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Expérience, intérêt et pratique duSSuivi TThérapeutique PPharmacologique
des nouveaux AAnti RRétroVViraux
Patrice MuretPharmacologie CliniqueCHU Besançon
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
• Expérience du S T PS T P avec le M V CM V C
• Limitée
• 15 juin 2009
5 patients (12 dosages)
Dijon 1
Mulhouse 1
Strasbourg 2
(Reims 1)
• Intérêt du S T PS T P avec le M V CM V C
• Métabolisme CYP3A4 +++substrat P-gp
• variabilité inter individuelle : 50%variabilité intra individuelle : 30 %interactions médicamenteuses +++ : inducteurs / inhibiteurs
• Dans les indications actuelles, MARAVIROC associé (confronté ?) aux IP/r (inhibiteurs +/- inducteurs) et ETV (inductrice)
• Tableau de bord de prescriptions initiales : 150, 300 ou 600 mg x2/j
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
• Intérêt du S T PS T P avec le M V CM V C
• Sous étude PK-PD du MVC dans les études MOTIVATE 1 et 2
• Traitement :
MVC 150 ou 300 mg, qd ou bid (4 schémas de doses) ± IP/r + TTT optimisé
• Détermination des concentrations plasmatiques de MVC chez tous les patients (9 prélèvements par patient à 7 reprises entre J0 et S24) et obtention des paramètres PK par modélisation bayésienne
• Echec virologique : CV > 50 c/mL à S24 ou arrêt de traitement avant S24
• Analyse a porté sur 973 patients
84 % caucasiens, 89 % hommes,
CV moyenne à J0 : 4,9 log10 c/mL
CD4 médians 170/mm3
McFadyen ML, EACS 2007, Abs. P4.1/06
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
• Intérêt du S T PS T P avec le M V CM V C
80
40
0
MVC 150 mg bidbid avec IP/r
0 200 400 600 800
Médiane = 231 ng/mL
(MVC 300 mg qd sans IP/r)
20
10
00 200 400 600
Médiane = 79 ng/mL
MVC 300 mg bidbid sans IP/r
(MVC 150 mg qd avec IP/r)
100
600
50
00 200 400
Médiane = 102 ng/mLn
Médiane = 123 ng/mLn
n
30
10
20
0
0
200
400 600
n
200
McFadyen ML, EACS 2007, Abs. P4.1/06
• Intérêt du S T PS T P avec le M V CM V C
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
150mg BID
150mg QD
300mg BID
300mg QD
0.1 1.0 10.0 100.0Plasma trough concentration, ng/mL
Sans IPSans IP
Avec IPAvec IP
2007 04 24 - AC meeting - Pharmacometrics
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
Mc Fadyen et al, IAC 2008, TUPE0053
MERIT Study Design
• MERIT is a Phase 2b/3, 96-week, non-inferiority study comparing MVC 300mg QD and BID with efavirenz (EFV) 600mg QD, in combination with lamivudine plus zidovudine (Combivir®) in treatment-naïve subjects with only CCR5-tropic HIV-1 infection at screening.
• Intérêt du S T PS T P avec le M V CM V C
Relation Cmin / Efficacité
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
Mc Fadyen et al, IAC 2008, TUPE0053
• Intérêt du S T PS T P avec le M V CM V C
Relation Cmin / Efficacité
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
0,000
0,020
0,040
0,060
0,080
0,100
0,120
0,140
1er dosage après mise sous TTTMO M 0,006 µg/mL0,006 µg/mLME J 0,050 µg/mL0,050 µg/mLLO R 0,069 µg/mL0,069 µg/mLCA P 0,101 µg/mL0,101 µg/mLST J 0,105 µg/mL0,105 µg/mL
MO M
Cmin MVC 0,006 µg/mLCmin MVC 0,006 µg/mL
MVCMVC 300mg x2/j300mg x2/jETV ETV 200 mg x2/j200 mg x2/jRAL RAL 400 mg x2/j400 mg x2/j
ME J
Cmin MVC 0,050 µg/mLCmin MVC 0,050 µg/mL
MVCMVC 300 mg x2/j300 mg x2/jTPV/rTPV/r 500/200 mg x2/j500/200 mg x2/jETVETV 200 mg x2/j200 mg x2/jRALRAL 400 mg x2/j400 mg x2/jT20T20
LO R
Cmin MVC 0,069 µg/mLCmin MVC 0,069 µg/mL
MVCMVC 150 mg x2/j150 mg x2/jDRV/r DRV/r 600/100 mg x2/j600/100 mg x2/jETV ETV 200 mg x2/j200 mg x2/jT20T20TVDTVD
CA PCmin MVC 0,101 µg/mLCmin MVC 0,101 µg/mL
MVCMVC 150 mg x2/j150 mg x2/jDRV/rDRV/r 600/100 mg x2/j600/100 mg x2/jETVETV 200 mg x2/j200 mg x2/jRALRAL 400 mg x2/j400 mg x2/jT20T20
ST J
Cmin MVC 0,105 µg/mLCmin MVC 0,105 µg/mL
MVCMVC 600600 mg x2/j mg x2/jETV ETV 200 mg x2/j200 mg x2/jRALRAL 400 mg x2/j400 mg x2/j
TVDTVD
• Expérience de S T PS T P avec le M V CM V C
• ME J, 56 ans, suivi depuis 1988• X lignes de TTT
• Dernière ligne : RAL, DRV/r, Emtricitabine/Ténofovir/ZidovudineEchec : CV 4.82 log, CD4 97 cell/mm3 (5.2%)
• Génotypage :NRTI : T215Y/F, M41L, M184V/I, L74I, L210W, E44D, D67N
NNRTI : A98S
IP : V32I, M64L, M36L/V, L63P, L33F, L10F/R/V, I84V, I54L, I15V, A71V/T
• MVC 300 mg x2/jTPV/r 500/200 mg x2/jRAL 400 mg x2/jETV 200 mg x2/jT20
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
• Expérience de S T PS T P avec le M V CM V C
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
J0 S 2 S 4 S 6 S 12 S 17
mg
MVC
µg/mL
300 x2 600 x2 600 x2 600 x2 600 x2
0.050 0.120 0.096 0.059
mg
TPV/r
µg/mL
500/200 x2 500/200 x2 500/200 x2 500/200 x2 500/200 x2
13.505 12.735 11.332 13.921
mg
ETV
µg/mL
200 x2 300 x2 300 x2 300 x2 300 x2
0.179 0.279 0.298 0.410
mg
RAL
µg/mL
400 x2 400 x2 400 x2 400 x2 400 x2
0.103 0.089 0.025 0.080
T 20 x x x x x X (?)
CV
Log
4.82 2.93 1.98 1.91 1.69 < 1.6
CD4
cop/mL
97 122 118 132 131 148
• Expérience de S T PS T P avec le M V CM V C
• La variabilité interindividuelle du M V CM V C fait que les schémas posologiques recommandés dans les RCP ne seront pas adaptés à 100%
• Réaliser un premier suivi de façon précoce : J7
• Cut-off à 0.075 µg/mL (supérieur ?)
• Réaliser un suivi régulier pour la variabilité interindividuelle
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
• Pratique de S T PS T P avec le M V CM V C
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
• Expérience du S T PS T P avec le R A LR A L
• Plus conséquente
• 15 juin 2009> 190 patients (> 400 prélèvements)
47 RAL + 1 IP + NUC(s)
46 RAL + 2 NUC
39 TRIO (dont 31 patients avec suivi V I PV I P > 6 mois)
21 RAL + 1 IP (DRV, ATV)
14 RAL + 1 IP + NONNUC12 RAL + 1 NONNUC + NUC(s)divers
• Compliqué
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
• Intérêt du S T PS T P avec le R A LR A L
• Métabolisme UGT1A1 +++
boost possible par ATV
pH dépendance
• variabilité inter individuelle +++ (212 %)
variabilité intra individuelle +++ (122 %)
interactions médicamenteuses (inducteurs / inhibiteurs)
• Dans les indications actuelles, RALTEGRAVIR associé (confronté ?) aux IP/r (inhibiteurs +/- inducteurs) et ETV (inductrice)
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
FDA report, Raltegravir review team, 08/2007Benchmrk 1 et 2
• Intérêt du S T PS T P avec le R A LR A L
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
• Intérêt du S T PS T P avec le R A LR A L
Iwamoto M., ICAAC 2008
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
• Etude PK-PD du RAL réalisée à partir des données de BENCHMRK 1 & 2 à la dose de 400 mg bid (+ traitement optimisé chez des patients multiprétraités)
• Collection des échantillons plasmatiques à :– S4, S8, S16 et S32 indépendamment de l’heure de la dernière prise– S12 et S24 avant la dose du matin
• 3 approches d’analyse en fonction des concentrations mesurées :– moyenne géométrique de toutes les concentrations indépendamment de l’heure
de la dernière prise (CCaléatoirealéatoire)
– moyenne géométrique des concentrations mesurées exactement entre 11 et 13 heures après la dernière prise (C12h)
– valeur la plus petite de toutes les concentrations mesurées pour chaque patient (Cmin)
• Paramètres pharmacodynamiques obtenus à S48S48 : CV < 400 c/mL, CV < 50 c/mL, échec virologique, mutation dans le gène de l’intégrase en position 148 et/ou 155, réduction de la CV entre J0 et S48
• Analyse de la réponse virologique selon une régression logistique prenant en compte : CV à J0, patients naïfs ou non pour ENF, DRV/r, traitement ou non par un autre IP/r, Caléatoire, C12h, Cmin
• Intérêt du S T PS T P avec le M V CM V C
Relation Cmin / Efficacité
Wenning L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-4054
10 000
CV > 50 c/mL
1 000
100
10
CV < 50 c/mL(n = 285 des 441 patients)
Ca
léa
toir
e (
nM
)
315441
Relation entre Caléatoire et CV < ou ≥ 50 c/mL à S48
OR (IC 95 %) = 2,39 (1,40 - 4,10) ; p = 0,002
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
10 100 1 000 10 000
CV > 50 c/ml
CV < 50 c/ml
Caléatoire (nM)
CV
à J
0 (
log
10 c
/ml)
2
3
4
5
6
7
Absence de relation entre Caléatoire et réponse virologique à S48
chez les patients non co-traités par DRV/r
Wenning L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-4054
• Peu ou pas de relation entre la C12h et les variables pharmacodynamiques
• Relation statistiquement significative entre CCaléatoirealéatoire
CV < 400 c/ml, CV < 50 c/ml,échec virologique, décroissance de CV entre J0 et S48mutation en position 155
• Les paramètres PK étudiés ont moins d’influence sur la réponse virologique que la CV à J0 et la présence d’ARV actifs dans le TO
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
Wenning L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-4054
• Intérêt du S T PS T P avec le M V CM V C
Relation Cmin / Efficacité
• Expérience de S T PS T P avec le R A LR A L
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
• Patients [n=29 (25 males, 4 females) (24-62 years)] who received the association RAL/ETV/DRV/r (400/200/600/100 mg BID) with or without nucleosidic NRTIs.
• Four weeks after treatment initiation, Ctrough (12±1 hours after drug intake) was assessed using a validated LC/MS/MS method in a single laboratory.
Muret P, IWCPHIVT 2009 (P34)
Cmin (ng/mL) RAL ETR DRV r RAL without PPI
Median
(IQR)
55
[30 – 177]
257
[196 – 430]
2 768
[2 298 – 3 791]
172
[133 – 258]
47
[15 – 720]
Mean
(SD)
217
(587)
360
(252)
2 971
(1 162)
203
(119)
113
(140)
Variability RAL ETR DRV r RAL without PPI
Inter individual CV
% 270 70 39 59 80
Intra individual CV (*)
%64 35 32 72 ///
RAL Cmin < 30 ng/mL, n = 9RAL Cmin 45 ng/mL > RAL Cmin > 30 ng/mL, n = 5.
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
• Expérience de S T PS T P avec le R A LR A L
Muret P, IWCPHIVT 2009 (P34)
0
20
40
60
80
100
120
ng
/mL
AM
CH
FR
MEDIANE
GA
LO
LA
DA
Figure 1 : Evolution of RAL Cmin after ATV boosting
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
• En cours : relation PK/PD dans le cadre d’un schéma « TRIO »
• 31 patients avec suivi VViro - IImmuno - PPharmaco (104 prélèvts)
05 en CV indétectable à l’initiation26 en échec à l’initiation
• Suivi des patients en succès switchés pour schémas type RAL / 2NUC ?
• Expérience de S T PS T P avec le R A LR A L
Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009
Merci !!!