IEC et Prévention secondaire chez le coronarien stable 08/11/07 FMC St Ménehould Eric BERUBEN.
Syndrome Coronarien Aigu ST- Quel traitement anti-thrombotique ? Martine Gilard CHRU Brest La Baule:...
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Syndrome Coronarien Aigu ST- Quel traitement anti-thrombotique ?
Martine Gilard
CHRU Brest
La Baule: 18 Juin 2011
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Plus de thromboseMoins de saignement
Moins de thrombosePlus de saignement
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Traitementoptimal
Risque thrombotique
Risque saignement
Traitementactuel
Anticoagulants
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
HNF et HBPM
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
HNF et HBPM
Eikelboom J. Lancet 2000;355:1936–42
SCA ST- : Méta analyse HNF et HBPM versus Placebo
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
HNF et HBPMSCA ST- : Méta analyse HBPM versus HNF
DC 1 mois
DC ou IDM 1 mois
Petersen et al. JAMA 2004;292:89-96.
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
HNF et HBPMSCA ST- : Méta analyse HBPM versus HNF
Saignements majeurs à 7 jours
Petersen et al. JAMA 2004;292:89-96.
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Anti XaFondaparinux
Mortalité
OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006
DC, IDM, ATC, Saignements majeurs
OASIS 5 à 6 mois
Plus de thrombose de cathéter
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-Anti Thrombine
BivalirudineACUITY PCI à 30 jours
Stone et al. Lancet 2007;369:907-19
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-Anti Thrombine
BivalirudineACUITY PCI mortalité à 1 an
Stone et al. Lancet 2007;369:907-19
0,1 1 10
Bivalirudin better UFH/Enox + IIb/IIIa better
Clopidogrel avant randomiation ou à la fin de la coro (n=3,429) 1.02 (0.69-1.50)
Clopidogrel après coro ou 30’ post ATC (n=1,044)
1.14 (0.89-2.03)
Clopidogrel après 30’ post ATC (n=519)
0.43 (0.17-1.11)
No clopidogrel (n=88) 3.20 (0.34-31.1)
Nouveaux Anticoagulants
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Steffel et al Eur Heart J 2011 Mars
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Mega et al Lancet 2009:374:29-38
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Mega et al Lancet 2009:374:29-38
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Saignements
AnticoagulantsESC recommandations
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Guidelines Eur Heart J 2010;31:2501-55
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Guidelines Eur Heart J 2010;31:2501-55
Antiagrégants
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Antiagrégants plaquettaires
• Classe des Pyridines
– Thienopyridines
Clopidogrel
Prasugrel
– Ticagrelor
Inhibiteurs du P2Y12
Antiagrégants plaquettaires
• Classe des Pyridines
– Thienopyridines
Clopidogrel
Prasugrel
– Ticagrelor
Inhibiteurs du P2Y12
Thiénopyridines
Ticlopidine
(1ère géneration)
N
SCl
Clopidogrel
(2ème géneration)
N
SCl
O
O CH3C
Prasugrel (CS-747) (LY640315)
(3ème géneration)
N
F
O
S
O
OCH3
Pro-drogue
Métabolismepré-hépatique
Esterases ds sang
N
S
O
Cl
O CHCH33CC O
PrasugrelPrasugrel
ON
S
CH 3
CO
F
85%
ClopidogrelClopidogrel
N
S
O
FO
N
S
O
Cl
O CHCH33CC
HOOC
* HS
N
O
Cl
OCH3
Métabolite actifMétabolite actif
Métabolisme Métabolisme hépatique hépatique
Cytochrome P450Cytochrome P450HOOC
* HS
N
O
F
Métabolite actifMétabolite actif
Thiénopyridines
Etude de phase I
Thiénopyridines
Brandt et al Am heart J 2007;153:66
Thiénopyridines
-20.0-20.0
0.00.0
20.020.0
40.040.0
60.060.0
80.080.0
100.0100.0
Inhi
bitio
n de
l’ A
ggre
gatio
n pl
aque
ttai
re (
%)
Inhi
bitio
n de
l’ A
ggre
gatio
n pl
aque
ttai
re (
%)
Clopidogrel Clopidogrel 300 mg300 mg
PrasugrelPrasugrel60 mg60 mg
Clopidogrel RépondeurClopidogrel Répondeur**Clopidogrel Non-répondeurClopidogrel Non-répondeur
N = 66N = 66
Phase I: étude en cross-over et Volontaires sainsTest d’agrégation plaquettaire (20 µM ADP) à 24h
Thiénopyridines
Etude de phase IIITRITON-TIMI 38: 13 600 patients
Wiviot et al N Engl J Med 2007;357:2001-15
Thiénopyridines
Wiviot et al N Engl J Med 2007;357:2001-15
Thiénopyridines
0
5
10
15
0 30 60 90 180 270 360 450
HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004
Prasugrel
Clopidogrel
Jours
En
dpo
int (
%)
12.1
9.9
138 évènements
Critère primaireCritère primaireDC CV/ IDM / AVC
N=643
N=781
Wiviot et al N Engl J Med 2007;357:2001-15
Thiénopyridines
Décés cardiovasculairesDécés cardiovasculaires
Wiviot et al N Engl J Med 2007;357:2001-15
ThiénopyridinesSaignements majeurs (sauf pontages)Saignements majeurs (sauf pontages)
ThiénopyridinesTRITON-TIMI 38 et IDM
Suivi à 15 mois
Montalescot et al Lancet 2009;373:723-31
Saignements hors pontages Saignements totaux
Saignements:
Prasugrel> clopidogrel
p = 0,0033
ThiénopyridinesSous groupe des diabétiques n=3146
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 30 60 90 180 270 360 450Days
En
dp
oin
t (%
) 68 events
DC cv / IDM / AVC
Saignements majeurs
hors pontages
NNT = 46
17.0
12.2
Prasugrel
Clopidogrel
Prasugrel
Clopidogrel 2.6
2.5
Thiénopyridines
HRPost-hoc analysisPost-hoc analysis
OVERALL
>=60 kg
< 60 kg
< 75
>=75
No
Yes
0.5 1 2
Prior Stroke / TIA
Age
Wgt
Risk (%)+ 37
-16
-1
-16
+3
-14
-13
Prasugrel Better Clopidogrel Better
Pint = 0.006
Pint = 0.18
Pint = 0.36
Bénéfices: DC, IDM, AVC, Saignements majeurs
Thiénopyridines
Chez les patients ayant un SCA et devant bénéficier d’une ATC
Patient < 75 ans, > 60Kgs, sans ATCD AVC/AIT
Prasugrel
Antiagrégants plaquettaires
• Classe des Pyridines
– Thienopyridines
Clopidogrel
Prasugrel
– Ticagrelor
Inhibiteurs du P2Y12
Nouveaux antiagrégants
Un inhibiteur,de la classe des Pyridines (CycloPentylTriazoloPyrimidine)
Un inhibiteur,de la classe des Pyridines (CycloPentylTriazoloPyrimidine)
HO
HN
HO OH
O S
F
F
NN
N
NN
Ticagrelor (AZD6140)
1er antagoniste oral reversible des recepteurs ADP P2Y12
Action directe via le recepteur P2Y12 receptor – Pas de
metabolisme necessaire pour activité
DISPERSE 2 Etude double-aveugle, randomisée comparant
Ticagrelor et clopidogrel
• 50% des patients de chaque bras d’ AZD6140 arm recoivent une dose de 270 mg
• Dans le bras clopidogrel la dose de charge est de 300mg
Visitefinale+7 j
Randomisation
Visite1
J 1
Visite 2 Visite 3 Visite 4 Follow-up
1mois 2mois 3mois
AZD6140 90 mg /j
AZD6140 180 mg /j
Clopidogrel 75 mg /j
SCA ST-
<48 heures
n = 334
n = 329
n = 327
Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51
Nouveaux antiagrégants
Pas d’effet dose-response pour les saignements majeurs
0
2
4
6
8
10
1 mois
Sa
ign
emen
t to
tal (
%)
0
Suivi
Sa
ign
emen
t to
tal (
%)12
2
4
6
8
10
12
9.6%
7.7% 8.0%
10.2% 10.2%9.2%
AZD614090 mg/jN = 334
AZD6140180 mg /jN = 323
Clopidogrel75 mg /jN = 327
AZD614090 mg /jN = 334
AZD6140180 mg /jN = 323
Clopidogrel75 mg /jN = 327
Saignements mineurs* Saignements majeurs
Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51
DISPERSE 2Saignements à 1 mois et suivi
Nouveaux antiagrégants
Aucune différence significative entre les 3 groupes
DISPERSE 2Critère primaire: DC cv, IDM, AVC
Nouveaux antiagrégants
Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51
Critère primaire: DC cardiovasc/IDM/AVC
Critères secondaires: DC cv, IDM, AVC, ATC DC cv, IDM, AVC, Ischemie sevère
12-mois12-mois(Min = 6 mo, Max = 12 mo, Moy = 11 mo)(Min = 6 mo, Max = 12 mo, Moy = 11 mo)
ASA + Clopidogrel300 mg /75 mg /j600 mg si ATC
ASA + Ticagrelor180 mg /90 mg /j
SCA à moyen ou haut risque (SCA st+ st-, ATC, Tt medical, ou Pont)
(N=18,000)(N=18,000)
Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361: 1045-57
Nouveaux antiagrégants
Critère primaire: DC cardiovasc, IDM, AVC
Nouveaux antiagrégants
Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361: 1045-57
Saignements majeurs (sauf pontage)
Nouveaux antiagrégants
Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361: 1045-57
Bellemain-Appaix et al J Am Coll Cardiol 2010;56:1542-51
Bellemain-Appaix et al J Am Coll Cardiol 2010;56:1542-51
Avant chirurgie à haut risque de saignement
Durée de l’arrêt des pyridines avant chirurgie Clopidogrel: 5 jours Prasugrel: 7 jours Ticagrelor: 5 à 7 jours
Efficacité
Facteurs Cellulaires
P2Y12 efficacité
P2Y12 nombre
Dose de charge
Efficacité dans le tps
Facteurs Génétiques
H2 haplotype P2Y12
CYP2C19 génotype
Nb Pts
Facteurs Cliniques
Prescription
Compliance
Absorption
Interaction
SCA
« Résistance » au clopidogrel
« Résistance » au clopidogrel
VASP PRI (%) à J1PR
I (%
)
VASP PRI (%) à J7
Results
Omeprazole Placebo
0
20
40
60
80
100
NS
p<0.0001
50
IPP et clopidogrel
OCLA: Oméprazole Clopidogrel Aspirine 140 patients double aveugle
Gilard et al, JACC 2008;51:256-60
« Résistance » au clopidogrelIPP et clopidogrel
Meta analyse: 11 études (46 037 pts)
L’interaction des IPP est significative sur les risques cardiovasculaire, seulement chez les patients à haut risque
Hulot et al J Am Coll Cardiol 2010;56:134-43
Efficacité
Mega et al NEJM 2009;22:354-82
CYP2C19 et clopidogrelEvènements cardiovasculaires en fonction des variations
génétiques du cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)
P=0.01
Collet et al Lancet 2009;24:309-17
P=0.003
FAST- MI 2005 TRITON-TIMI 38
Efficacité
Hulot et al J Am Coll Cardiol 2010;56:134-43
CYP2C19 et clopidogrelEvènements cardiovasculaires en fonction des variations
génétiques du cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)
25 à 30% de la population
AntiagrégantsESC recommandations
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Guidelines Eur Heart J 2010;31:2501-55
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Guidelines Eur Heart J 2010;31:2501-55
Depending on approval and availabilityDirect comparaison between prasugrel and ticagrelor is not availableLong term FU is awaited for both drugs
• Anticoagulants: – éviter le mélange entre HBPM et HNF– Arrêter les antithrombines après l’ATC– Si fondaparinux: ajouter HNF si ATC
Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-
Conclusion
• Antiagrégants: – Aspirine: dose de charge puis d’entretien ≤ 320 mg– Clopidogrel: dose de charge à 600 mg puis 75 à 150 mg– Prasugrel si SCA avec ATC sans ht risque hémorragique
(Age < 75 ans, Poids > 60 Kgs, sans ATCD AVC et AIT)