaires :

ORL, peau, tube

digestif, SNC …

Signes généraux

Clinique

Tous +++

LLC/lymphome lymphocytique (variante

prolymphocytaire B)


Lymphome de la zone marginale

(splénique, ganglionnaire, MALT)

Lymphome lymphoplasmocytaire

(Waldenström)

Leucémie à tricholeucocytes

Lymphome à cellules du manteau

Lymphomes indolents

Signes cliniques

Gammapathie

monoclonale

IgM +++

Rarement IgG, IgA

Biologie

Hyperlymphocytose

LLC +++




Waldenström +++

LLC



Autres lymphomes lymphoplasmocytaires

Diagnostic des syndromes lymphoprolifératifs

Un diagnostic multidisciplinaire …

– Clinique

– Biologique (hématologie)

. Cytologie

. Immunologie (phénotypage)

. Cytogénétique (translocations, anomalies de nombre)

. Moléculaire (gènes de fusion, mutations)

– Radiologique

– Anatomo-pathologique

Reposant souvent sur faisceau d’arguments

Examens biologiques diagnostiques des SLPC

1- Morphologie :

- Cytologie : valeur d’orientation

-sanguine : leucémies / lymphomes leucémisés

Hyperlymphocytose > 4 G/L et/ou lymphocytes pathologiques

- médullaire (ponctions, empreintes de BOM)

Infiltration lymphoïde > 30% et/ou lymphocytes pathologiques

-ganglionnaire (ponctions, empreintes de biopsie)

Valeur d’orientation des cytoponctions ganglionnaires, à confirmer

histologiquement +++

- liquide de ponctions …

- Histologie : indispensable au diagnostic de lymphome

- ganglionnaire, médullaire, autres tissus (digestifs, cutanés, ORL, …)

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Frottis sanguin

MGG

Leucémie prolymphocytaire B

Frottis sanguin

MGG


Frottis sanguin

MGG

Proliférations clonales T

Classification morphologique :

Syndrome de Sézary Lymphome T de l’adulte (HTLV1)

Leucémie prolymphocytaire T Leucémie à LGL

2- Immunophénotypage lymphocytaire : liquides (sang++)

mise en évidence d’antigènes cellulaires (membranaires, intra-

cytoplasmiques ou nucléaires). Antigènes clusterisés en « CD »

- Cytométrie de flux :

=> Information sur la taille, la structure et la fluorescence de la cellule,

proportionnelle à l’expression de l’antigène testé

GAMAL04.006

0 200 400 600 800 1000TAILLE

R1

GAMAL04.001

100 101 102 103 104

CD5 APC

Sang

Moelle


Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Immunophénotypage : indispensable au diagnostic

prolifération CD19+, CD5+, CD23+, CD79b– ou de faible intensité, Ig Kappa ou Ig

lambda de surface de faible intensité (restriction monotypique)

Score de Matutes (1994) :

Prolifération B (CD19+),

monotypique :

- scores 4 et 5 = LLC

- scores 0, 1 et 2 LLC

- score 3 : LLC atypiques ?

Autres marqueurs :

- CD10- - CD38 +/-

- si Matutes 3, intérêt de ROR1, CD200

LLC = lymphocytes pathologiques > 5 G/L

1 0

CD5 + -

CD23 + -

FMC7 - +

CD79b/CD22 - ou faible FORT

IgS faible FORT

Immunophénotypage des SLPC B

Marqueurs LLC LPL HCL HCL-V SLVL MCL FL MZL

Intensité

des Ig de

surface

faible forte forte forte moyenne forte moyenne/

forte

moyenne/

forte

CD19 + + + + + + + +

CD22 - + + + + + + +

CD23 + - - - +/- - +/- -

FMC7 - + + + + + + +

CD5 + +/- - - +/- + - -

CD10 - +/- - - - - + -

CD25 +/- - + - - - +/- +/-

CD11c +/- - + + + - +/- +/-

CD103 - - + + - - - -

CD79b - + + + + + + +

+ = positif dans la majorité des cas ; +/- = positif dans la minorité des cas ; - = négatif dans la majorité des cas

LLC : Leucémie lymphoïde chronique LPL : Leucémie prolymphocytaire

HCL : Leucémie à tricholeucocytes HCL-V : Forme variante de HCL

SLVL : Lymphome splénique à lymphocytes villeux MCL : Lymphome du manteau

FL : Lymphome folliculaire MZL : Lymphome de la zone marginale

2- Immunohistochimie lymphocytaire : tissus

Sur coupes de tissu

Réalisées par les anatomo-pathologistes

CD20 CD3


CD20

Bcl-2

CD3

Ganglion

lymphatique

Petits lymphocytes ( )

prolymphocytes ( )

Lymphome lymphocytique

CD20+

CD5+

CD23+

CD10-

Immunophénotype

3- Cytogénétique :

- Conventionnelle : caryotype

analyse tout le génome

Ex. t(14;18)

- Moléculaire : FISH « Fluorescent In-Situ Hybridization »

ne détecte que les anomalies

recherchées

BCL2, 18q21, green

14q32.3, red,


4- Biologie moléculaire : PCR « Polymerase Chain Reaction »

•Détection moléculaire d’une population lymphoïde clonale :

=> Réarrangement des gènes des chaînes lourdes des Immunoglobulines

et du TCR gamma

VH

Gènes IgH

réarrangés

RECOMBINAISON D-J

RECOMBINAISON V-D-J

1 2 3 4

5

n 1 2 3

4 n

123456

Configuration germinale des gènes IgH

JH

=> toujours analyser un pvt tumoral


4- Biologie moléculaire : séquençage (PCR Sanger, PCR AS, NGS)

•Détection moléculaire de mutations ponctuelles de gènes:

•Visée diagnostique : MYD88 (Waldenström), BRAF (tricholeucocytes)

•Visée pronostique : TP53 ++


Diagnostic des syndromes lymphoprolifératifs

Un diagnostic multidisciplinaire …

– Clinique

– Radiologique

– Anatomo-pathologique

– Biologique (hématologie)

. Cytologie

. Immunologie (phénotypage)

. Cytogénétique (translocations, anomalies de nombre)

. Moléculaire (gènes de fusion, mutations)

Reposant souvent sur faisceau d’arguments

Leucémie lymphoïde chronique

Epidémiologie

Une maladie de la personne âgée

> 50 ans = 90%

♂= 2 ♀

3 à 5 cas/100.000 par an

20 à 30 x plus en Europe, USA, Australie qu’en Asie

Sexe Taux brut Taux standard.

Europe

Taux standard.

Monde

Nombre

de cas

Incidence Homme

Femme

6.3

4.6

5.3

2.9

3.6

2.0

1856

1368

Mortalité Homme

Femme

2.0

1.6

1.6

0.7

0.9

0.4

588

471

Âge en 2005

Taux

pour100.000 personnes

-année

Incidence homme Incidence femme Mortalité homme Mortalité femme

Cancer: 320.000

LLC : 3.224 LLC et lymphome lymphocytique

Incidence des hémopathies(1)

36%

7%15%

0%

1%

4%

9%

10%

4%

2%

0%

12%

LNH

Hodgkin

Myélome

LLC/LL

LPL

Tricho

LAL/LL

Lymphoïde:

autres

LAM

LMC

Leucémies

autres

Divers

Rawstron et al., Blood 2002, 100 : 635-9

- 910 sujets > 40 ans

- hémogramme normal

- sang périphérique

- cytométrie en flux 4 couleurs

Lymphocytose monoclonale de type LLC

(MBL)

3.5%

LLC- Modes de révélation ?

Fortuit ++++

Syndrome tumoral (ADNP, SPM)

Complications infectieuses (pneumopathie)

Cytopénies

Evolution hétérogène : la LLC en tiers…

jamais besoin de

traitement

traitement après

une période

paisible

traitement

d'emblée

définition des

sites

ganglionnaires

1

2

3

5 4

LLC : classification de Binet

Binet et al., Cancer 1981, 48 : 198-206

stade A Hb > 100 g/l et plaquettes >100 x 109/l

< 3 aires ganglionnaires

Hb > 100 g/l et plaquettes > 100 x 109/l

≥ 3 aires ganglionnaires

Hb < 100 g/l et/ou plaquettes < 100 x 109/l

Quelque soit le nombre d’aire atteintes

stade B

stade C

stade A 63% > 10 ans (bon pronostic)

stade B 30% 5 ans 81 mois

(pronostic intermédiaire)

stade C 7% 2 ans 60 mois

(mauvais pronostic)

% des

patients

survie médiane

étude

LLC-76

étude

LLC-90

LLC : classification de Binet

Examens au diagnostic

• Clinique + hémogramme

• Immunophénotypage lymphocytaire sanguin

• Réticulocytes

• Haptoglobine

• Coombs direct

• Electrophorèse des protides sériques

• Imagerie : si adénopathies et traitement souhaité

Hémolyse

Hypogamma ? Pic ?

Cytologie

Matutes, Leukemia, 1994

Moreau, Am J Clin Path, 1997

1 0

CD5 + -

CD23 + -

FMC7 - +

CD79b/CD22 - ou faible fort

IgS faible fort

Cytométrie de flux

Homogénéité diagnostique vs Hétérogénéité clinique

Rai et al., Blood 1975

Binet et al., Cancer 1981

2 sous-types principaux de LLC

IGHV mutés (IGHV-M) (2/3)

IGHV non mutés (IGHV-NM) (1/3)

Döhner, NEJM 2000

Anomalies cytogénétiques (FISH)

Favorable : del13q isolée

Intermédiaire : tri12

Péjoratif : del11q (ATM), del17p (TP53)

Pepper, BJH, 2011

Facteurs pronostiques actuels

Statut mutationnel des IGHV

TTFT

Damle et al.

Blood, 1999

Hamblin et al.

Blood, 1999

Pepper, BJH, 2011 Baliakas et al. Lancet Haematol. 2015

OS

Cytogénétique (FISH)

Döhner, NEJM 2000

4 sondes FISH

Favorable : del13q isolée

Intermédiaire : tri12

Péjoratif : del11q, del17p

Futur ? Séquençage haut-débit (NGS)

Puente et al., Nat Genet 2011, Landau et al, Cell 2013, Puente et al., Nature 2015

Aucun événement unique ≠ Waldenström (MYD88), tricholeucocytes (BRAF)

Identification de nouvelles mutations récurrentes (NOTCH1, SF3B1, MYD88, BIRC3)

Peu de gènes mutés avec récurrence élevée, grand nombre avec récurrence faible

Fréquence < 25% des patients

Mutations les + fréquentes : SF3B1 (10-15%), NOTCH1 (10%), ATM (5-15%), TP53 (5-10%)

%

Rossi et al., Blood 2012

Impact pronostique

Intégration anomalies

cytogénétiques/mutations

Très favorable : del13q isolée

Favorable : tri12, pas d’anomalie

Intermédiaire : del11q, NOTCH1, SF3B1

Péjoratif : del17p, TP53, BIRC3

FISH FISH +

mutations

LLC – Pronostic (NGS)

Hétérogénéité inter-patient Hétérogénéité intra-patient

LLC – Hétérogénéité inter- et intra-clonale

Clonal Sous-clonal

Landau Cell

2015

LLC – Convergence / voies de signalisation

Malcikova et al., Blood 2009 Zenz et al., Nat Rev Cancer 2010

Anomalies de P53 – Délétion et/ou mutation

FISH Sanger/NGS

q arm

p arm

Normal Abnormal

TP53 wt TP53 mut TP53 mut

TP53 mut TP53 wt

TP53 variant del(17p)

TP53 wt

TP53 variant

del17p

UK LRF CLL4 trial (C vs F or FC)

Gonzalez JCO 2011

GCLLSG CLL8 trial (FC vs FCR)

Stilgenbauer Blood 2014

Anomalies de P53 – Délétion et/ou mutation

Guièze Blood

2015

Landau Cell 2015

Sous Fludarabine

LLC – Evolution clonale


Rossi Leuk Lymphoma. 2017

Anomalies de TP53 à rechercher à chaque évolution/rechute

Prognostic Predictive

Age X X

CIRS X X

Stage X

β2microglobulin X

IGHV mutation X X

17p13 deletion X X

11q22-23 deletion X

Trisomy 12 X

13q deletion X

TP53 mutation X X

SF3B1 mutation X

NOTCH1 mutation X

Synthèse des facteurs pronostiques et prédictifs

Pronostic Predictive

Age X X

CIRS X X

Stage X

β2microglobulin X

CD49d X

CD38 X

ZAP70 X

IGHV mutation X X

17p13 deletion X X

11q22-23 deletion X

Trisomy 12 X

13q deletion X

TP53 mutation X X

SF3B1 mutation X

NOTCH1 mutation X

ATM mutation X

?

Clinique

. âge

. état général (CIRS)

. stade Binet

Biologie : créatinine

(fludarabine)

FISH (del17p, 11q, 13q, tri12)

Biologie moléculaire

. mutations TP53

. statut IGHV

Bilan pré-thérapeutique

Quels marqueurs et quand ?

Pour les patients nécessitant un traitement

Qui traiter ?

Stades A ?

Critères « classiques »

• Binet stades B et C

• Stade A évolutif : temps de doublement < 12 mois

Comment traiter ?

• Immuno-chimiothérapie

• Thérapies ciblées

• Soins de support

Choix thérapeutiques

R = rituximab, F = fludarabine, B = bendamustine, C = Cyclophosphamide

TKI = inhibiteurs de tyrosine kinase, mAb = anticorps monoclonaux

Choix du traitement

• Age, état général du patient

• Espérance de vie

• Qualité de vie

• Présence d’une altération de la voie p53

(del17p / mutation TP53)

Sujet âgé ?

• Hématologie :

l’âge définit la capacité à recevoir un traitement

– Allogreffe myéloablative: 45-50 ans

– Allogreffe conditionnement réduit : 60-65 ans

– Autogreffe: 65-70 ans

– Chimiothérapie intensive: 60-70 ans

Sujet âgé ?

• Pour le reste : tous dans le même sac…

• Bilan et traitement effectués comme chez le sujet jeune

(< 60 ans) sauf chez sujet très âgé (> 80 ans)

• Mais est-ce la bonne conduite à tenir ?

• Différences avec le sujet jeune :

présence de vieillissement d’organes / maladie(s)

associée(s) compliquant la prise en charge

Raisonner en comorbidités et non en âge

• Patients sans comorbidité

But : rémission complète (Guérison ???)

• Patients avec comorbidité

But : contrôle de la maladie ? qualité de vie ?

R.Stauder et al., Ann Oncol 2016

SIOG position paper

Categorization according to risk assessment

CIRS

Score 0-60 Fit : CIRS < 7

Qui est inéligible à un traitement avec

analogue des purines ?

FCR résultats à long terme (Thompson Blood 2016)

R = rituximab, F = fludarabine, C = Cyclophosphamide

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click on image to zoom&p=PMC3&id=4760129_303f1.jpg

FCR traitement de référence mais qui peut en bénéficier ? médiane d’âge des essais 55 ans….

tAML/MDS (5.1%) and RT (9%) Benjamini O, Leuk Lymphoma 2014

Cytopenia 3mo (35%) and 9mo (12%) Strati P, Cancer 2013

Infections 9mo (38%) Strati P, Cancer 2013

Neutropenia (34%), infections (25%) Hallek M, Lancet 2010

Haematological toxicity >grade 3 (56%) Hallek M, Lancet 2010

Qui est inéligible à un traitement

par analogue des purines ?

•Altération de la fonction rénale Le débat existe : une clairance entre 30–70 ml/min nécessite

une réduction de dose

•Patients en mauvais état général (co morbidités, évaluation gériatrique)

•À risque élevé d’infection

Fludarabine

• Rein …diminuer les doses < 60 ml/mn

• Ne pas utiliser si clairance < 30ml/mn

• Infections, cytopénies Bactrim + Zélitrex (CD4 >200)

G-CSF

Même complications/précautions pour la bendamustine

Immuno-chimiothérapie

(antiCD20 + chimiothérapie)

Fit

RFC (rituximab, endoxan et fludarabine)

Unfit

R+ bendamustine

R+ chloraminophène

Nouveaux antiCD20 + chloraminophène

Tolérance chimiothérapie classique


Myélosuppression

. Aplasie fébrile

. Transfusions

Infections

Asthénie

MDS/LAM secondaires

Prise LIMITEE

Traitements adjuvants (prévenir complications)

• Infectieuses

– Vaccination systématique de tous les patients contre le

pneumocoque et grippe quelque soit le taux d’Ig et le stade

– Antibioprophylaxie :

• Sulfaméthoxazole, Triméthoprime

• Valaciclovir

– IgIV hivernales après le premier épisode d’infection sévère

– G-CSF

• Myélosuppression (EPO, G-CSF)

G Meunier , et al Hematol Oncol 2016

Quels traitements ont été utilisés ?

Monothérapie :

• Chlorambucil seul (45,3 %)

Immunochimiothérapie (48,3 %) :

• Rituximab + Chlorambucil (22,7 %)

• Rituximab + Bendamustine (10,4 %)

• Rituximab + Cyclophosphamide + Dexaméthasone (5,5 %)

• Rituximab + Fludarabine + Cyclophosphamide (5,5 %)

G Meunier , et al Hematol Oncol 2016

First Line Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment for the Elderly

Patients Over 79 Years: A FILO Retrospective Study

• Survie globale

médiane : 53,7 mois,

soit 4,5 ans

• Décès liés à la LLC :

60,8 % des patients

Temps écoulé depuis l’initiation du traitement (mois)

Survie Globale


(antiCD20 + chimiothérapie)

Fit

RFC (rituximab, endoxan et fludarabine)

Unfit

R+ bendamustine

R+ chloraminophène

Nouveaux antiCD20 + chloraminophène


R = rituximab, F = fludarabine, B = bendamustine, C = Cyclophosphamide

TKI = inhibiteurs de tyrosine kinase, mAb = anticorps monoclonaux

Patients avec altération de la voie TP53 :

quelles options thérapeutiques ?

Représente 10% des patients en première ligne

50% des patients en rechute

Inefficacité des traitements activant TP53

Nouvelles drogues (voie orale) inhibiteur du BCR (BTK = ibrutinib /PI3K = idelalisib)

inhibiteur BCL-2 = venetoclax

Burger NEJM 2015 Roberts NEJM 2016

ibrutinib venetoclax idelalisib

Sharman Blood 2014

Nouvelles molécules

Nouvelles molécules- Ibrutinib

ibrutinib

Ganglions +++

Nouvelles molécules- Venetoclax

Sang +++

Moelle +++

Ibrutinib

AMM dans 2 indications :

- LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur,

- ou en 1ère ligne o en cas de del17p ou de mutation TP53 o chez les patients non éligibles à la fludarabine

85 patients R/R

391 patients R/R

(RESONATE)

269 patients (RESONATE-2)

1ère ligne

Byrd NEJM 2013 Byrd NEJM 2014 Burger NEJM 2015

Venetoclax

AMM dans 2 indications :

- en présence de del17p ou de mutation TP53 chez les patients

inéligibles ou en échec d’un inhibiteur du BCR

- en l'absence de del17p ou de mutation TP53 chez les patients en

échec à la fois d’une immunochimiothérapie et d’un inhibiteur

du BCR

Roberts NEJM 2016 Seymour NEJM 2018

Nouvelles molécules - Tolérance

Effets secondaires Ibrutinib Idelalisib Venetoclax

Hémato

Neutropénie 15 30 40

Anémie 7 10 15

Thrombopénie 5 7 15

Non

hémato

Hémorragie 10 2 2

ACFA 5 2 2

HTA 10 5 4

Infections 5 10 1-16

Diarrhées 8 30 5

Hépatite 1 20 1

+ syndrome de lyse tumorale

Thérapie ciblée ≠ ciblée sur un type cellulaire !

Ibrutinib

Tec kinases (ITK, Tec…)

protection myocarde ischémique, activité autonome du

cœur (avec PLCg/PI-3Kg): activité voie calcique

Toxicité ibrutinib: myalgies/arthralgies et FA

• Tec kinases (ITK, Tec, pas Bmx/Btk/Rlk): protection myocarde ischémique,

activité autonome du cœur (avec PLCg/PI-3Kg): activité voie calcique

• Souvent retardées (> 3-6 mois de traitement)

• FA: poussée chez des pts déjà suivis: attention à l’ordonnance du

cardiologue:

– Amiodarone: inh.cytochrome = ↘ dose de 1-2 paliers de dose

– Changement d’AC: pas d’association plavix+aspirine, AVK sensés être interdits

avec l’ibrutinib en France (pas USA/Israël)

– Rechercher meilleure balance bénéfices/risques !

• Arthralgies: mains, genoux, cuisses, épaules

– Parfois gênant ADL/IADL

– Répondent bien à une baisse d’1 gélule d’ibrutinib

Toxicité ibrutinib: thrombopénie et saignement

• Thrombopénie: évènement rare, OK ibrutinib si >50 000 :

– Rarement profondes <25 000 : surveillance NFP les 3 premiers mois de ttt

– Myélogramme chez patients LCM <100 000 plaq et multitraités

• Saignements modérés: « Sd de Willebrand acquis » chez 50-60% des pts:

– Inhibition de Tec/BTK plaquettes: voie agrégation au collagène (GpVI) et FvW

(GpIb-IX-V)

– Tests in vitro prédictifs du phénotype hémorragique clinique

– STOP ibrutinib: 3-7j avant le geste: 5j suffisent en général

(50% renouvellement plaquettaire)

– Si Ts plaq: idéalement >4-6h après dernière prise d’ibrutinib

• Souvent précoces (<2 mois de traitement) et transitoires

vWF/collagen

TxA2 ADP

Primary hemostasis

thrombin

Secondary hemostasis

Tissue Factor

0 Aspirine Plavix Aspirine

+ plavix Héparine

AVK

ADO

AVK/ADO+

aspirin

ibrutinib ✔ ✔ ✖ ✖ ✔ ✔

✓

✖

Platelet aggregation collagen

ibrutinib

aspirin plavix Heparin

VKA NAC 4-

Platelet

Recommandations

Diarrhea Bruising Musculoskeletal

pain Atrial fibrillation

100

%

AC/FA

Bruising /rash/diarrhea Ibrutinib

infections

0 3 6 12 24 months

Ibrutinib- Toxicité

Ghez Blood 2017

Ibrutinib- Complications infectieuses

FIT

Ibrutinib

R-idelalisib

Venetoclax*

Algorithme en 2018 - 1ère ligne

Diagnostic de LLC

stade A stade B/C

Surveillance

Non Oui

del17p/mutation TP53 ?

FIT

RFC

BR (>65)

UNFIT

AntiCD20+CLB

BR

Ibrutinib

UNFIT

Ibrutinib

Venetoclax*

ESMO guidelines 2017

R = rituximab

F = fludarabine

C = endoxan

B = bendamustine

CLB = chloraminophène Immunochimiothérapie (ICT) Thérapies ciblées

FIT

Ibrutinib

R-idelalisib

Venetoclax*

2019 – Fin de l’ICT en 1ère ligne ?

Diagnostic de LLC

stade A stade B/C

Surveillance

Non Oui


FIT

RFC

BR (>65)

UNFIT

AntiCD20+CLB

BR

UNFIT

Ibrutinib

Venetoclax*

R = rituximab

F = fludarabine

C = endoxan

B = bendamustine


Moreno Lancet Oncol 2018

• PFS médiane non atteinte vs. 19 mois (P<0.0001)

• RC/RCi: 41% vs. 16%

• MRD <10-4 sang et/ou moelle : 35% vs. 25%

• Nouveau traitement : 4% vs. 44%

Ibrutinib + Obinutuzumab (ibr-G) vs. Chlorambucil + Obinutuzumab

(clb-G)

• 1ère ligne chez > 65 ans

• 229 pts: ibr-G (n=113) ou clb-G (n=116)

• Del17p et/ou TP53 mut : 16 % (ibr-G) et 20% (clb-G)

PF

S

ILLUMINATE


Woyach NEJM 2018

Bendamustine-rituximab (BR) vs. ibrutinib (I) vs. ibrutinib-rituximab (IR)

• 1ère ligne > 65 ans

• 547 patients : BR (n = 183), I (n = 182), IR (n = 182)

• del17p 6%, TP53 mut 10%

0 6 12 18 24 30 36 42 48 52

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Su

rvie

sa

ns

pro

gre

ss

ion

(%

)

Mois

Bras

BR

I

IR

n

176

178

170

24 mois

74 % (IC 95 % : 66-80 %)

87 % (IC 95 % : 8-92 %)

88 % (IC 95 % : 81-92 %)

I vs BR :

HR = 0,39

IC 95 % : 0,26-0,58

p < 0,001

IR vs BR :

HR = 0,38

IC 95 % : 0,25-0,59

p < 0,001

IR vs I :

HR = 1,00

IC 95 % : 0,62-1,62

p = 0,49

Avantage à l’ibrutinib en SSP (mais pas en survie globale)

Pas d’avantage dans le sous-groupe IGHV mutés

ALLIANCE


FIT

Ibrutinib

R-idelalisib

Venetoclax*

Diagnostic de LLC

stade A stade B/C

Surveillance

Non Oui


FIT

RFC

BR (>65)

UNFIT

AntiCD20+CLB

BR

UNFIT

Ibrutinib

Venetoclax*

R = rituximab

F = fludarabine

C = endoxan

B = bendamustine

CLB = chloraminophène Immunochimiothérapie Thérapies ciblées


ASH 2018 - Shanafelt T

Ibrutinib-rituximab (IR) vs. fludarabine-cyclophosphamide-rituximab

(FCR)

• 1ère ligne

• 529 patients : IR (n = 324) ou FCR (n = 175)

Années

SS

P

SG

Années


FIT

Ibrutinib

R-idelalisib

Venetoclax*

Algorithme en 2018 - 1ère ligne

Diagnostic de LLC

stade A stade B/C

Surveillance

Non Oui


FIT

RFC

BR (>65)

UNFIT

AntiCD20+CLB

BR

Ibrutinib

UNFIT

Ibrutinib

Venetoclax*

ESMO guidelines 2017

R = rituximab

F = fludarabine

C = endoxan

B = bendamustine


FIT

I + V +/- G ?

Futur ? - 1ère ligne

Diagnostic de LLC

stade A stade B/C

Surveillance

Non Oui


FIT

FCG ?

IbruFCG ?

UNFIT

Ibrutinib ?

R-Benda ?

UNFIT

Ibrutinib

I + V low dose ?

R = rituximab

F = fludarabine

C = endoxan

B = bendamustine

G = GA101

I = ibrutinib

V = venetoclax

IGHV non mutés ?

ICT Thérapies ciblées

Futur ? - 1ère ligne

Diagnostic de LLC

stade A stade B/C

Surveillance

G = GA101

I = ibrutinib

V = venetoclax

FIT

I + V +/- G ?

Nouvelles thérapies : nouvelles problématiques…

Immuno-chimiothérapie Thérapies ciblées

Myélosuppression

. Aplasie fébrile

. Transfusions

Infections

Asthénie

MDS/LAM secondaires

Prise LIMITEE

Cardio-pulmonaires

. HTA

. AC/FA

Digestifs : diarrhées

Hépatiques, articulaires…

Interactions médicamenteuses +++

(co-morbidités)

Prise CONTINUE (jusqu’à progression)

Observance

Concertation +++

Hématologue

Pharmacien

Médecin traitant

Gériatre

Cardiologue

Infirmière de coordination +++

Objectifs

Meilleure adéquation patient / traitement

Améliorer tolérance / compliance / qualité de vie

Modifications du protocole thérapeutique

Adaptation de doses

Interventions * traitement des comorbidités

* dépistage et exploration de troubles cognitifs

* prise en charge de la dénutrition

* traitement anti-dépresseur

* mise en place d’aides pour prévenir les

hospitalisations pour perte d’autonomie ...

LLC- Conclusion

• Place de l’ICT bousculée par les thérapies ciblées en 1ère ligne

• Nouveau standard de traitement en 1ère ligne ?

• ibrutinib +/- antiCD20, ibrutinib + venetoclax +/- anti-CD20 ?

• place pour l’ICT +/- « améliorée » chez patients fit, IGHV mutés ?

• Thérapies ciblées pour tout le monde ?

1) Guérison ? Arrêt de traitement (MRD) ?

2) Tolérance ?

• Durée limitée ?

• Réduction de doses ?

• Que proposer en cas de résistance ?

• Hétérogénéité +++ (1/3 patients ne nécessitant jamais de traitement)

• Formes graves (anomalies de P53) restent graves

Macroglobulinémie de Waldenström (MW)

• Syndrome lymphoprolifératif B chronique

• Lymphome lympho-plasmocytaire

• Blocage de différenciation

• Définie par :

1- Infiltration médullaire (+/- ganglions, rate)

2- Sécrétion IgM monoclonale, quelque soit son taux

• Rare, 1-2% des hémopathies lymphoïdes

• Sujet âgé (âge médian, 65 ans)

• Symptômes reliés au syndrome tumoral

et/ou sécrétion IgM monoclonale

• Le plus souvent indolente mais incurable

Signes généraux Sueurs, fièvre, arthralgies

Altération de l’état général

Liées à l’IgM

Syndrome d’hyperviscosité

Troubles de l’hémostase (Willebrand

acquis)

Neuropathie périphérique

Cryoglobulinémie

Maladie des agglutinines froides

Amylose AL

Liées à l’infiltration

tumorale

Adénopathies périphériques

Hépato-splénomégalie

Cytopénies

Cadre nosologique

• Lymphoprolifération + IgM:

– MW

– LZM

– LLC

– MM (très rare)

• LNH lymphoplasmocytaire:

– + IgM= MW

– + IgG ou A ou non sécréteur

Treon NEJM 2012

Xu Blood 2013

• MYD88 L265P (> 95%), hétéro- ou homozygote

• Substitution nucléotidique unique (T pour C)

• Autres : domaine TIR (1-2%)

• Activation constitutive voies NF-kB, JAK/STAT

• Evénement le plus souvent clonal (précoce)

GMSI IgM (60-80%), LBDGC-ABC (30%), LZM (5-10%), LLC (2-5%)

MYD88 Chr. 3p22

Exons 3-4

309 1 DD TIR domain

I22

0T

L2

65

P

M232T

S

243N

MW – Mutations de MYD88

Clinique

• Infiltration tissulaire: – cytopénies

– adénopathies/ HSMG (15-20%)

– autres: rein, SNC (Bing Neel), tube digestif …

• Hyperviscosité (rare): – troubles neurosensoriels

– syndrome hémorragique

• Activité de l'IgM (10%):

– anti-MAG

– agglu froides (10%), Schnitzler, cryoglobuline de type 2

• Cryoglobuline 1 (5%) ou dépôts amylose (rare)

Hyperviscosité

• Moins de 15% des patients

• Clinique:

– troubles neuro-sensoriels

– syndrome hémorragique (intéraction IgM/ facteurs de coagulation)

– défaillance cardiaque

• Fond d’œil

• Traitement en urgence :

– EP: très efficaces

– chimio

Critères de traitement

• Cytopénies (Hb inf 10 g/dL, plq inf 100 000/mm3)

• Signes généraux

• Syndrome tumoral important (+ 5 cm ou symptomatique)

• Complications de l’IgM

• Urgences thérapeutiques: – hyperviscosité

– AHAI

– cryoglobuline

– …

• Surveillance très attentive si plus de 50 g/L

Choix du traitement

• Âge + comorbidités

• Quel délai d’action nécessaire ?

• Quelles manifestations (immunologique ? tumorale ?)

• Âge + c

RCD et R-Bendamustine = gold standard

• Rituximab 375 mg/m2 J1 IV

• Cyclophosphamide 200 mg/m2 J1 à J5 PO

• Dexamethasone 20 mg J 1 PO

• Toutes les 3 semaines; 6 cures

• Rituximab 375 mg/m2 J1 IV

• Bendamustine 70-90 mg/m2 J1 et J2 IV

• Toutes les 4 semaines; 6 cures

RCD

• ORR 83%

• Faible toxicité

• Délai réponse 4,1 mois

• PFS médiane: 35 mois

• OS médiane: 95 mois

Dimopoulos, 2007, JCO, ; Kastritis, Blood, 2015

Ibrutinib

• Rationnel: mutation MyD88 activatrice

de la signalisation BTK

• Excellents résultats, 63 patients:

– ORR: 90,5 %

– PFS: 69% à 2 ans

– OS: 95% à 2 ans

– Délai réponse: 4 semaines

– Durée moyenne tt: 19 mois

– Toxicité acceptable: cytopénies/ FA/ saignements

Ganglionnaire

Splénique

MALT (estomac, oculaire, peau)

Thérapeutique :

Cas particulier du MALT gastrique : éradication H. Pylori

Immunochimiothérapie : R-Chlorambucil, R-Bendamustine


Rôle de stimulation antigénique chronique

agents infectieux (H.Pylori)

maladies auto-immunes (Sjögren)

Immunophénotypage lymphocytaire (sang, moelle) :

Matutes < 4, pas de marqueur spécifique

Diagnostic anatomopathologique +++

Cytogénétique, biologie moléculaire

Pronostic : très bon


Mode de révélation

. Fortuit

. Asthénie

. Splénomégalie

. Infections (légionnellose, tuberculose, MAC)

Cytopénies (pancytopénie, monocytopénie)

Frottis (sang, moelle)

Immunophénotypage lymphocytaire (sang, moelle), BOM :

pop lymphoïde B CD19+/20+/22+, CD103+, CD25+

Biologie moléculaire BRAF V600E (90%)

Thérapeutique :

analogue des purines (cladribine) +++ en 1ère ligne

rituximab

inhibiteur de BRAF

Complications infectieuses +++

Situation 1

Femme de 68 ans

Pas d’ATCD notable hormis HTA contrôlée sous monothérapie

Hyperlymphocytose à 17 G/L, isolée

Examen clinique normal

Examens ?

Matutes 5

Situation 1

Femme de 68 ans


Hyperlymphocytose à 17 G/L, isolée

Examen clinique normal

Examens ?

Diagnostic de LLC

Quel est le stade de cette LLC ? Quel traitement préconisez-vous ?

Situation 2

Femme de 73 ans


LLC stade A depuis 5 ans. Surveillance, vaccinations.

Apparition d’adénopathies cervicales, axillaires et inguinales de 3 cm de diamètre

Hémoglobine 120 g/L, plaquettes 90 G/L, lymphocytes 100 G/L

Quel est le stade de cette LLC ?

Quel(s) examen(s) préconisez-vous ?

Situation 2

Femme de 73 ans


LLC stade depuis 5 ans. Surveillance, vaccinations.

Apparition d’adénopathies cervicales, axillaires et inguinales de 3 cm de diamètre

Hémoglobine 120 g/L, plaquettes 90 G/L, lymphocytes 100 G/L

LLC stade C

Evaluation état général, co-morbidités : CIRS = 3

Créatinine (MDRD 70 mL/mn)

Cytogénétique (FISH) : del13q monoallélique, pas de del11q/tri12 ou del17p

Biologie moléculaire : pas de mutation de TP53

Quel traitement ?

Situation 1

Proposition : sujet âgé mais « fit », pas de del17p/mutation TP53

Inclusion dans un protocoIe

Stade Etat général

del17p

mutation p53 Traitement

B/C

Fit Non RFC, R-Benda (>65)

Oui Ibrutinib, antiCD20-idelalisib

Unfit Non R-Benda, antiCD20-CLB

Oui Ibrutinib

1ère ligne

Perspectives :

Importance statut IGHV ?

Statut IGHV : facteur pronostique et prédictif après RFC

Lin YH, Blood. 2009. Thompson PA, Blood. 2016. Rossi D, Blood. 2015

Ibrutinib Idelalisib + rituximab

Furman RR. NEJM 2014

… mais pas après inhibiteurs du BCR

Farooqui MZ. Lancet Oncol. 2015

Perspectives :

Importance statut IGHV ?

RFC/R-Benda pour IGHV-M ?

Situation 3

Même patiente

Après 4 mois de traitement par R-Bendamustine, la patiente est hospitalisée

pour une pneumopathie interstitielle fébrile

Quel diagnostic faut-il redouter ?

Pneumocystose

Situation 3

Même patiente (76 ans)

Rechute 3 ans post-R-Bendamustine (lymphocytose, adénopathies axillaires

et thrombopénie)

Situation 3



et thrombopénie)

Rechute

Traitement

Prog > 2-3 ans Même traitement

Prog < 2-3 ans

Ibrutinib Lenalidomide

R-Benda antiCD20-idelalisib, alemtuzumab

Venetoclax (allogreffe ?)

1 to 2.9 years (n = 34) Median OS = 27 months

MDACC Data1

OS Following

Salvage Therapy

Time, Months

3 to 5.9 years (n = 61) Median OS = 54 months

P<.001

≥6 years (n = 46) 5 year OS = 71%

<1 year (n = 15) Median OS = 13 months

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 36 72 108 148

Cu

mu

lati

ve

Su

rviv

al

Cu

mu

lati

ve

Su

rviv

al

French FILO Intergroup

OS Following Any

Second-Line Therapy

Time, Months

Remission <3 years

Median OS = 42 months

(n = 98)

Remission >3 years

Median OS = NR

(n = 34)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 20 40 60 80

Rechutes post-RFC

Tam CS Blood. 2014 Fornecker LM Am J Hematol. 2015.

Propositions ? RFC ? RBenda ? Inhibiteurs du BCR ?

Situation 3



et thrombopénie)

Nouvelle évaluation +++

Gériatrique : HTA sous bithérapie, AVC ischémique sylvien droit/ACFA…

CIRS = 12

MDRD 50 mL/mn

Caryotype/FISH

Recherche mutation TP53

Rossi Leuk Lymphoma. 2017

LLC- Evolution clonale

Exemple de TP53

Situation 3

Caryotype normal, FISH : pas de del17p

Présence d’une mutation TP53 R175H (exon 5) en biologie moléculaire

Même patiente


et thrombopénie)

Sous analogues puriques/fludarabine, évolution clonale est la règle (57/59 patients)

Situation 3

Proposition :

Inhibiteurs du BCR: ibrutinib

Mais attention HTA, ACFA, antiagregants/anticoagulants

Si inéligible, venetoclax

Situation 5

M. Sylvain C

85 ans, ATCD : BPCO, cardiopathie ischémique

. Altération rapide de l’état général

. Asthénie +++, douleurs thoraciques

. Anémie à 5 g/dl, hyperlymphocytose 30 G/L

Examens ?

Situation 5

M. Sylvain C





ECG, troponine

Immunophénotypage lymphocytaire : Matutes 4

VGM 105 fl, réticulocytes : 375 G/L

Situation 5

M. Sylvain C






Réticulocytes : 375 G/L

Quel mécanisme de l’anémie suspectez-vous ?

Comment complétez-vous le bilan ?

Situation 5

M. Sylvain C







AHAI

Bilan hémolyse (haptoglobine, LDH, bilirubine)

Test de Coombs direct

Situation 5

M. Sylvain C




. Anémie à 5g/dl, hyperlymphocytose 30 G/L



Comment traitez-vous l’anémie ?

Situation 5

M. Sylvain C







Transfusion lente de culots globulaires

Corticothérapie 1 à 2 mg/kg/j

Situation 5

M. Sylvain C







Il n’y a pas de syndrome tumoral. Les plaquettes sont normales.

Quel est le stade de la LLC ?

Situation 5

M. Sylvain C







Faut-il traiter la LLC ?

Si oui, comment ?

Gribben J, Blood 2010

How I treat AIHA in CLL

AHAI « simple »

AHAI « complexe »

Situation 5

M. Sylvain C


Anémie à 5 g/dl, hyperlymphocytose 30 G/L, Réticulocytes : 375 G/L


Traitement de la LLC si cortico-résistance

Si nécessité de traitement,

. Évaluation gériatrique

. Cytogénétique/biologie moléculaire (TP53)

. Rituximab/Bendamustine, R-Endoxan

. Ibrutinib (si inéligible alkylants, si anomalie TP53)

Situation 5

M. Sylvain C


Anémie à 5 g/dl, hyperlymphocytose 30 G/L, Réticulocytes : 375 G/L


Corticothérapie seule

Le patient est perdu de vue

Il revient 3 ans plus tard avec une nette altération de l’état général,

des sueurs profuses et une adénopathie axillaire de 6 cm

Quel diagnostic suspectez-vous ?

Comment en faire le diagnostic ?

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