Complications graves des traitements anti- rétroviraux Hélène Labussière DESC Réanimation...

Complications graves Complications graves des traitements anti-des traitements anti-

rétrovirauxrétroviraux

Hélène LabussièreDESC Réanimation médicale

Nice 07/06/07

PlanPlan

• Contexte

• Les antirétroviraux

• Acidose lactique

• Hépatotoxicité

• Pancréatite

• Complications métaboliques et cardiovasculaires

• Hypersensibilité

• Syndrome de reconstitution immune

• Conclusion

PlanPlan

•Contexte

• Les antirétroviraux• Acidose lactique• Hépatotoxicité• Pancréatite• Complications métaboliques et cardiovasculaires• Hypersensibilité• Syndrome de reconstitution immune• Conclusion

Contexte:Contexte: amélioration du amélioration du pronostic des patients HIV admis pronostic des patients HIV admis en réanimation depuis l’ ère des en réanimation depuis l’ ère des

polythérapies antirétrovirales polythérapies antirétrovirales combinéescombinées

Les facteurs prédictifs de mortalité restent les mêmes:

–Pneumocystose, surtout si pneumothorax–Recours à la ventilation mécanique–Hypoalbuminémie (<2.6g/L soit 37.7mmol/L)–APACHE II >13–Taux de CD4 controversé Morris A, Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 262_

Diminution de la morbidité et de la mortalité de la population HIV Pallela FJ,N Engl J Med 1998; 338: 853-860

De 45000 à 18000 décès par an aux USA HIV/AIDS Surveillance Report, 2003

–En réanimation: –Avant 1996:

–Mortalité hospitalière atteignant 70 % et survie médiane de 7 mois après hospitalisation, Watcher RM, Am Rev Respir Dis 1986; 134: 891-896–Diminution des admissions en réanimation compte tenu du mauvais pronostic à court terme

–Après 1996: –Augmentation du taux d’ admissions dans la plupart des études

–5.9 Vs 4.4 %des patients HIV hospitalisés, Vincent B, Intensive Care Med 2004; 30: 859-866

–Diminution du taux de mortalité hospitalière mais surtout impact sur la survie à long terme (3 mois)

Casalino E, AIDS 2004; 30: 859-866

Contexte:Contexte: évolution des évolution des motifs de prise en charge en motifs de prise en charge en

réanimationréanimation• Avant 1996– Insuffisance respiratoire

aigüe• Pneumocystose +++

• Depuis 1996– Insuffisance respiratoire aigüe

• Reste la première cause mais diminue De 47 à 41 % des motifs d’ admission en ICU à S Francisco (dont 11 % de PCP), de 54 à 22 % à New York (dont 3 % de PCP) Narasimhan M, Chest 2004; 125: 1800-1804

– Causes non liées au VIH– Incidence plus fréquente que dans la

population générale pour: sepsis bactériens sévères, troubles neurologiques et dysfonction hépatique

– Complications des antirétroviraux Casalino E, AIDS2004; 18: 1429-1433

Table 2. Human immunodeficiency virus infection:Chest radiographic patterns and commonpathogenesesFocal infiltratesBacteriaMycobacterium tuberculosisPneumocystis jiroveci (uncommon)Diffuse opacitiesP. jiroveciM. tuberculosisKaposi’s sarcomaBacteriaDisseminated fungal infectionCytomegalovirusDiffuse nodulesKaposi’s sarcoma (large nodules)M. tuberculosis (miliary nodules)P. jiroveciFungi (small nodules)PneumothoraxP. jiroveciMediastinal lymphadenopathyM. tuberculosisNontuberculous mycobacteriaKaposi’s sarcomaLymphomaFungiPleural effusionBacterial (parapneumonic or empyema)M. tuberculosisKaposi’s sarcomaLymphomaFungiCardiomyopathyHypoproteinemiaCavitationM. tuberculosis (high CD4)Pneumocystis carinii (low CD4)Pseudomonas aeruginosa (low CD4)Rhodococcus equiFungi

ContexteContexte

PlanPlan• Contexte

•Les antirétroviraux

• Acidose lactique• Hépatotoxicité• Pancréatite• Complications métaboliques et cardiovasculaires• Hypersensibilité• Syndrome de reconstitution immune• Conclusion

Les Les antirétroviraux:antirétroviraux:

RappelsRappels

NRTI NNRTI IP

Les antirétroviraux:Les antirétroviraux: Modes d’ actionModes d’ action

• Les inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (NRTI)– Analogues de nucléosides

– Inhibition compétitive

– Terminateurs de chaîne

Zidovudine AZT, Rétrovir Abacavir abc, Ziagen

Stavudine D4T, Zerit Zalcitabine ddC, Hivid

Didanosine ddi, Videx 3TC+AZT: Combivir

Lamivudine 3TC, Epivir 3TC+AZT+abc: Trizivir


• Les inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase (NNRTI)– Modifient la structure de l’ enzyme par fixation directe

– Inhibiteurs non compétitifs

Nevirapine, Viramune

Efavirenz, Sustiva

Delavirdine, Rescriptor


Les inhibiteurs de protéase (IP)Analogues structuraux des précurseurs

protéiques (gag, pol) du virus dont ils empêchent la maturation

Saquinavir, Invirase Ritonavir, Norvir

Nelfinavir, Viramune Amprenavir, Agenerase

Indinavir, Crixivan Lopinavir, Kaletra

Les antirétroviraux:Les antirétroviraux: Polythérapies combinéesPolythérapies combinées

HAART: – Diminution morbidité et mortalité

– Amélioration qualité de vie

– Pallela FJ, N Engl J Med 1998; 338: 853-860

– Recommandations actuelles: Hammer SM, JAMA, 2006; 296: 827-843

–Initiation du traitement:

–Patient symptomatique

–Patient asymptomatique si CD4<200/µL ou <350/µL si CV >100000 copies/mL

–En première intention:

–2 NRTI+(1 NNRTI OU 1 IP boostée par ritonavir à faible dose)

–Objectif thérapeutique:

–Charge virale <50 copies/mL

PlanPlan• Contexte• Les antirétroviraux

•Acidose lactique

• Hépatotoxicité• Pancréatite• Complications métaboliques et cardiovasculaires• Hypersensibilité• Syndrome de reconstitution immune• Conclusion

Acidose Acidose lactique:lactique:toxicité toxicité

mitochondrialemitochondrialeFoie: dysfonction Augmentation de la glycolyse

Dysfonction DNA polymérase γ mitochondriale

Acidose lactique:Acidose lactique: physiopathologiephysiopathologie

Acidose lactique: Acidose lactique: biologie et classificationbiologie et classification

Hyperlactatémies

élévation des lactates entre 2 et 5 mmol/L

Réserve alcaline et pH normaux

Acidose lactique de type II

Lactates > 5 mmol/L

RA < 20mmol/L

pH < 7.35

Acidose lactique: Acidose lactique: épidémiologieépidémiologie

• Incidence:– Hyperlactatémies: 15 à 35 %

– Hyperlactatémies symptomatiques: jusqu’ à 8%

– Acidose lactique 1 à 25 cas pour 1000 patients années

• Facteurs de risque: – Liés au terrain:

• Sexe féminin et surcharge pondérale

• Hépatopathie: VHC, VHB, éthylisme

• Cl créat <70 mL/min

• CD4<250/µL Bonnet, Clin Infect Dis 2003

– Liés au traitement:

– Moyle GJ, AIDS 2002, 16: 1341-1349

Acidose lactique: Acidose lactique: reflet d’ une atteinte diffusereflet d’ une atteinte diffuse

• Pathologies associées à un dysfonctionnement mitochondrial au cours de l’infection par le VIH– Métaboliques: acidoses lactiques (d4T, ddI, ddC),

hyperlactatémies– …Mais aussi:

• musculaires: myopathies (ZDV), cardiomyopathie

• neurologiques: polyneuropathie (d4T, ddI, ddC)

• hépatiques: stéatose (ZDV, ddI, d4T)

• pancréatiques: pancréatite (d4T, ddI)

• lipodystrophies, atteintes néonatales (ZDV, 3TC)

• toxicité médullaire (ZDV, ddC, ddI, d4T), néphropathies (adefovir)

Acidose lactique: Acidose lactique: clinique et biologieclinique et biologie

Aucun signe spécifique

Y PENSER !!!…surtout si signes anormaux malgré un

traitement ARV efficace

– Claessens YE, Critical Care 2003, 7: 226-232

Acidose lactique: Acidose lactique: pronosticpronostic

• Décès: – 30% jusqu’ à 77 %,

– délai médian de 8 jours après le diagnostic

– Collapsus réfractaire, défaillance hépatique

• Taux de lactates initial > 9 mmol/L ( VPP 82 % VPN 94.5% ), Claessens, Critical Care 2003

Acidose lactique: Acidose lactique: traitementtraitement

• 1. TTT étiologique: ARRET des NRTI• 2. Réanimer: lutte contre l’ acidose, le choc et les

défaillances, éviter les apports glucidiques

Acidose lactique: Acidose lactique: traitementtraitement

• 3.TTTs de support en cours d’ évaluation: cofacteurs vitaminiques mitochondriaux et antioxydants– L-carnitine

– Coenzyme Q

– Vitamines B1, B2, B6, C, E, et PP

– Claessens, Critical Care 2003

Rationnel biochimique : Carnitine diminuée chez les patients VIH

Cofacteur mitochondrial

Régulation négative sur l’ apoptose

Les études cliniques: Claessens, 2003: étude prospective, 6 patients (APACHE II: 81,

pH entre 6.7 et 7.3, lactates entre 13 et 20 mmol/L),

mortalité hospitalière prédite: 90%, 3 survivants

PlanPlan• Contexte• Les antirétroviraux• Acidose lactique

•Hépatotoxicité

• Pancréatite• Complications métaboliques et cardiovasculaires• Hypersensibilité• Syndrome de reconstitution immune

• Conclusion

HépatotoxicitéHépatotoxicité

• Place croissante – Concerne 6 à 30 % des patients dans les motifs de prise

en charge en réanimation Casalino E, AIDS 2004 – et dans les causes de décès: 2.6 pour 1000 par année de

suivi (+ 12 % de risque de décès par année d’ exposition aux ARV), Cohorte EuroSIDA, Mocroft A, AIDS 2005; 18: 2117-22-125

• Classification: – Grade de 1 à 4 en fonction de l’ élévation des transaminases

(Gr3: 3.6 à 5 * N, Gr 4: >5*N)


• Différents mécanismes … souvent associés: – NRTI: toxicité mitochondriale et stéatose

– NNRTI: hypersensibilité • névirapine plus toxique qu’ efavirenz (4à18 % d’

élévation des enzymes versus 1 à 8%) Rivero A, J Antimicrob Chemotherap 2007; 3: 342-346

– IP: 9 à 17% de toxicité grade 3-4 Sulkowski MS, AIDS 2004; 18: 2277-2284


• Facteurs de risque– Coinfection VHB ou VHC,

• surtout en cas de fibrose sévère• Majoration par les antiviraux: Ddi et ribavirine pour

VHC, et tenofovir pour VHB Perrone C, J Hepatol 2006; 44: S119-125

– Ethylisme

PlanPlan• Contexte• Les antirétroviraux• Acidose lactique• Hépatotoxicité

•Pancréatite

• Complications métaboliques et cardiovasculaires• Hypersensibilité• Syndrome de reconstitution immune• Conclusion

PancréatitePancréatite• Facteurs favorisants: les ARV sont la cause n°1

– NRTI(D4T, DDI) par toxicité mitochondriale– Hypertriglycéridémie induite par les IP– Etude rétrospective de cohorte: Guo JJ, Pharmacotherapy 2005; 25:

1044-1054

• 4972 patients entre 1997 et 2002• 159 (3.2 %) cas de pancréatite aigüe, soit 1 risque de 1.95/100

personnes –année• Surrisque pour les non caucasiens (40%), âge avancé,

pathologie hépatique ou cardiovasculaire, infection HIV symptomatique

• Pas de différence entre les différents schémas thérapeutiques

PlanPlan• Contexte• Les antirétroviraux• Acidose lactique• Hépatotoxicité• Pancréatite


• Hypersensibilité• Syndrome de reconstitution immune• Conclusion

Complications Complications métaboliques et métaboliques et cardiovasculairescardiovasculaires• Anomalies métaboliques (NNRTI, IP)

– Hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hypoHDL

– Résistance à l’ insuline, intolérance au glucose, diabète

– Lipodystrophies: lipoatrophie SC et accumulation centrale des graisses

• Altération de la fonction endothéliale– IP: diminution de la réponse contractile, apoptose, oxydants

intracellulaires Baliga RS, Cardiovasc Toxicol 2004; 2: 199-206

– Rôle du virus: apoptose des cardiomyocytes et des cellules endothéliales (gp 120) Fiala M, Cardiovasc Toxicol 2004. 4/ 327-337

• Les conséquences– Athérosclérose prématurée– IDM: RR de 26 % par année d’ exposition Friis Moller N, NEJM 2003, 349:

1993-2003, 7% des décès de la population HIV en 2000, Leclercs P, Rev Prat2006; 56: 987-94

PlanPlan• Contexte• Les antirétroviraux• Acidose lactique• Hépatotoxicité• Pancréatite• Complications métaboliques et cardiovasculaires

•Hypersensibilité

• Syndrome de reconstitution immune• Conclusion

HypersensibilitéHypersensibilité

• Abacavir (NRTI)– Début: de 10-14 jours à 6 semaines après l’ initiation du

traitement, chez 3 % des patients

– Clinique: fièvre, rash, nausées vomissements

– Signes de gravité: • Collapsus

• Pneumopathie interstitielle

HypersensibilitéHypersensibilité• Névirapine

– Hépatite fulminante

– Peau: Stevens Johnson

– Facteurs de risque: CD4 élevé (>250/µL), sexe féminin

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• Conclusion

Syndrome de Syndrome de reconstitution reconstitution immune (IRIS)immune (IRIS)

• Reconstitution immunaitaire secondaire au ttt ARV:

• Augmentation des lymphocytes T naïfs et mémoire

• Stimulation par IL 2

• Critères diagnostiques: • Statut HIV positif

• Ttt A RV récemment initié

• Symptômes compatibles avec une réponse antiinfectieuse ou antiinflammatoire

• Symptômes non expliqués par une nouvelle infection opportuniste ou les effets secondaires du ttt

IRISIRIS

• Agents en cause– Pneumocystis jiroveci

– BK, Mycobacterium avium complex

– CMV, VZV

– Cryptocoque

• TTT– Arrêt ARV

– Corticothérapie

– Poursuite du ttt de l’ infection opportuniste

Sans oublier … Sans oublier … les les interactions interactions

médicamenteusesmédicamenteuses

PlanPlan• Contexte

• Les antirétroviraux

• Acidose lactique

• Hépatotoxicité

• Pancréatite


• Hypersensibilité


• Conclusion

ConclusionConclusion

• Patients que l’ on rencontre de plus en plus de plus en plus en réanimation

• EvolutionEvolution très rapide des ttts antirétroviraux• Toujours avoir l’ arrière pensée de l’ acidose lactiqueacidose lactique• Une complication à ne pas méconnaître: le syndrome syndrome

de reconstitution immunede reconstitution immune• Attention aux interactions médicamenteusesinteractions médicamenteuses

BibliographieBibliographie

• Revues• Current issues in critical care of the human immunodeficiency virus-

infected patient Crit Care Med 2006; 34: 42-49

• Critical care of immunocompromised patients: Human immunodeficiency virus Crit Care Med 2006; 34[Suppl.]: S245-S250

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