STP Pharma Pratique

STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 363

IIntroduction sur le risque rouging

Le phénomène de rouging est un phénomène de corrosion des aciers inoxydables austénitiques rencontré dans des installations de production et distribution d’eaux compendiales, de vapeur pure et d’équipements de process. Bien qu’il soit assez fréquent, les causes de ce désordre ne sont pas tota-lement élucidées et les pharmacopées n’ont émis aucune recommandation, laissant les utilisateurs face à une problématique large et complexe. Les experts de l’industrie pharmaceutique ont du mal à converger sur une ou plusieurs causes expli-quant ce phénomène physicochimique de rouging. La commission rouging s’est attachée à proposer une approche méthodologique de gestion du rouging

IIntroduction to the rouging risk

The rouging phenomenon is a corrosion phe-nomenon that occurs on austenitic stainless steels encountered in compendial water and pure steam production and distribution installations, and in process equipment. Although this disorder is fairly frequent, its causes have not been completely elu-cidated and pharmacopoeias have not given any recommendations, so that users have to deal with a widespread and complex phenomenon. Experts in the pharmaceutical industry find it dif-ficult to agree on one or several causes to explain this physicochemical rouging phenomenon. The rouging commission has taken the necessary steps to propose a methodological approach to the management of

Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9)

Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)

Cet article a pour but d’éclairer et accompa-gner les utilisateurs sur la méthodologie à mettre en place face au phénomène de rouging rencontré dans les installations en aciers inoxydables des réseaux d’EPPI, vapeur pure et au cœur des process de fabrication. Le phénomène de rouging, réaction physicochimique pouvant apparaître à la surface des aciers inoxydables à des températures supérieures à 50 °C, est aujourd’hui fréquemment rencontré et très largement répandu dans les installations de production pharmaceutique. La commission rouging propose ci-après une méthodologie rationnelle de gestion du risque rouging basée sur l’analyse de risque Amdec selon la LD20-BPF (ICH Q9). Sont proposées, sous forme de logigrammes décisionnels, les procédures de gestion du risque en fonction du type d’équipement concerné par le phénomène. Ces logigrammes sont associés aux résultats de l’analyse Amdec pour chacun des équipements incriminés.

Mots clefs : Rouging, Acier inoxydable, Corrosion, Dérouging, EPPI, Vapeur pure, Risque produit.

Commission SFSTP, A. KhadirF. Bonnardel, C. Bouzin, F. Groulard, O. Manchon, R. Neri

The purpose of this article is to inform users and to assist them in setting up the methodology to be adopted to deal with the rouging phenomenon encountered in stainless steel installations in WFI and pure steam networks and at the heart of fab-rication processes. The rouging phenomenon is a frequently encountered physicochemical reaction that can occur on the surface of stainless steels at temperatures above 50 °C, and is very widespread in pharmaceutical production installations. The rouging commission proposes a rational methodol-ogy for management of the rouging risk based on the FMECA risk analysis according to LD20-GMP (ICH Q9). Risk management procedures are pro-posed in the form of decision making flowcharts, as a function of the equipment type concerned by the phenomenon. These flowcharts are associated with the results of the FMECA analysis for each equip-ment concerned.

Key words: Rouging, Stainless steel, Corrosion, Derouging, WFI, Pure steam, Risk on the product.

STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012364

Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9)

qui répond à la question : comment gère-t-on les conséquences de l’apparition du rouging ? L’analyse de risque menée à travers une Amdec fournit les outils de pilotage de la gestion du rouging. L’objectif est de permettre une meilleure maîtrise du suivi et du maintien d’intégrité des équipements servant à la production pharmaceutique. Une approche pragmatique de gestion du rouging est décrite, avec une mise en œuvre encadrée, au moyen de logigrammes décisionnels décrivant les différentes étapes d’une investigation autour des phé-nomènes liés à l’apparition de colorations rouges sur les surfaces en acier inoxydable d’un système ouvert (telle qu’une cuve process) ou fermé (distillateur, boucle d’eau + cuve). Les deux logigrammes décisionnels (figures 1 et 2) définissent la stratégie pour la surveillance des ins-tallations d’EPPI, vapeur pure ou process ainsi que des propositions d’actions et d’aides à la décision à envisager en fonction du niveau d’apparition du phénomène de rouging. Cette approche permet de démontrer la mise sous contrôle du phénomène.

IIAnalyse de risque selon l’Amdec

(FMEA)

La démarche suivie par la commission a été de :- recenser tous les risques ayant un impact potentiel sur la qualité du produit,- évaluer/analyser les impacts sur la qualité du pro-duit,- décider si les risques sont acceptables ou non (au travers d’une grille de cotation [tableau 1]),- proposer des plans d’action pour les risques ayant un impact avéré sur la qualité du produit. Trois environnements matériels différents ont été analysés et sont décrit dans les tableaux 2 à 4.

rouging, to answer the question: how can the conse-quences of the development of rouging be managed? The risk assessment carried out through an FMECA provides rouging management control tools.The purpose is to enable better control of follow up and maintenance of the integrity of equipment used for pharmaceutical production. A pragmatic approach towards management of rouging is described, with supervised application, making use of a decision making flowchart describ-ing the different steps in an investigation based on phenomena related to the development of rouging on stainless steel surfaces of an open system (such as a process tank) or a closed system (distillation unit, water loop + tank). The two decision making flowcharts (Figures 1 and 2) presented below define the strategy for surveil-lance of WFI, pure steam or process installations and proposals for actions and assistance in decision mak-ing to be envisaged as a function of the level of devel-opment of the rouging phenomenon. This approach demonstrates how the phenomenon is controlled.

IIRisk assessment according to FMECA

(FMEA)

The approach followed by the commission was to:- list all risks with a potential impact on the product quality,- evaluate/analyse impacts on product quality,- decide whether or not the risks are acceptable (making use of a marks table [table 1]),- suggest action plans for risks with a proven impact on product quality.

Three different equip-ment environments were analysed and are described in Tables 2 to 4.

Corps de pompe présentant du rouging.Pump body showing rouging.



Actions Prélèvements / AnalysesDonnées d’entrée

Décision d’ouvrir la boucle (arrêt technique, maintenance …)

Ouverture du système

Rouge visible ? Pas d’actionsNON

Rouge essuyable

OUI

NON

OUI

Actions process suivant FMEA cas 3 + actions EPPI en fonction des

résultats P1

Dérouging ou suivi renforcé

Surveillance en aval process

OUI

NON

Plan de collecte d’informations

OUI

P1 = Prélèvement d’un litre d’EPPIV en aval du point d’ouverture en prévision d’analyses (ICPMS, prélèvement particulaire…)

Tracer l’événement (photothèque, colorimétrie…)

ICPMS et comptage particulaire sur P0 & P1

Chiffons blancs

P1>P0 ? NON Pas d’actions

Rouge en aval (cuves process,

laveuses...)

NON

OOS/OOT sur P0(hors spécifications ou hors tendances)

Enquête de suivi (cf. norme ISO 13408)

Collecte d’information : recueillir le type des

matériaux en contact et leur homogénéité (acier inox 316L, nature des

joints)

P0 = Prélèvement d’un litre d’EPPIV en aval du

point d’ouverture à t0 en prévision d’analyses (ICPMS, prélèvement particulaire…)

Mise en service de l’installation

Analyse AQ selon USP<232>. Résultat

conforme ?NON

Arrêt de l’installation. Traitement de dérouging et démonstration de la

remise en conformité de l’installation

OUI

OUI

Logigramme décisionnel de gestion du rouging observé dans un système de production/distribution d’eau pour préparation injectable (EPPI), ou vapeur pure (VP)

Figure 1. Logigramme décisionnel de gestion du rouging observé dans un système de production/distribution d’eau pour préparation injec-table (EPPI), ou vapeur pure (VP).



Coloration des surfaces

Existe-t-ilun risque de corrosion lié à la

présence d’halogènes, d’oxydantsou de dépôts sur les surfaces

d’inox

Investigationsspécifiques pour

analyser ou traiter lacorrosion

OUI

Rouge essuyable

NON

Actions processsuivant FMEA cas 3.Se référer au guide« EMEA guidelineon spec limits for

residues of metal »pour évaluer l’impact

qualité

NONTracer l’événement (photo, colorimétrie…)

Chiffons blancs/ SWAB

OUIAnalyse du dépôt(lingettes, swab) parMEB – EDX

Lephénomène

de rouging est-il visiblesur les utilités amont

(EPPI, EPU,VP)?

Se reporter aulogigrammespécifique

NON

OUI

Plan de collecte d’informations

Actions processsuivant FMEA cas 3.

Actions Prélèvements / AnalysesDonnées d’entrée

Logigramme décisionnel de gestion du rouging observé dans les équipements process (cuves, laveuses, autoclaves, etc.)

Figure 2. Logigramme décisionnel de gestion du rouging observé dans les équipements process (cuves, laveuses, autoclaves, etc.).



Action Samples taken/AnalysesInput data

Rouge visible ? NO

YES

NO

YES

YES

NO

YES

P1>P0 ? NO

NO

P0 = sampling of 1 Lof BWFI downstream

from the opening point at t0,waiting for analysis

(ICPMS, particulate sample,etc.)

Start up theinstallation

NO

YES

YES

Decision to open theloop (technical shut-

down, maintenance, etc.)

Open the system

Informationcollection plan

Can the rougebe wiped off?

QA analysisaccording to USP

<232>. Resultconforming?

Rouge on thedownstream side (processtanks, washing machines,

etc.)

OOS/OOT on P0

No action

Information collection:collect the type of

materials in contact andtheir uniformity (316Lstainless steel, nature

of joints)

No action

Follow up enquiry(see ISO standard 13408)

Stop the installation.Treatment of derougingand demonstration of

making the installationconforming.

Process actionsaccording to FMEAcase 3 + WFI actions

as a function of P1 results

Derougingor reinforced monitoring

Surveillance downstreamfrom process

P1 = sampling of 1 Lof BWFI downstream

from the opening point,waiting for analysis

(ICPMS, particulate sample,etc.)

Trace the event(photo library,

colorimetry, etc.)

White cloths

ICPMS and particlecount on P0 and P1

Decision making �owchart for management of rouging observed in an WFI (water for injection) or pure steam (PS) production/distribution system

Figure 1. Decision making flowchart for management of rouging observed in WFI (water for injection) or pure steam (PS) production/distri-bution system.



Colour of surfaces

YES

NO

NOTrace the event

(photo, colorimetry, etc.)

YES

NO

YES

Action Samples taken/AnalysesInput data

Is thereany risk of corrosion

related to the presence of halogens,oxidants or deposits on

stainless steelsurfaces?

Information collection plan

Is therouging phenomenonvisible on upstream

utilities (WFI,EPU, PS)?

Can therouge be wiped off?

Special investigationto analyse or

treat corrosion

Refer to thespecial flowchart

Process actionsaccording to FMEA

case 3. Refer to“EMEA guidelineon spec limits forresidues of metal”

to evaluatequality impact

Actions accordingto FMEA case 3

White cloths/SWAB

Analysis of the deposit(wipes) by SEM-EDX

Decision making �owchart for management of rouging observed in process equipment (tanks, washing machines, autoclaves, etc.).

Figure 2. Decision making flowchart for management of rouging observed in process equipment (tanks, washing machines, autoclaves, etc.).



Tableau 1.

Impact process/sécurité patient

Grille note Gravité

1Impact insignifiant sur le process, ne dégrade pas le fonctionnement de l'équipement, n'a aucun impact sur la sécurité du patient ou un attribut qualité produit

3

Impact sur le fonctionnement de l'équipement et/ou le process pouvant occasionner une mise à l'arrêt de l'installation

Impact sur un paramètre critique du process

5

Impact produit détecté par une opération aval du pro-cess (exemple : mirage, analytique, etc.)

Impact sécurité patient occasionnant un danger lors de l'utilisation

Impact potentiel sur un attribut qualité produit

Probabilité de détetion du rouge sur une partie de l'équipement

Cote Probabilité de détection défaut machine

1 CertaineDétection absolue, la partie de l'équipement est visible ou est inspectée avant chaque lot de production ; 100% de détection

3 Probable

Moyen de détection existant non systéma-tique ; contrôle périodique :- gamme de maintenance- méthode analytique (LCQ)- processus de maintient du statut validé de l'équipement

5 Impos-sible

Défaut indétectable par les moyens de contrôle en place ; pas de contrôle permet-tant de révéler la présence d'anomalie

Occurrence de cette défaillance

Cote Fréquence

1 Jamais arrivé ou rare > 3 ans

3 Épisodes ponctuels 1 an < 1 événement < 3 ans

5 Épisodes récurrents < 1 an

IPR = Gmax x D x F

Si IPR = [1 à 9] Risque insignifiant (sans impact process et/ou patient)

Si IPR = [10 à 27] Risque majeur process et/ou mineur patient

Si IPR = [28 à 125] Risque critique impact patient

Table 1.

Impact on process/patient safety

Marks table Severity

1Insignificant impact on the process, does not degrade operation of the equipment, has no impact on safety of the patient or a product quality attribute

3Impact on operation of the equipment and/or the process that could cause a shutdown of the installation

Impact on a critical parameter of the process

5

Impact on product, detected by an operation downstream from the process (e.g.: candling, analytic, etc.)

Impact on patient safety causing a danger during use

Potential impact on a product quality attribute

Probability of detection of rouge on part of the equipment

Mark Probability of detection of a machine defect

1 CertainAbsolute detection, the part of the equip-ment is visible or is inspected before each production batch; 100 % detection

3 Probable

Existing but not systematic detection means;periodic check:- maintenance procedure- analytic method (LCQ)- process for maintaining the validated sta-tus of the equipment

5 Impos-sible

Defect cannot be detected by existing ins-pection means; no inspection capable of revealing the presence of an anomaly

Occurrence of this failure

Mark Frequency

1 Never happenedor rare

> 3 years

3 Isolated episodes 1 year < 1 event < 3 years

5 Recurrent episodes < 1 year

IPR = Gmax x D x F

If IPR = [1 to 9] Insignificant risk (no impact on process and/or patient)

If IPR = [10 to 27] Major process risk and/or minor patient risk

If IPR = [28 to 125] Critical risk of impact on patient



Localisation du rouge

ÉquipementsMode de défaillanceQue peut-il arriver ?

E�etsQuel impact aura la défaillance ?

CausesQu’est-ce qui peut causer le dysfonctionnement ?

ActionsCommentairesIPRDFG

Relargage d'oxyde de fer dans la cuve et la boucle d'EPPIV, et dans les équipements process (équipement

de fabrication). Il est possible que des particules soient présentes.

Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage et à la mise en œuvre, et/ou lié à une présence particulaire d'origine ferrique.

5 3 5 75Cas à prendre en considération.

Éliminer l'in�uence des particules sur le produit �ni (si in�uence)

Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'événement reste localisé)

Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange

d'oxyde de fer avec l'EPPIV et aucune présence particulaire.

1 5 3Le rouging n'a pas d'incidence,

le derouging non plus



Présence de rouging dans la cuve d'EPPIVRelargage d'oxyde de fer dans la boucle d'EPPI, et dans les équipements process (équipement


5 3 3 45

Présence de rouging dans la cuve d'EPPIV 1 3 3 9Mettre le phénomène sous

surveillance pour véri�er son évolution dans le temps

Présence de rouging ou de rouge dans une partie de la boucle d'EPPIV et un sous-ensemble

(antenne, sous-boucle d'alimentation d'un équipement process)

5 3 5

1 3 5

Présence de rouging ou de rouge dans la pompe 5 3 3 45


Présence de rouging ou de rouge sur les surfaces de l'échangeur en contact avec l'EPPIV 5 3 3 45

1 3 5 15

Echangeur(s) de la boucle d'EPPIV

Distillateur et la tuyauterie d'alimentation de la cuve

d'EPPIV

Boucle d'EPPIV

Cuve d'EPPIV

Présence de rouging ou de rouge dans le distillateur

Présence de rouging ou de rouge dans la canalisation d'alimentation

de la cuve d'EPPIV

Cas N°1 : FMEA présence de rouging dans les installations de production & distribution EPPIV.

IPR initialAnalyse

Pompe (s) de reprise de la boucle d'EPPIV À traiter en priorité et en préventif

La cotation du facteur de détection dépend de la gamme de maintenance de l'utilisateur

Certaines parties de l'équipement ne sont pas "inspectables". Ceci peut éventuellement

renforcer la cotation D. A évaluer en fonction de la gamme de maintenance de l'utilisateur.

Quelle est l'incidence sur le produit �ni?

Facilement inspectable. Quelle est l'incidence sur le produit �ni?












Relargage d'oxyde de fer dans la boucle d'EPPI, et dans les équipements process (équipement











Présence de rouging ou de rouge sur les surfaces de l'échangeur en contact avec l'EPPIV







15

5 3 5 75

1 5 3 15

75

15

Cas à prendre en considération. Éliminer l'in�uence des particules

sur le produit �ni (si in�uence)

Le rouging n'a pas d'incidence, le derouging non plus





Quelle est l'incidence sur le produit �ni? Mettre le phénomène sous surveillance pour véri�er

son évolution dans le temps





Quelle est l'incidence sur le produit �ni?Mettre le phénomène sous




Membranes/joints des vannes équipant la boucle d'EPPIV Teinte rouge sur les membranes/joints des vannes

Présence de rouging ou de rouge sur une partie de l'installation en amont. 1 3 3 9 L'origine de ce phénomène est à déterminer

A remplacer à chaque démontage. Inspection à réaliser en amont du réseau

Instrumentation équipant la boucle d'EPPIV

Présence de rouging ou de rouge sur l'instrumentation de la boucle.

Aucun impact sur le reste de l'installation. En revanche l'origine de ce phénomène est à déterminer.

Ne peut en aucun avoir un impact sur les mesures de l'instrumentation d'une boucle d'EPPI

1 3 3 9Phénomène détectable sur les instruments

critiques contrôlés de façon périodique. Ceci n'est pas le cas de l'instrumentation

non critique.

Inspection à réaliser en amont du réseau


Présence de rouging ou de rouge sur une partie de l'installation en amont.

Tableau 2.







ActionsCommentairesIPRDFG




5 3 5 75Cas à prendre en considération.

Éliminer l'in�uence des particules sur le produit �ni (si in�uence)




1 5 3Le rouging n'a pas d'incidence,

le derouging non plus



Présence de rouging dans la cuve d'EPPIVRelargage d'oxyde de fer dans la boucle d'EPPI, et dans les équipements process (équipement


5 3 3 45

Présence de rouging dans la cuve d'EPPIV 1 3 3 9Mettre le phénomène sous




5 3 5

1 3 5



Présence de rouging ou de rouge sur les surfaces de l'échangeur en contact avec l'EPPIV 5 3 3 45

1 3 5 15

Echangeur(s) de la boucle d'EPPIV

Distillateur et la tuyauterie d'alimentation de la cuve

d'EPPIV

Boucle d'EPPIV

Cuve d'EPPIV

Présence de rouging ou de rouge dans le distillateur

Présence de rouging ou de rouge dans la canalisation d'alimentation

de la cuve d'EPPIV

Cas N°1 : FMEA présence de rouging dans les installations de production & distribution EPPIV.

IPR initialAnalyse

Pompe (s) de reprise de la boucle d'EPPIV À traiter en priorité et en préventif

La cotation du facteur de détection dépend de la gamme de maintenance de l'utilisateur




Facilement inspectable. Quelle est l'incidence sur le produit �ni?























Présence de rouging ou de rouge sur les surfaces de l'échangeur en contact avec l'EPPIV







15

5 3 5 75

1 5 3 15

75

15



Le rouging n'a pas d'incidence, le derouging non plus





Quelle est l'incidence sur le produit �ni? Mettre le phénomène sous surveillance pour véri�er

son évolution dans le temps





Quelle est l'incidence sur le produit �ni?Mettre le phénomène sous




Membranes/joints des vannes équipant la boucle d'EPPIV Teinte rouge sur les membranes/joints des vannes

Présence de rouging ou de rouge sur une partie de l'installation en amont. 1 3 3 9 L'origine de ce phénomène est à déterminer

A remplacer à chaque démontage. Inspection à réaliser en amont du réseau

Instrumentation équipant la boucle d'EPPIV

Présence de rouging ou de rouge sur l'instrumentation de la boucle.

Aucun impact sur le reste de l'installation. En revanche l'origine de ce phénomène est à déterminer.

Ne peut en aucun avoir un impact sur les mesures de l'instrumentation d'une boucle d'EPPI

1 3 3 9Phénomène détectable sur les instruments

critiques contrôlés de façon périodique. Ceci n'est pas le cas de l'instrumentation

non critique.







Équipements IPRDFG

Présence de rouging au niveau de le GVP 5 3 5 75


Présence de rouging ou de rouge dans une partie du réseau

ou un sous-ensemble (antennes, alimentation d'un équipement process)

5 3 5 75

1 3 5 15Mettre le phénomène sous surveillance

pour véri�er son évolution dans le temps

1 3 3 9

1 3 3 9

Instrumentation de la distribution de vapeur

pure

Présence de rouging ou de rouge sur l'instrumentation de la distribution

de vapeur pure (VP)

Présence de rouging ou de rouge sur une partie de l'installation en amont. 1 3 3 9

Phénomène détectable sur les instruments critiques contrôlés de façon périodique. Ceci n'est pas le cas de l'instrumentation non critique. L'origine de ce phénomène

est à déterminer.


Membranes/joints des vannes équipant

la distributionde vapeur pure.

Teinte rouge sur les membranes/joints des vannes 1 3 3 9 L'origine de ce phénomène est à déterminer. À remplacer à chaque démontage.


Présence de rouging ou de rouge au niveau d'un ou plusieurs purgeurs

Analyse IPR initial

Cas N° 2: FMEA présence de rouging dans les installations de production & distribution vapeur pure (VP).

Générateur de vapeur pure (GVP)

Distribution de la vapeur pure (VP)

Aucun impact fonctionnel lié à ce phénomènePurgeurs équipant

la distribution de vapeur pure (VP)

Mode de défaillanceQue peut-il arriver ?


Commentaires Actions

Relargage d'oxyde de fer dans le réseau de distribution de VP et dans les équipements process (équipement




Formation de rouging ou de rouge/blacking non migrant, phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange

d'oxyde de fer avec la vapeur pure et aucune présence de particules.



Le rouging n'a pas d'incidence, le derouging non plus. Le phénomène

réapparaît très rapidement après dérouging. Blacking = très di�cile à enlever




















Mettre le phénomène sous surveillance pour véri�er son évolution dans le temps










Tableau 3.




Équipements IPRDFG





5 3 5 75

1 3 5 15Mettre le phénomène sous surveillance

pour véri�er son évolution dans le temps

1 3 3 9

1 3 3 9

Instrumentation de la distribution de vapeur

pure

Présence de rouging ou de rouge sur l'instrumentation de la distribution

de vapeur pure (VP)

Présence de rouging ou de rouge sur une partie de l'installation en amont. 1 3 3 9

Phénomène détectable sur les instruments critiques contrôlés de façon périodique. Ceci n'est pas le cas de l'instrumentation non critique. L'origine de ce phénomène

est à déterminer.


Membranes/joints des vannes équipant

la distributionde vapeur pure.

Teinte rouge sur les membranes/joints des vannes 1 3 3 9 L'origine de ce phénomène est à déterminer. À remplacer à chaque démontage.


Présence de rouging ou de rouge au niveau d'un ou plusieurs purgeurs

Analyse IPR initial

Cas N° 2: FMEA présence de rouging dans les installations de production & distribution vapeur pure (VP).

Générateur de vapeur pure (GVP)

Distribution de la vapeur pure (VP)

Aucun impact fonctionnel lié à ce phénomènePurgeurs équipant

la distribution de vapeur pure (VP)

Mode de défaillanceQue peut-il arriver ?











Le rouging n'a pas d'incidence, le derouging non plus. Le phénomène

réapparaît très rapidement après dérouging. Blacking = très di�cile à enlever




































IPRDFG

Présence de rouging ou de rouge dans une cuve de formulation

Relargage d'oxyde de fer dans le circuit produit. La contamination particulaire est stopée par le �ltre 0,22µm

Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage et à la mise en œuvre, ou liè à une présence de particules

d'origine ferrique externe. Les particules peuvent provenir du réseau d'EPPIV ou de la VP

3 3 1 9Cas à prendre

en considération.Dérouging ?

Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle (l'évènement reste localisé)

Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec la solution

et aucune présence de particules.1 3 1 3


Relargage d'oxyde de fer dans le circuit produit en aval de la �ltration 0,22µm. Possibilité de relargage

de particule d'oxyde de fer dans produit �ni.

5 3 1 15

3 3 1 9

Présence de rouging ou de rouge dans une partie de l'équipement en contact produit 5 3 3 45

3 3 1 9

Présence de rouging sur de l'instrumentation du circuit produit en contact avec le produit 5 3 3 45

3 3 1 9

Membranes/jointsPrésence de rouging sur des membranes/joints

du circuit produit en contact avec le produitPrésence de rouging ou de rouge sur une partie

de l'installation en amont. 3 1 3 9 L'origine de ce phénomène est à déterminer. À remplacer à chaque démontage.

Inspection a réaliser en amont de l'installation

Présence de rouging ou de rouge dans le circuit �uide de l'équipement 5 3 3 45

3 3 1 9

Possibilité de présence de particules des produits stérilisés (A noter si ces produits sont dans des sachets, il n'y pas d'impact) 3 3 1 9

1 3 1 3

Possibilité de présence de particules des éléments lavés. 3 3 1 9

L'incident reste localisé au niveau de l'équipement. 1 3 1 3

Laveuse matériel

Facilement détectable. L'origine de ce phénomène doit être déterminée

Autoclave

Laveuse cylindres/�acons

Changer le capteur

Cas N° 3: FMEA présence de rouging dans les installations process.

Analyse

L'origine de ce phénomène est à déterminer. instrumentation

Cuve produit (amont �ltration 0,22µm)

Remplisseuse & sous-ensemble

(pompes, injecteurs, circuit produit)





Aucune incidence sur le produit �ni

Cuve produit (aval �ltration 0,22µm)

Présence de rouging ou de rouge dans une cuve de stockage

ou cuve tampon


ou cuve tampon





et aucune présence de particules.



Quelle est l’incidence sur le produit �ni ?

Cas à prendre en considération.Éliminer l’in�uence des particules

sur le produit �ni (si in�uence).Dérouging ?


Présence de rouging ou de rouge dans une partie de l'équipement en contact produit














Présence de rouging sur de l'instrumentation du circuit produit en contact avec le produit









Présence de rouging ou de rouge dans le circuit �uide de l'équipement





d'origine ferrique externe. Les particules peuvent provenir du réseau d'EPPIV





Quelle est l’incidence sur le produit �ni ? L'origine de ce phénomène

doit être déterminée




Présence de rouging ou de rouge dans l’enceinte de l'équipement




d'origine ferrique externe. Les particules peuvent provenir du réseau de VP
















IPR initial

Tableau 4.







IPRDFG


Relargage d'oxyde de fer dans le circuit produit. La contamination particulaire est stopée par le �ltre 0,22µm



3 3 1 9Cas à prendre

en considération.Dérouging ?



et aucune présence de particules.1 3 1 3




5 3 1 15

3 3 1 9

Présence de rouging ou de rouge dans une partie de l'équipement en contact produit 5 3 3 45

3 3 1 9

Présence de rouging sur de l'instrumentation du circuit produit en contact avec le produit 5 3 3 45

3 3 1 9

Membranes/jointsPrésence de rouging sur des membranes/joints

du circuit produit en contact avec le produitPrésence de rouging ou de rouge sur une partie

de l'installation en amont. 3 1 3 9 L'origine de ce phénomène est à déterminer. À remplacer à chaque démontage.

Inspection a réaliser en amont de l'installation

Présence de rouging ou de rouge dans le circuit �uide de l'équipement 5 3 3 45

3 3 1 9

Possibilité de présence de particules des produits stérilisés (A noter si ces produits sont dans des sachets, il n'y pas d'impact) 3 3 1 9

1 3 1 3

Possibilité de présence de particules des éléments lavés. 3 3 1 9

L'incident reste localisé au niveau de l'équipement. 1 3 1 3

Laveuse matériel


Autoclave

Laveuse cylindres/�acons

Changer le capteur

Cas N° 3: FMEA présence de rouging dans les installations process.

Analyse

L'origine de ce phénomène est à déterminer. instrumentation

Cuve produit (amont �ltration 0,22µm)

Remplisseuse & sous-ensemble

(pompes, injecteurs, circuit produit)





Aucune incidence sur le produit �ni

Cuve produit (aval �ltration 0,22µm)


ou cuve tampon


ou cuve tampon












Présence de rouging ou de rouge dans une partie de l'équipement en contact produit














Présence de rouging sur de l'instrumentation du circuit produit en contact avec le produit









Présence de rouging ou de rouge dans le circuit �uide de l'équipement










Quelle est l’incidence sur le produit �ni ? L'origine de ce phénomène

doit être déterminée








d'origine ferrique externe. Les particules peuvent provenir du réseau de VP
















IPR initial



Rouge location

EquipmentFailure mode

What might happen?Eects

What impact will the failure have?Causes

What can cause the malfunction?ActionsCommentsIPRDFG

Release of iron oxide into the tank and the bulk WFI loop, and in process equipment (fabrication equipment).

It is possible that particles are present.

Formation of migrating rouging or rouge related to machining and implementation,

and/or related to a presence of particles with a ferric origin.

5 3 5 75Case to be considered.

Eliminate the in�uence of particles on the �nished product

(if any in�uence)

No impact, no release, usual situation (the event remains local)

Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" phenomenon. No or not much exchange

of iron oxide with bulk WFI and no presence of particles.

1 5 3Neither rouging nor derouging

has any incidence



Presence of rouging in the bulk tankRelease of iron oxide into the tank and the bulk WFI loop,

and in process equipment (fabrication equipment). It is possible that particles are present.

5 3 3 45

Presence of rouging in the bulk tank 1 3 3 9Monitor the phenomenon

to verify how it changes in time

Presence of rouging or rouge in a part of the bulk WFI loop and a subassembly (branch connection, sub-loop supplying

process equipment)

5 3 5

1 3 5

Presence of rouging or rouge in the pump 5 3 3 45


Presence of rouging or rouge on exchanger surfaces in contact with the bulk WFI 5 3 3 45

1 3 5 15

Bulk WFI loop exchanger(s)

Distillation unit and the bulk WFI tank

supply pipe

Bulk WFI loop

Bulk WFI tank

Presence of rouging or rouge in the distillation unit

Presence of rouging or rouge in the bulk WFI tank supply pipe

Case No.1: FMEA for presence of rouging in bulk WFI production & distribution installations.

Initial IPR Analysis

Bulk WFI loop recovery pump(s) To be treated in priority

and preventivelyThe mark of the detection factor depends

on the user's maintenance procedure

Some parts of the equipment cannot be inspected. This may possibly reinforce the mark D.

To be evaluated as a function of the user's maintenance procedure. What is the incidence

on the �nished product?

Easily inspectable. What is the incidence on the �nished product?












process equipment)















Presence of rouging or rouge on exchanger surfaces in contact with the bulk WFI








15

5 3 5 75

1 5 3 15

75

15

Case to be considered. Eliminate the in�uence of particles

on the �nished product (if any in�uence)

Neither rouging nor derouging has any incidence





on the �nished product? Monitor the phenomenon to verify how it changes in time





on the �nished product?Monitor the phenomenon




Membranes / valve seals installed in the Bulk WFI loop Red colour on the membrane/valve seals

Presence of rouging or rouge on an upstream part of the installation. 1 3 3 9 The origin of this phenomenon

has to be determined

To be replaced during each disassembly. Inspection to be made in the upstream part of the network

Instrumentation installed in the bulk WFI loop

Presence of rouging or rouge on the loop instrumentation.

No impact on the remainder of the installation. However, the cause of this phenomenon has to be

determined. Can never have any impact on instrumentation measurements in a WFI loop

1 3 3 9Phenomenon that can be detected

on periodically tested critical instruments. This is not the case for non-critical instruments.

Inspection to be made in the upstream part of the network


Presence of rouging or rouge on an upstream part of the installation.

Table 2.



Rouge location


What might happen?Eects


What can cause the malfunction?ActionsCommentsIPRDFG






Eliminate the in�uence of particles on the �nished product

(if any in�uence)




1 5 3Neither rouging nor derouging

has any incidence



Presence of rouging in the bulk tankRelease of iron oxide into the tank and the bulk WFI loop,

and in process equipment (fabrication equipment). It is possible that particles are present.

5 3 3 45

Presence of rouging in the bulk tank 1 3 3 9Monitor the phenomenon



process equipment)

5 3 5

1 3 5



Presence of rouging or rouge on exchanger surfaces in contact with the bulk WFI 5 3 3 45

1 3 5 15

Bulk WFI loop exchanger(s)

Distillation unit and the bulk WFI tank

supply pipe

Bulk WFI loop

Bulk WFI tank

Presence of rouging or rouge in the distillation unit

Presence of rouging or rouge in the bulk WFI tank supply pipe

Case No.1: FMEA for presence of rouging in bulk WFI production & distribution installations.

Initial IPR Analysis

Bulk WFI loop recovery pump(s) To be treated in priority

and preventivelyThe mark of the detection factor depends

on the user's maintenance procedure




Easily inspectable. What is the incidence on the �nished product?












process equipment)















Presence of rouging or rouge on exchanger surfaces in contact with the bulk WFI








15

5 3 5 75

1 5 3 15

75

15



Neither rouging nor derouging has any incidence





on the �nished product? Monitor the phenomenon to verify how it changes in time





on the �nished product?Monitor the phenomenon




Membranes / valve seals installed in the Bulk WFI loop Red colour on the membrane/valve seals

Presence of rouging or rouge on an upstream part of the installation. 1 3 3 9 The origin of this phenomenon


To be replaced during each disassembly. Inspection to be made in the upstream part of the network

Instrumentation installed in the bulk WFI loop

Presence of rouging or rouge on the loop instrumentation.

No impact on the remainder of the installation. However, the cause of this phenomenon has to be

determined. Can never have any impact on instrumentation measurements in a WFI loop

1 3 3 9Phenomenon that can be detected

on periodically tested critical instruments. This is not the case for non-critical instruments.



Presence of rouging or rouge on an upstream part of the installation.



Rouge location

Equipment IPRDFG

Presence of rouging at the PSG 5 3 5 75


Presence of rouging or rouge in part of the network or a subassembly

(branch connections, power supply to process equipment)

5 3 5 75

1 3 5 15Monitor the phenomenon


1 3 3 9

1 3 3 9

Instrumentation of the pure steam

distribution

Presence of rouging or rouge on the pure steam (PS) distribution

instrumentation

Presence of rouging or rouge on an upstream part of the installation. 1 3 3 9

Phenomenon can be detected on critical periodically inspected instruments. This is not

the case of non-critical instrumentation. The cause of this phenomenon

has to be determined.


Membranes/valve seals �tted on the pure steam

distribution.Red colour on membranes/valve seals 1 3 3 9 The origin of this phenomenon


To be replaced during each disassembly. Inspection to be made in the upstream

part of the network

Presence of rouging or rougeat one or several bleed valves

Analysis Initial IPR

Case No. 2: FMEA presence of rouging in pure steam (PS) production & distribution installations.

Pure steam generator (PSG)

Distribution of pure steam (PS)

No functional impact related to this phenomenonBleed valves �tted

on the pure steam (PS) distribution

Failure modeWhat might happen?

CausesWhat can cause the malfunction?

Comments Actions

Release of iron oxide in the PS distribution network and in process equipment (fabrication equipment).



Formation of migrating rouging or rouge related to machining and application,

and/or related to the presence of ferric particles.

Formation of non-migrating rouging or rouge/blacking, "natural" phenomenon. No or not much exchange of

iron oxide with pure steam and no presence of particles.






















Monitor the phenomenon to verify how it changes in time







No impact, no release, usual situation (the event remains local) Presence of rouging or rouge on an upstream part of the installation.

E�ectsWhat impact will the failure have?



Neither rouging nor derouging has any incidence. The phenomenon

reappears very quickly after derouging. Blacking = very di�cult to remove

Table 3.



Rouge location

Equipment IPRDFG





5 3 5 75

1 3 5 15Monitor the phenomenon


1 3 3 9

1 3 3 9

Instrumentation of the pure steam

distribution

Presence of rouging or rouge on the pure steam (PS) distribution

instrumentation

Presence of rouging or rouge on an upstream part of the installation. 1 3 3 9

Phenomenon can be detected on critical periodically inspected instruments. This is not

the case of non-critical instrumentation. The cause of this phenomenon



Membranes/valve seals �tted on the pure steam

distribution.Red colour on membranes/valve seals 1 3 3 9 The origin of this phenomenon


To be replaced during each disassembly. Inspection to be made in the upstream

part of the network

Presence of rouging or rougeat one or several bleed valves

Analysis Initial IPR

Case No. 2: FMEA presence of rouging in pure steam (PS) production & distribution installations.

Pure steam generator (PSG)

Distribution of pure steam (PS)

No functional impact related to this phenomenonBleed valves �tted

on the pure steam (PS) distribution

Failure modeWhat might happen?

CausesWhat can cause the malfunction?

Comments Actions




































No impact, no release, usual situation (the event remains local) Presence of rouging or rouge on an upstream part of the installation.

E�ectsWhat impact will the failure have?



Neither rouging nor derouging has any incidence. The phenomenon

reappears very quickly after derouging. Blacking = very di�cult to remove



Rouge location


What might happen?E�ects


IPRDFG

Presence of rouging or rouge in a formulation tank Release of iron oxide into the product circuit. Particle contamination is stopped by the 0.22 µm �lter

Formation of derouging or migrating rouge related to machining and application, or the presence of particles

originating from an external ferric source. The particles may originate from the bulk WFI or PS network


Derouging ?

No impact, no release, usual situation (the event remains local)Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" phenomenon. No or not much exchange of iron oxide

with the solution and no presence of particles.1 3 1 3


Release of iron oxide in the product circuit downstream from the 0.22 µm �ltration. Possible release of iron oxide particle

into the �nished product.

5 3 1 15

3 3 1 9

Presence of rouging or rouge in part of the equipment in contact with the product 5 3 3 45

3 3 1 9

Presence of rouging on the instrumentation of the product circuit in contact with the product 5 3 3 45

3 3 1 9

Membranes/sealsPresence of rouging on membranes/seals

of the product circuit in contact with the productPresence of rouging or rouge on the upstream

part of the installation 3 1 3 9 The origin of this phenomenon has to be determined.

To be replaced during each disassembly. Inspection to be made on the upstream

side of the installation

Presence of rouging or rouge in the equipment �uid circuit 5 3 3 45

3 3 1 9

Possibility of presence of particles of sterilised products (Note that there will be no impact if the products are in bags) 3 3 1 9

1 3 1 3

Possibility of the presence of particles of washed elements. 3 3 1 9

The incident remains local to equipment. 1 3 1 3

Equipment washing machine

Easily detectable. The origin of this phenomenon


Autoclave

Cylinder/�ask washing machine

Change the sensor

Case No. 3: FMEA presence of rouging in process installations.

Analysis

The origin of this phenomenon has to be determined.

instrumentation

Product tank (upstream �ltration 0.22 µm)

Filling & subassembly (pumps, injectors,

product circuit)

Comments Actions

Presence of rouging or rouge in a formulation tank

Some parts of the equipment cannot beinspected. This may possibly reinforce

the mark D. To be evaluated as a function of the user's maintenance procedure. No incidence on the �nished product

Product tank (downstream �ltration 0.22 µm)

Presence of rouging or rouge in a storage tank or a bu�er tank





Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" phenomenon. No or not much exchange of iron oxide

with the solution and no presence of particles.


the mark D. To be evaluated as a function of the user's maintenance procedure.

What is the incidence on the �nished product?

Case to be considered.Eliminate the impact of particles

on the �nished product (if impact).Derouging ?


Presence of rouging or rouge in part of the equipment in contact with the product







Presence of rouging on the instrumentation of the product circuit in contact with the product





Presence of rouging or rouge in the equipment �uid circuit



What is the incidence on the �nished product?The origin of this phenomenon


Presence of rouging or rouge in the equipment containment







Initial IPR

What can cause the malfunction?
















originating from an external ferric source. The particles may originate from the bulk WFI network







originating from an external ferric source. The particles may originate from the PS network













Table 4.



Rouge location


What might happen?E�ects


IPRDFG

Presence of rouging or rouge in a formulation tank Release of iron oxide into the product circuit. Particle contamination is stopped by the 0.22 µm �lter




Derouging ?

No impact, no release, usual situation (the event remains local)Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" phenomenon. No or not much exchange of iron oxide

with the solution and no presence of particles.1 3 1 3




5 3 1 15

3 3 1 9

Presence of rouging or rouge in part of the equipment in contact with the product 5 3 3 45

3 3 1 9

Presence of rouging on the instrumentation of the product circuit in contact with the product 5 3 3 45

3 3 1 9

Membranes/sealsPresence of rouging on membranes/seals

of the product circuit in contact with the productPresence of rouging or rouge on the upstream

part of the installation 3 1 3 9 The origin of this phenomenon has to be determined.

To be replaced during each disassembly. Inspection to be made on the upstream

side of the installation

Presence of rouging or rouge in the equipment �uid circuit 5 3 3 45

3 3 1 9

Possibility of presence of particles of sterilised products (Note that there will be no impact if the products are in bags) 3 3 1 9

1 3 1 3

Possibility of the presence of particles of washed elements. 3 3 1 9

The incident remains local to equipment. 1 3 1 3

Equipment washing machine



Autoclave

Cylinder/�ask washing machine

Change the sensor

Case No. 3: FMEA presence of rouging in process installations.

Analysis

The origin of this phenomenon has to be determined.

instrumentation

Product tank (upstream �ltration 0.22 µm)

Filling & subassembly (pumps, injectors,

product circuit)

Comments Actions

Presence of rouging or rouge in a formulation tank


the mark D. To be evaluated as a function of the user's maintenance procedure. No incidence on the �nished product

Product tank (downstream �ltration 0.22 µm)














Presence of rouging or rouge in part of the equipment in contact with the product







Presence of rouging on the instrumentation of the product circuit in contact with the product





Presence of rouging or rouge in the equipment �uid circuit



What is the incidence on the �nished product?The origin of this phenomenon









Initial IPR

What can cause the malfunction?























originating from an external ferric source. The particles may originate from the PS network















IIIConclusion

Après avoir passé en revue les différentes méthodes de mise en évidence du rouging et de prélèvement, ainsi que les moyens analytiques disponibles permet-tant la caractérisation qualitative et parfois quanti-tative de ce phénomène de rouging à la surface des inox, nous avons rappelé quelques principes connus de mise en œuvre de ces équipements en inox, et préconisé les moyens de mise en place d’un outil de suivi des installations concernées par l’apparition plus que probable du phénomène de rouging, sur la base des techniques analytiques disponibles. Nous décrivons ensuite une mise en œuvre de dérouging afin de bien insister sur les étapes cruciales de la remédiation de ce phénomène. Après avoir évalué les risques (impact sur la santé du patient, impact sur les équipements), servant à une analyse de criticité Amdec (FMEA), est établie une base descriptive qualitative et quantitative servant au diagnostic et à l’aide à la décision des actions à mener sur les différents équipements ou composants des systèmes en présence au sein des installations réalisées en acier inoxydable. Cet article est une aide aux équipes interdiscipli-naires (assurance qualité, contrôle qualité, produc-tion, service technique) qui doivent être constituées pour mettre en place une procédure opérationnelle de gestion du rouging. Cette approche pourra être associée dans une démarche plus globale de gestion des contaminants des surfaces d’équipements.

Annexe 1Préalable à une bonne conduite d’installationIl est apparu lors des travaux de la commission que la phase de mise en service et démarrage des installations était critique et source potentielle d’initiation du phénomène de rouging ou de corrosions caverneuses. Sont rappelées et proposées ci-dessous quelques bonnes règles à respecter au lancement d’une nouvelle installation.

A) Mise en propreté d’une installation neuve avant mise en service

L’objectif de la mise en propreté est d’éliminer les corps étrangers du système neuf ainsi conçu, corps pouvant être introduits lors de l’assemblage (résidus graisseux, poussière de coupe ou de soudage, poussières organiques). Ces matériaux exogènes transportés puis déposés par le fluide en mouvement peuvent être à l’ origine de désordre du système, incluant l’altération des surfaces (source éventuelle de rouging). Les étapes critiques d’une bonne mise en propreté sont :1) Le stockage des équipements en acier inoxydable sur le chantier (risque de contamination ferreuse).2) Les précautions d’usage lors du soudage et des autres opé-rations liées à la manipulation des différents composants lors de leur mise en œuvre : espace propre et clos, accès limité, etc.3) La mise en propreté : elle est réalisée par circulation d’un fluide, en régime forcé (débit/pression), au moyen d’une pompe avec raccords et flexibles. Une étape préalable de

IIIConclusion

We started by reviewing the different methods of demonstrating rouging and taking samples, and the available analytic methods for qualitative and some-times quantitative characterisation of this rouging phenomenon on the surface of stainless steels, and then mentioned a few known principles for use of this stainless steel equipment and we recommended means for setting up a system for monitoring instal-lations concerned by the more than probable occur-rence of the rouging phenomenon, based on available analytic techniques. We then describe a method of derouging to emphasise crucial steps in mitigating this phenomenon.

After assessing the risks (product impact consider-ing the patient’s health, impact on equipment) then used in an FMECA (FMEA) criticality analysis, we produced a qualitative and quantitative descriptive base useful for the diagnostic and for assistance with decision-making about actions to be carried out on different stainless steel equipment or components of systems present within installations. This article is intended to be helpful to interdis-ciplinary teams (quality assurance, quality control, production, technical department) that have to be formed to set up an operational rouging manage-ment procedure. This approach may be combined with a more global approach towards management of contaminants on equipment surfaces.

Appendix 1Prerequisite for good control of the installationWhile the commission was doing its work, it was found that the installation commissioning and start up phase was critical and a potential source of initiation of the rouging phenomenon or crevice corrosion. Some rules to be respected when starting up a new installation are summarised and suggested below.

A) Cleaning a new installation before start up

The purpose of cleaning is to eliminate foreign bodies that can be introduced into the new system thus designed during assembly (greasy residues, cutting or welding dust, organic dust).These exogenic materials are transported and then deposited by the moving fluid and can cause disorder in the system, including deterioration to surfaces (possibly a source of rouging). The critical steps in good cleaning are:1. Storage of stainless steel equipment on site (risk of ferrous contamination).2. Usage precautions during welding and other operations related to manipulation of the different components during application: clean closed space, restricted access, etc.3. Cleaning: done by circulation of a fluid under forced conditions (flow/pressure), using a pump with connectors and hoses. A preliminary rinsing (flushing) step with water



rinçage (flushing) à l’eau avec filtration est conseillée avant les phases de traitement chimique (dégraissage, décapage, passivation, etc.). Celle-ci est réalisée selon un plan de mise en œuvre, par tronçons élémentaires, permettant de traiter des sous-systèmes homogènes, en vue de l’élimination de tous les dépôts solides (débit et vitesse suffisante pour être en régime turbulent). Positionnement de vidanges artificielles à chaque point bas, contrôle systématique à chaque rupture de pente ou changement de diamètre.4) Proposition de procédure de mise en propreté pour une boucle EPUv/EPPIv et d’un réseau VP : a. Chasse à l’air comprimé process (ACP) : définir un temps et un nombre de répétitions.b. Retrait des instruments ou composants sensibles (sondes, conductimètres, etc.).c. Mise en place de filtres temporaires en ligne (à retirer après la première phase préliminaire de flushing à l’eau, pour éviter de disséminer les particules exogènes dans tout le réseau) aux points définis : par exemple un retour boucle.d. Test pression à l’eau d’usage.e. Flushing préliminaire à l’eau à grand débit avec filtration grossière à 25 µm (liquide propre en rapport avec la nature de l’installation finale) : éliminer les particules, résidus métal-liques, dépôts présents dans le circuit lors de la mise en œuvre.f. Retrait des filtres temporaires.g. Vérification visuelle du fond de cuve EPPIV. Si des particules visibles sont observées, on procède à une phase de nettoyage haute pression (surtout pas d’essuyage manuel local !).h. Vérification des endroits accidentés si inspectables (acci-dents hydrauliques tels que clarinettes, zone d’accumulation potentielle, bas d’épingle, etc.).i. Lancement de la procédure de dégraissage et/ou décapage et/ou passivation :- dégraissage à la soude de préférence à chaud, en limitant si possible l’utilisation de tensio-actifs. Exemple : soude (3 %) à 60 °C pendant 1 h,- rinçage à l’eau d’usage avec contrôle du pH,- contrôle du dégraissage suivant le « water break test » (défini entre autres dans l’ASME BPE 2009) pour le stockage, - décapage si applicable selon niveau de finition (rugosité) des éléments mis en œuvre,- rinçage à l’eau d’usage (type d’eau + suivi documentaire) avec suivi pH,- passivation à l’acide nitrique (voir procédure correspon-dante). Exemple : acide nitrique (15 %Vol) à température ambiante pendant 1 h,- rinçage (type d’eau + suivi documentaire), en plusieurs phases si besoin,- prélèvement échantillon pour analyse de l’eau de rinçage : un échantillon du dernier rinçage sera fourni pour analyse en laboratoire (pH, conductivité, COT),- séchage à l’air process (ACP).

B) Établissement du profil initial P0 de l’installation neuve (à la mise en service)

L’objectif de ce profil est d’avoir une image de l’installation au démarrage du site ou à tout autre moment afin de pouvoir établir une évolution de situation.Il devra être constitué a minima des éléments suivants :- photos des équipements (états de surface, etc.) sur les points identifiés initialement comme critiques sur la problématique rouging,- analyses des fluides ultrapurs (EPPI, VP, etc.) : mesure ICP.MS, comptage particulaire.

and with filtration is recommended before the chemical treatment phases (degreasing, stripping, passivation, etc.). This step is performed according to an application plan, by elementary segments to treat homogeneous subsystems and to eliminate all solid deposits (sufficient flow and velocity to remain under turbulent conditions). Positioning of artificial drains at each low point, systematic check at each change in slope or diameter.

4. Proposed cleaning procedure for a bulk pure water / bulk WFI loop and a PS network: a. Flush with process compressed air (ACP): define a time and a number of repetitions.b. Remove sensitive instruments or components (sensors, conductivity meters, etc.)c. Install temporary filters in line (to be removed after the first preliminary water flushing phase, to avoid dissemination of exogenic particles throughout the network) at defined points: for example a loop return.d. Pressure test under normal watere. Preliminary flushing with large quantities of water with coarse filtration at 25 µm (clean liquid, considering the nature of the final installation): eliminate particles, metallic residues, deposits present in the circuit during application.f. Removal of temporary filters.g. Visual verification of the bottom of the bulk WFI tank. Include a high pressure cleaning phase if any visible particles are observed (make sure no local manual wiping is perfor-med!).h. Check singular points if they can be inspected (hydraulic singular points such as manifolds, potential accumulation zone, bottom of U-bend, etc.)i. Start the degreasing and/or stripping and/or passivation procedure:- degreasing with soda, preferably hot, if possible limiting the use of surfactants. Example soda (3 %) at 60 °C for 1 h,- rinsing with normal water with pH check,- check degreasing using the “water break test” (defined in different locations including ASME BPE 2009) for storage,- stripping if applicable depending on the finish level (rough-ness) of elements used,- rinsing with normal water (water type + documentary monitoring) and pH monitoring,- passivation with nitric acid (see corresponding procedure). For example: nitric acid (15 %Vol) at ambient temperature for 1 h,- rinsing (water type + documentary monitoring), in several phases if necessary,- take samples for analysis of rinsing water: a last rinsing sample will be provided for analysis in laboratory (pH, conductivity, TOC),- drying with process compressed air (ACP).

B) Determination of the initial profile P0 of the new installation (when commissioning)

The purpose of determining this profile is to obtain an image of the installation when the site is started up or at any other time so that any change in the situation can be identified.It shall be composed of at least the following elements:- photos of equipment (surface conditions, etc.), on points initially identified as being critical for the rouging problem. - analyses of ultrapure fluids (WFI, PS, etc.): ICP.MS measure-ment, particle count.



Annexe 2Moyens et outils analytiques permettant le suivi du rougingDe très nombreux outils analytiques sont disponibles. Ils sont largement décrits dans la littérature [10, 11] et dans le texte règlementaire de l’USP [14].Sont réunis et cités ci-dessous les moyens et outils principaux à utiliser pour le suivi de phénomène rouging.

1. Inspection visuelle

Observation visuelle directe à l’œil nu, avec et sans source d’éclairage externe. Procéder à des prises de vue avec et sans flash, en intégrant une mire colorimétrique noir + blanc + échelle + bandes de couleur (figure ci-dessous).Établir une fiche de suivi de l’équipement avec identification complète (date, opérateur, équipement, localisation, surface, support de prélèvement [chiffonnette, écouvillon, tissu non imprégné, etc.]).Ce prélèvement pourra être analysé ultérieurement par MEB-EDX ou autre technique d’analyse de dépôt.

2. Mesure chimique élémentaire par ICP-MS

Elle s’applique à l’analyse simultanée de nombreux éléments métalliques et métalloïdiques (80 environ) présents au sein de l’eau PPI ou des condensats de vapeur pure.L’ICP-MS (spectrométrie de masse à plasma couplé par induc-tion) est une méthode instrumentale d’analyse qualitative et quantitative multi-élémentaire.Les concentrations de métaux traces et autres éléments contenus dans l’eau prélevée sont directement analysées et quantifiées par cette technique d’analyse d’ultra-trace.Elle associe à un spectromètre de masse (MS) une source d’ions formée d’une torche à plasma entretenue par couplage inductif avec un générateur électromagnétique à haute fréquence (ICP).Elle s’applique à l’analyse simultanée de nombreux éléments métalliques et métalloïdiques (80 environ).Les ions en solution sont injectés en comparaison de solution étalons au cœur du plasma d’argon. L’énergie ainsi apportée par le plasma évapore, atomise puis ionise l’ensemble des éléments chimiques simultanément. Les limites inférieures de détection sont très basses (de l’ordre du ppt ou µg/L) et varient selon les éléments chimiques. Cette technique très sensible couvre un très large spectre de l’analyse inorganique. Elle permettra de définir un profil type de l’installation, semblable à une empreinte digitale du système. Elle servira de base à un suivi longitudinal (temporel) de l’installation, en mettant en lumière des « tendances » d’évolution des concentrations des différents métaux.

Appendix 2Analytic means and tools for monitoring of rougingThere are many available analytic tools. They are widely described in the literature [10, 11] and in the USP regulatory text [14].The main tools and means to be used for monitoring the rouging phenomenon have been collected and are mentio-ned below.

1. Visual inspection

Direct visual observation with the naked eye, with and wit-hout external lighting source.Take photographs with and without flash, including a colo-rimetric black + white pattern + scale + colour bands (see example below).Produce an equipment monitoring sheet with complete identification (date, operator, equipment, location, surface, sampling support [wipe, swab, non-impregnated fabric, etc.]).This sample may be analysed later by SEM-EDX or any other deposit analysis technique.

2. Elementary chemical analysis by ICP-MS

This is applicable to the simultaneous analysis of many metallic and metalloid elements (about 80) present in WFI or pure steam condensates.ICP-MS (induction coupled plasma mass spectrometry) is an instrumental method for qualitative and quantitative multi-element analysis.Concentrations of trace metals and other elements contained in the sampled water are analysed directly and are quantified by this ultra-trace analysis technique.It uses a mass spectrometer (MS) with an ion source formed from a plasma torch maintained by inductive coupling with a high frequency electromagnetic generator (ICP).

It is applicable to the simultaneous analysis of many metallic and metalloid elements (about 80).Ions in solution are injected and a comparison is made with a “standard” solution at the heart of the argon plasma. The energy thus provided by plasma evaporates, atomises and then ionises all chemical elements simultaneously. The lower detection limits are very low (of the order of one ppt or µg/L) and vary depending on the chemical elements. This very sensitive technique covers a very wide spectrum of the inorganic analysis. It can be used to define a typical profile of the installation, like a fingerprint of the system. It can be used as a basis for longitudinal monitoring of the installation (in time), highlighting “trends” in changes to the concentration of the different metals.



3. Analyse de dépôts par MEB-EDX

Prélèvement par écouvillonnage/essuyage en vue d’une analyse de dépôts sous MEB-EDX.

La microscopie électronique à balayage (MEB) est une tech-nique capable de produire des images en haute résolution de la surface d’un échantillon en utilisant le principe des interactions électrons-matière. Après mise sous vide partielle ou totale de l’échantillon (absence d’eau résiduelle), l’échantillon est balayé par un puis-sant faisceau d’électrons focalisés à sa surface. Les éléments solides (particules et fibres support du prélèvement) sont ainsi visualisés sur moniteur. La résolution communément atteinte est inférieure au dixième de nanomètre.Cette analyse permet de visualiser à la fois la taille et la mor-phologie des particules prélevée sur l’écouvillon.

La MEB EDX (Energy Dispersive X-Ray analysis) est une technique de microanalyse permettant d’obtenir des infor-mations sur la composition élémentaire chimique (spécia-tion chimique, degré d’oxydation des éléments) des dépôts analysés. En complément de cette analyse microscopique formant des images, et en fonction de l’énergie avec laquelle l’échantillon est balayé, les atomes et les liaisons de ceux-ci vont être excités et émettre une énergie en retour (électrons secondaires rétrodiffusés), nous donnant l’information des espèces élémentaires en présence (espèce atomique) et de leur degré d’oxydation (liaison Fe-O par exemple). On peut ainsi, en choisissant le point de focalisation, déterminer les espèces présentes au point de focalisation (de l’ordre du µm3), ainsi que leur répartition en pourcentage (Fe, Cr, Ni, Mo, etc.), nous donnant indirectement accès à la nature de l’élément chimique analysé (type d’inox, fibre polymère, impuretés).

4. Comptage particulaire

Selon l’USP <788> concernant les produits injectables, le comptage particulaire peut être réalisé par balayage d’un faisceau laser sur un échantillon liquide, la diffusion de celui-ci au contact des particules permettant une détection de particules solides en suspension et en mouvement. La lumière diffusée est collectée puis analysée. Cette détection peut être réalisée par taille 0,5 à 50 µm et un comptage pour chaque catégorie de taille de particule permet de reproduire une distribution (gaussienne) de celles-ci au sein du liquide. Elle permettra de définir un profil particulaire caractéristique de l’installation, semblable à une empreinte du système.

D’autres méthodes d’analyses particulaires existent, telles que le prélèvement puis la filtration sur filtre 0,45 µm d’un volume de liquide, en vue de réaliser un comptage particu-laire, au microscope optique ou video selon la norme NF E 48-651 (octobre 1986). Les particules sont ainsi classées par gamme de dimensions (2, 5, 15, 25 et 50 µm). Selon le nombre et l’occurrence de chaque dimension de particules, on peut définir une classe de pollution, allant de 00 à 12.

3. SEM-EDX deposit analysis

Sampling by Swab/wiping to analyse deposits under SEM-EDX.

Scanning electron microscopy (SEM) is a technique capable of producing high resolution images of the surface of a sample using the principle of electron-material interactions.

After creating a partial or total vacuum of the sample (no residual water), the sample is scanned by a powerful elec-tron beam focused on its surface. Solid elements (particles and support fibres of the sample) are thus displayed on a monitor. The resolution commonly achieved is less than one tenth of a nanometer.This analysis can display both the size and morphology of sampled particles on the swab.

SEM EDX (energy dispersive X-ray analysis) is a microanalysis technique to obtain information on the elementary chemical composition (chemical speciation, degree of oxidation of elements) of analysed deposits. Atoms and atom bonds will be excited during this microscopic analysis forming images, and will emit energy in return (back scattered secondary electrons), depending on the energy with which the sample is scanned, providing information about the elementary species present ( atomic species) and their degree of oxidation (for example Fe-O bond). The focal point is chosen, and the species present at the focal point (of the order of one µm3) can then be determined with their distribution in % (Fe, Cr, Ni, Mo, etc.), providing indirect access to the nature of the analysed chemical element (type of stainless steel, polymer fibre, impurities).

4. Particle count

According to USP <788> concerning injectable products, the particle count may be made by scanning a liquid sample with a laser beam, and diffusion of the light in the laser beam by the particles enables detection of solid particles in suspen-sion and in movement. Diffused light is collected and then analysed. This detection can be done by size 0.5 to 50 µm and counting for each particle size category in order to reproduce a Gaussian distribution of particles within the liquid.

It can be used to define a particulate profile characteristic of the installation, similar to a fingerprint of the system.

Other particle analysis methods exist, such as sampling and then filtration of a liquid volume on a 0.45 µm filter in order to make a particle count, with an optical or video microscope according to standard NF E 48-651 (Oct. 1986). Particles are thus classified by size range (2, 5, 15, 25 and 50 µm). A pollution class between 00 and 12 can be defined, depending on the number and occurrence of each particle size.



Annexe 3Mise en œuvre du dérougingLa mise en œuvre d’une opération de dérouging dépendra principalement du type d’équipements à traiter.Parmi les équipements considérés, on retrouve :- les cuves process (bioréacteurs, fermenteurs, etc.) et cuves de stockage d’eaux,- les distillateurs,- les réseaux de distribution d’EPPI,- les générateurs de vapeur pure,- les réseaux de distributions de vapeur pure,- les autoclaves de stérilisation et de décontamination,- les lyophilisateurs,- les laveuses,- etc.Il existe actuellement sur le marché des formulations pro-priétaires permettant d’effectuer le dérouging avec plus ou moins de succès.De nombreuses formulations assez simples à mettre en œuvre sont décrites dans l’ASME-BPE 2009 (annexe 5, [10]) et l’ISPE (annexe 5, [11]). Ces formulations, bien que performantes sur le rouging migrant de classe I, montrent rapidement leurs limites sur les rouging plus tenaces non migrants. En ce qui concerne le rouging appelé « blacking », il n’existe sur le marché que peu de formulations en permettant une élimination complète.En règle générale, les opérations de dérouging sont menées par une société sous-traitante spécialisée en traitement chimique des aciers inoxydables et habilitée à manipuler des produits chimiques dangereux.Une attention particulière devra être apportée à l’élimination des rejets des solutions utilisées.

Exemples de schémas de principe d’opération de dérouging

a) Cas des cuves process (figure 1)Les cuves process sont généralement équipées d’une boule

Appendix 3Application of derougingA derouging operation is applied, mainly depending on the equipment type to be treated.The following equipment is considered:- process tanks (bioreactors, fermenters, etc.) and water storage tanks;- distillation units;- WFI distribution networks;- pure steam generators;- pure steam distribution networks;- sterilisation and decontamination autoclaves;- freeze dryers;- washing machines;- etc.At the moment, there are proprietary derouging formulations on the market that are more or less successful.

Many formulations that are fairly easy to use are described in ASME-BPE 2009 (Appendix 5 [10]) and ISPE (Appendix 5, [11]).

These formulations are efficient on class I migrating rouging, but there limits are quickly reached for tougher non-migra-ting rouging.There are very few formulations on the market for the com-plete elimination of “blacking” type rouging.

In general, derouging operations are done by a subcontrac-ting company specialised in chemical treatment of stainless steels and qualified for the manipulation of dangerous chemical products.Special attention shall be paid to disposal of the waste solutions used.

Examples of derouging operation principle diagrams

a) Case of process tanks (figure 1)Process tanks are usually fitted with a washing ball, which

Cuve ProcessProcess tank

Flexibles du sous-traitantSubcontractor’s hoses

Skid de traitement du sous-traitantSubcontractor’s treatment skid

Figure 1.

Cuve EPPIWFI tank

Flexibles du sous-traitantSubcontractor’s hoses

Skid de traitement du sous-traitantSubcontractor’s treatment skid

Figure 2.



de lavage, ce qui rend le dérou-ging facilement réalisable à la manière d’un NEP.Temps d’immobilisation pour le traitement : 1 journée.Budget : faible.

b) Cas des distillateurs multi-effetsLe dérouging des distillateurs multi-effets demande une attention toute particulière. Il est préférable de déconnecter toutes les colonnes et de les traiter séparément afin de pré-server une vitesse de passage suffisante.Un autre point important est la présence de silice dans les colonnes les plus froides. Le traitement de dérouging sera donc généralement accompagné d’un traitement anti-silice.Temps d’immobilisation pour le traitement : 3 jours.Budget : élevé.

c) Cas des boucles EPPI (figure 2)En fonction de la configuration de la boucle EPPI, le traite-ment EPPI s’opère habituellement en venant connecter un skid de traitement fourni par le sous-traitant en aspiration des pompes de la boucle.Temps d’immobilisation pour le traitement : 1 journée.Budget : moyen.

d) Cas des laveusesUne laveuse pharmaceutique peut être dérougée facilement en adaptant un programme de lavage dédié au dérouging.Une fois l’automate correctement programmé, les produits de dérouging sont introduits dans l’enceinte et le cycle de nettoyage est lancé.Temps d’immobilisation : une demi-journée.Budget : faible.

Annexe 4Abreviations et sigles ACP : air comprimé processEPPI : eau pour préparation injectableEPPIV : eau pour préparation injectable en vracWFI : bulk water for injectionEPUV : eau purifiée vracVP : vapeur pureGVP : générateur vapeur pure COT : carbone organique totalep : électro-polissageZAT : zone affectée thermiquementEMA : European Medicine Agency (Agence européenne du médicament)USP : United States Pharmacopoeia (Pharmacopée améri-caine)ICP-MS : spectrométrie de masse à plasma couplé par induc-tionRAS : rien à signalerIPR : indice de priorisation du risqueAmdec : analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur criticitéFMEA : failure mode effect analysis (= Amdec)NPSH : net positive suction head NEP : nettoyage en placeSEP : stérilisation en place

makes derouging easy to im-plement as for a CIP.Down time for the treatment: 1 day.Budget: low.

b) Case of multi-effect distilla-tion unitsDerouging of multi-effect distillation units requires very special attention. It is prefe-rable to disconnect all columns and to treat them separately to maintain a sufficient trans-fer speed.Another important point is the presence of silica in the coldest columns. Therefore the derou-ging treatment will usually be

accompanied by an anti-silica treatment.Down time for the treatment: 3 days.Budget: high.

c) Case of WFI loops (figure 2)The WFI treatment will normally be done by connecting a treatment skid provided by the subcontractor at inlet to loop pumps, depending on the configuration of the WFI loopDown time for the treatment: 1 day.Budget: medium.

d) Case of washing machinesA pharmaceutical washing machine can be easily derouged by adapting a washing program specially for derouging.Once the logic controller has been properly programmed, derouging products are introduced into the containment and the cleaning cycle is started.Down time: half a day.Budget: low.

Appendix 4Abbreviations and symbols ACP: process compressed airWFI: water for injectionBulk WFI: bulk water for injectionEPUV: bulk pure waterVP: pure steamGVP: pure steam generatorCOT: total organic carbonep: electro-polishingHAZ: heat affected zoneEMA: European Medicine AgencyUSP: US PharmacopoeiaICP-MS: induction coupled plasma mass spectrometryRAS: no commentIPR: risk priority indexFMECA: failure modes, effects and criticality analysis FMEA: failure modes and effects analysisNPSH: net positive suction head CIP: cleaning in placeSIP: sterilisation in place

Avec et sans derouging/With and without derouging.



Références/References 1/ J.C. Tverberg, J.A. Ledden. - Rouging of stainless steel in WFI and high purity water systems. - Proceeding of Tube 2000, Düsseldorf, 2000.

2/ EMA. - Guideline on the specification limits for resi-dues of metal catalysts or metal reagents, EMEA/CHMP/SWP/4446/2000, London, 21 February 2008. 3/ T. Mathiesen et al. - Using exposure test to examine rou-ging of stainless steel. - Pharmaceutical Engineering, July/August 2002. 4/ T.P. Self et al. - Investigating the rouging of Stainless stell USP water systems. - Microcontamination, 11, 5, 44-55, 1993.

5/ NF EN 2516 - Passivation des aciers résistant à la corrosion et décontamination des alliages base nickel. - Juillet 1997.

6/ Passivation of stainless steel, EHEDG Update. - Trends in Food Science & Technology, 18-2007, S112-S115.

7/ ASTM - Standard specification for chemical passivation treatments for stainless steel parts. - A967-05.

8/ ASTM - Standard practice for cleaning, descaling, and passivation of stainless steel parts, equipement, and systems. - A380-06.

9/ EHEDG - Passivation des aciers inoxydables. - Doc 17, Déc. 1998.

10/ ASME-BPE 2009. - Appendix D, Rouge and stainless steel.Appendix E, Passivation procedure qualification. Appendix F, Corrosion testing. Appendix G, Ferrite. Appendix H, Electropolishing procedure qualification.

11/ ISPE Baseline Guide - Water and steam systems revisions, Volume 4 - §10 - Rouge and stainless steel.

12/ T. Mathiesen et al. - Rouging of stainless steel in WFI systems – examples and present understanding. - Force Technology, presented at NACE Corrosion 2007, March 2007.

13/ US Pharmacopeia. - Chapitre <232> Elemental impuri-ties - Limits.

14/ US Pharmacopeia. - Chapitre <233> Elemental impuri-ties - Procedures.

Remerciements/AcknowledgementsMerci très chaleureux à Nicolas Dupic (Merck Santé), Bernard Florence (ex-Lilly) et Patrick Laux (Famar).

Adresses des auteurs/Authors’ addresses■ Abdel Khadir, Ekope, 167, avenue Lyautey, F-06000 [email protected]

■ Franck Bonnardel, Stérigène, Cristal Parc, 2, rue André-Citroën, F-95130 Franconville.

■ Christophe Bouzin, Itt Pure-Flo - Ip Valves, Richards Street, UK-Kirkham PR4 2HU.

■ Fréderic Groulard, Technochim, Rue de la Sapinière 1a, B-1340 Louvain-la-Neuve.

■ Olivier Manchon, Glaxosmithkline, 1, rue de l’Abbaye, F- 76960 Notre-Dame-de-Bondeville.

■ Robert Neri, Sanofi, Tri Ro/119, 20, rue Raymond-Aron, F-92165 Antony Cedex.

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