Séminaire atelier Février 2009Séminaire atelier Février 2009

Cas cliniqueCas clinique

Dr MALKIDr MALKI

Dr SAOULADr SAOULA

Patiente M.D âgée de 39 ans mariée et mère Patiente M.D âgée de 39 ans mariée et mère d’un EVBP, hospitalisée pour exploration d’un d’un EVBP, hospitalisée pour exploration d’un syndrome de cholestase ictérique .syndrome de cholestase ictérique .

ATCD:ATCD:

- Pas de prise d’alcool ou de médicaments - Pas de prise d’alcool ou de médicaments hépatotoxiques .hépatotoxiques .

- Pas de notion de contage viral.- Pas de notion de contage viral.

- Pas de pathologie associée.- Pas de pathologie associée.

- Pas d’hépatopathie familiale.- Pas d’hépatopathie familiale.

HISTOIRE DE LA MALADIE :HISTOIRE DE LA MALADIE :

Remonte à 05 mois:Remonte à 05 mois: - Asthénie,- Asthénie, - prurit généralisé,- prurit généralisé, - ictère conjonctival.- ictère conjonctival. Par ailleurs , pas de douleurs abdominalesPar ailleurs , pas de douleurs abdominales ni de fièvre.ni de fièvre.

EXAMEN PHYSIQUE:EXAMEN PHYSIQUE: Général :Général : -- ictère conjonctival,ictère conjonctival, - lésions de grattage- lésions de grattage - OMI (–)- OMI (–) - pas de signes d’IHC- pas de signes d’IHC Digestif :Digestif : - CVC (–). - CVC (–). -- SPM stade ISPM stade I - HPM (-), masse palpable (–)- HPM (-), masse palpable (–) - Ascite (–)- Ascite (–) Le reste de l’examen est sans Le reste de l’examen est sans

particularités.particularités.

BILAN BIOLOGIQUE:BILAN BIOLOGIQUE:

FNS:FNS: Hb:11.5 g/dl G.B:7600/mm plt:330000/mm Hb:11.5 g/dl G.B:7600/mm plt:330000/mm Bilan inflammatoire:Bilan inflammatoire: VS = 86mm H1 VS = 86mm H1 Bilan hépatique:Bilan hépatique: Syndrome de Syndrome de cholestase:cholestase: - - GT:30 XNGT:30 XN

- Hyper BRB (23g/l) à préd. conjuguée- Hyper BRB (23g/l) à préd. conjuguée

- Hyper cholestérolémie (2.94g/l) (sans hyper TG)- Hyper cholestérolémie (2.94g/l) (sans hyper TG) Syndrome de Syndrome de cytolyse:cytolyse: - - 3.5 XN ASAT3.5 XN ASAT

- - 4.5 XN ALAT4.5 XN ALAT

Pas d’IHC: TP:100% Alb:35g/lPas d’IHC: TP:100% Alb:35g/l

BILAN MORPHOLOGIQUE:BILAN MORPHOLOGIQUE:

Echographie A/P:Echographie A/P:

- Foie homogène de taille normale. - Foie homogène de taille normale.

- V.B alithiasique à paroi fine.- V.B alithiasique à paroi fine.

- Pas de dilatation des VBIH et VBEH.- Pas de dilatation des VBIH et VBEH.

- SPM homogène.- SPM homogène. FOGD:FOGD: normale (pas de VO) normale (pas de VO)

Au total:Au total:

Patiente âgée de 39 ans, sans ATCD Patiente âgée de 39 ans, sans ATCD particuliers qui pose le problème de particuliers qui pose le problème de diagnostic étiologique d’une cholestase diagnostic étiologique d’une cholestase intra hépatique.intra hépatique.

QUELS DIAGNOSTICS EVOQUEZ-VOUS?QUELS DIAGNOSTICS EVOQUEZ-VOUS?

Hépatite médicamenteuseHépatite médicamenteuse Hépatite alcooliqueHépatite alcoolique Hépatite viraleHépatite virale Hépatite auto-immuneHépatite auto-immune Cirrhose biliaire primitiveCirrhose biliaire primitive Cholangite sclérosante primitiveCholangite sclérosante primitive

Examens complémentaires:Examens complémentaires: EPP:EPP: - hyper - hyper globulinémie (12.3g/l) ,globulinémie (12.3g/l) ,

- hyper - hyper globulinémie (14.4g/l) .globulinémie (14.4g/l) .

Bilan immunologique:Bilan immunologique:

- FAN - FAN (+)(+) 1/80 1/80

- AC anti-mitochondries (AMA) de type 2 - AC anti-mitochondries (AMA) de type 2 (+)(+)1/401/40

- AC anti-muscle lisse (AML) (-)- AC anti-muscle lisse (AML) (-)

Sérologies virales:Sérologies virales: B, C (-) B, C (-)

PBF:PBF:

- Parenchyme hépatique d’architecture - Parenchyme hépatique d’architecture lobulaire globalement conservée.lobulaire globalement conservée.

- Certains EP sont le siège d’1 - Certains EP sont le siège d’1 infiltrat infiltrat inflammatoireinflammatoire polymorphe atteignant rarement polymorphe atteignant rarement les lobules hépatiques.les lobules hépatiques.

-- FibroseFibrose en pont + fibrose septale. en pont + fibrose septale.

QUEL DIAGNOSTIC RETENEZ-VOUS?QUEL DIAGNOSTIC RETENEZ-VOUS?

Cirrhose biliaire primitiveCirrhose biliaire primitive

DiagnosticDiagnostic = association d’au moins 2 des 3 critères:= association d’au moins 2 des 3 critères:

1)1) signes biologiques de cholestase . signes biologiques de cholestase . 2)2) anticorps anti-mitochondries de type 2 ≥ 1/40. anticorps anti-mitochondries de type 2 ≥ 1/40. 3)3) lésions histologiques: lésions histologiques: - caractéristiques (cholangite destructrice lymphocytaire) - caractéristiques (cholangite destructrice lymphocytaire)

- compatibles (inflammation portale, granulomes, - compatibles (inflammation portale, granulomes, prolifération ductulaire, ductopénie, cholestase).prolifération ductulaire, ductopénie, cholestase).

Diagnostic certain=3 critèresDiagnostic certain=3 critères Diagnostic probable=2 critèresDiagnostic probable=2 critères

Cirrhose biliaire primitiveCirrhose biliaire primitive

Diagnostic = association d’au moins 2 des 3 critères:Diagnostic = association d’au moins 2 des 3 critères:

1) signes biologiques de cholestase .1) signes biologiques de cholestase .

2) anticorps anti-mitochondries de type 2 ≥ 1/40.2) anticorps anti-mitochondries de type 2 ≥ 1/40.

3) lésions histologiques:3) lésions histologiques:

caractéristiques (cholangite destructrice lymphocytaire) caractéristiques (cholangite destructrice lymphocytaire) compatibles (compatibles (inflammation portale,inflammation portale, granulomes, granulomes, prolifération ductulaire, ductopénie,cholestase).prolifération ductulaire, ductopénie,cholestase).

Cirrhose biliaire primitiveCirrhose biliaire primitive

Traitement:Traitement: AUDC 13-15mg/kg/j AUDC 13-15mg/kg/j

Patiente mise sous 4 gel/j d’ursolvan Patiente mise sous 4 gel/j d’ursolvan (1gel =(1gel = 200mg)200mg)

Evolution:Evolution:

Sur le plan clinique:Sur le plan clinique:

- amélioration de l’asthénie,- amélioration de l’asthénie,

- disparition de l’ictère,- disparition de l’ictère,

- persistance du prurit - persistance du prurit intermittent. intermittent.

Evolution biologique

27N

15N

11N

6,5N

4 6 15 T (mois)

Marqueurs de la cholestase

Gamma GT

PAL

Taux

Evolution biologiqueEvolution biologique

4 6 15 T (mois)

3,5N

3N

2,5N

1,5N

Taux

ASAT

ALAT

Marqueurs de la cytolyse

Devant cette non amélioration sous TRT, Devant cette non amélioration sous TRT, que doit-on évoquer? que doit-on évoquer?

Posologie inadaptée / non observance du TRT.Posologie inadaptée / non observance du TRT. Prise de médicaments hépatotoxiques. Prise de médicaments hépatotoxiques. Pathologie associée :Pathologie associée :

- maladie coeliaque- maladie coeliaque

- Pathologie thyroïdienne (dysthyroïdie) - Pathologie thyroïdienne (dysthyroïdie)

- Hépatite auto-immune- Hépatite auto-immune

22èmeème hospitalisation hospitalisation : :

Examen physique:Examen physique:

- - HPM ferme F.H = 15 cm HPM ferme F.H = 15 cm

- SPM stade II- SPM stade II

- Pas de goitre- Pas de goitre

Bilan biologique:Bilan biologique: - FNS:- FNS: anémie microcytaire hypochrome anémie microcytaire hypochrome (Hb= 11.2g/dl)(Hb= 11.2g/dl)

- Bilan inflammatoire:- Bilan inflammatoire: VS: 95/119 mm CRP (+) VS: 95/119 mm CRP (+)

- EPP:- EPP: hyper hyper globulinémie = 30.1 g/L (2.5 XN)globulinémie = 30.1 g/L (2.5 XN)

- IEP:- IEP: hyper hyper ..polyclonale à IgG polyclonale à IgG ((21.2 g/l)21.2 g/l) et IgM ( et IgM (3.65 g/l)3.65 g/l)

- Bilan d’AI:- Bilan d’AI: AMA de type 2 (+) AMA de type 2 (+)

AC anti/ ML,LKM1,LC1,SLA/LP : (-) AC anti/ ML,LKM1,LC1,SLA/LP : (-)

AC anti-endomysium (–)AC anti-endomysium (–)

- Bilan thyroïdien:- Bilan thyroïdien: TSH normale TSH normale

Bilan morphologique:Bilan morphologique: Echographie – doppler abdominal:Echographie – doppler abdominal:

- Foie dysmorphique avec hypertrophie du foie - Foie dysmorphique avec hypertrophie du foie gauche ,d’écho structure homogène .gauche ,d’écho structure homogène .

- ADP du hile hépatique.- ADP du hile hépatique.

- SPM homogène.- SPM homogène.

- Absence d’autres signes en faveur d’HTP.- Absence d’autres signes en faveur d’HTP.

FOGD:FOGD: - VO grade I. - VO grade I.

- Plissement duodénal conservé.- Plissement duodénal conservé.

L’étude histologique des Bx duodénales: pas L’étude histologique des Bx duodénales: pas d’atrophie villositaired’atrophie villositaire

PBF:PBF: - Parenchyme d’architecture lobulaire bouleversée,- Parenchyme d’architecture lobulaire bouleversée, remplacée par des remplacée par des nodulesnodules de taille variable . de taille variable . - Ces derniers sont cernés par une - Ces derniers sont cernés par une fibrose fibrose qui est lequi est le siège d’un siège d’un infiltrat inflammatoireinfiltrat inflammatoire de type mononuclée de type mononuclée dense diffus riche en plasmocytes pénétrant les nodulesdense diffus riche en plasmocytes pénétrant les nodules de régénération.de régénération. - Les hépatocytes ayant perdu leur agencement- Les hépatocytes ayant perdu leur agencement radiaire, s’organisent parfois en radiaire, s’organisent parfois en rosettes,rosettes, dotés d’un dotés d’un cytoplasme ballonisé et clarifié ,leur noyau est fortementcytoplasme ballonisé et clarifié ,leur noyau est fortement nucléolé avec un discret polymorphismenucléolé avec un discret polymorphisme - Certains sinusoïdes sont dilatés- Certains sinusoïdes sont dilatés - Des foyers de stéatose sont également observés- Des foyers de stéatose sont également observés

CCL:CCL: aspect d’une aspect d’une cirrhose d’origine auto immunecirrhose d’origine auto immune probable probabled’activité modéréed’activité modérée

Quel diagnostic retenez-vous ?Quel diagnostic retenez-vous ?

Syndrome de chevauchement:Syndrome de chevauchement:

DiagnosticDiagnostic = présence d’au – 2 des 3 principaux = présence d’au – 2 des 3 principaux critères de CBP et d’au - 2 des 3 principaux critères critères de CBP et d’au - 2 des 3 principaux critères d’HAI :d’HAI :

1)1) élévation de l’activité des transaminases > 5N; élévation de l’activité des transaminases > 5N; 2)2) élévation des IgG > 20 g/L ou présence d’anti- élévation des IgG > 20 g/L ou présence d’anti-

muscles lisses de spécificité anti-actine (≥ 1/80) ;muscles lisses de spécificité anti-actine (≥ 1/80) ; 3)3) lésions nécrotico-inflammatoires périportales lésions nécrotico-inflammatoires périportales

(hépatite d’interface) ou lobulaires d’intensité moyenne (hépatite d’interface) ou lobulaires d’intensité moyenne ou sévère.ou sévère.

Syndrome de chevauchement:Syndrome de chevauchement:

DiagnosticDiagnostic ::

1) élévation de l’activité des transaminases > 5N;1) élévation de l’activité des transaminases > 5N; 2) élévation des 2) élévation des IgG > 20 g/LIgG > 20 g/L ou présence d’anti- ou présence d’anti-

muscles lisses de spécificité anti-actine (≥ 1/80) ;muscles lisses de spécificité anti-actine (≥ 1/80) ; 3) 3) lésions nécrotico-inflammatoireslésions nécrotico-inflammatoires périportales périportales

(hépatite d’interface) ou lobulaires d’intensité moyenne (hépatite d’interface) ou lobulaires d’intensité moyenne ou sévère.ou sévère.

Quel TRT instituez-vous ?Quel TRT instituez-vous ?

A- AUDC:13-15mg/kg/jA- AUDC:13-15mg/kg/j

B- AUDC + CTC 1mg/kg/jB- AUDC + CTC 1mg/kg/j

C- AUDC+ Azathioprine 50mg/jC- AUDC+ Azathioprine 50mg/j

D- AUDC + CTC + Azathioprine D- AUDC + CTC + Azathioprine

A- AUDC:13-15mg/kg/jA- AUDC:13-15mg/kg/j

B- AUDC + CTC 1mg/kg/jB- AUDC + CTC 1mg/kg/j

C- AUDC+ Azathioprine 50mg/jC- AUDC+ Azathioprine 50mg/j

D- AUDC + CTC + AzathioprineD- AUDC + CTC + Azathioprine

Evolution:Evolution:

- Amélioration clinique.- Amélioration clinique.

- Normalisation des T.A (à 1 mois de TRT).- Normalisation des T.A (à 1 mois de TRT).

- Normalisation des GGT et des PAL.- Normalisation des GGT et des PAL.

Arrêt des CTC à 1an de TRT (après diminution Arrêt des CTC à 1an de TRT (après diminution progressive et test au synacthène) progressive et test au synacthène)

- Malade maintenue sous ursolvan + imurel.- Malade maintenue sous ursolvan + imurel.

Overlap syndrome CBP - HAIOverlap syndrome CBP - HAI

Les O.S ne sont pas rares:Les O.S ne sont pas rares: 13.9% des hépatopthies auto-immunes. 13.9% des hépatopthies auto-immunes. (1)(1)

19% parmi les CBP, 19% parmi les CBP, 8.3% parmi les HAI 8.3% parmi les HAI (2)(2)

Une HAI peut précéder, accompagner ou compliquer une CBP Une HAI peut précéder, accompagner ou compliquer une CBP ++++++

Vigilance dans le diagnostic initial .Vigilance dans le diagnostic initial .

Heurgué et al Gastroenterol Clin Biol 2007;31:17-25

Nguyen-Khac et al Gastroenterol Clin Biol 2004;28:1107-1116

• • Sexe • Auto-Ac (AAN, AML, ALKM)Sexe • Auto-Ac (AAN, AML, ALKM) masculin 0 > 1/80 + 3masculin 0 > 1/80 + 3 féminin + 2 1/80 + 2féminin + 2 1/80 + 2 1/40 + 11/40 + 1 • • M. auto-immune associée + 2 < 1/40 0M. auto-immune associée + 2 < 1/40 0 • • Prise de médicamentPrise de médicament oui – 4 • oui – 4 • Anticorps anti-mitochondries + – Anticorps anti-mitochondries + –

44 non + 1non + 1 Histologie :Histologie : • • Alcool • nécrose parcellaire + 3Alcool • nécrose parcellaire + 3 > 60 g/j – 2 • infil. lympho-plasmocytaire + 1> 60 g/j – 2 • infil. lympho-plasmocytaire + 1 < 25 g/j + 2 • rosettes + 1< 25 g/j + 2 • rosettes + 1 • • aucun de ces signes – 5aucun de ces signes – 5 • • Marqueurs viraux • Marqueurs viraux • « signes biliaires » – 3« signes biliaires » – 3 absents + 3 • autres signes – 3absents + 3 • autres signes – 3 positifs – 3positifs – 3 Autres marqueursAutres marqueurs

• • γ-globulines • autre autoanticorps + 2γ-globulines • autre autoanticorps + 2 > 20 g/l + 3 • HLA DR3 ou DR4 + 1> 20 g/l + 3 • HLA DR3 ou DR4 + 1 15-20 g/l + 215-20 g/l + 2 10-15 g/l + 1 Diagnostic : – CERTAIN : > 110-15 g/l + 1 Diagnostic : – CERTAIN : > 1 < 10 g/l 0 – PROBABLE : 10 à 15< 10 g/l 0 – PROBABLE : 10 à 15 • • Pal/ALAT ou ASAT (4) TraitementPal/ALAT ou ASAT (4) Traitement < 1,5 N + 2 réponse complète + 2< 1,5 N + 2 réponse complète + 2 1,5-3 N 0 rechute à l’arrêt + 31,5-3 N 0 rechute à l’arrêt + 3 > 3 N – 2> 3 N – 2 Diagnostic : – CERTAIN : > 17Diagnostic : – CERTAIN : > 17 – – PROBABLE : 12 à 17PROBABLE : 12 à 17 Score modifié de l’IAIHG (1999)Score modifié de l’IAIHG (1999)

Overlap syndrome CBP-HAIOverlap syndrome CBP-HAI

Diagnostic Diagnostic critères de Chazouillères: présence critères de Chazouillères: présence d’au moins 2 des 3 principaux critères de CBP et d’au moins 2 des 3 principaux critères de CBP et d’au moins 2 des 3 principaux critères d’HAI.d’au moins 2 des 3 principaux critères d’HAI.

Savoir penser à l’O.S devant une Savoir penser à l’O.S devant une résistancerésistance au au TRT de la CBP.TRT de la CBP.++++++