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Rppo

NrO

0h

nnales de pathologie (2014) 34, 74—86

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

ISE AU POINT

éseau de relecture des tumeursédiatriques du système nerveux centralar le Groupe d’étude de neuropathologiencologique pédiatrique (GENOP)

ational network of paediatric central nervous system tumourseviewing by the Groupe d’Étude de Neuropathologiencologique Pediatrique (GENOP)

David Meyroneta,1, Karen Silvaa,1,Dominique Figarella-Brangerd,e,Catherine Godfraindc, Marie-Bernadette Delisleh,Claude-Alain Maurage i,l, Catherine Miquel j,k,

j f,1

Pascale Varlet , Jean-Claude Gentet ,Anne-Isabelle-Bertozzi Salamong,2,Alexandre Vasiljevica,b,1, Anne Jouveta,b,∗

a Neuro-oncology and neuro-inflammation team, Inserm U1028, CNRS UMR 5292, universityLyon-1, neuroscience center, 69000 Lyon, Franceb Centre de pathologie et de neuropathologie Est, hospices civils de Lyon, 69003 Lyon, Francec Inserm U823, department of pathology, university Joseph-Fourier, institut Albert-Bonniot,38043 Grenoble, Franced Inserm, CRO2 UMR S 911, Aix-Marseille université, 13385 Marseille, Francee Service d’anatomie-pathologique et de neuropathologie, hôpital de la Timone, AP—HM,13385 Marseille, Francef Service d’oncologie-hématologie, hôpital des enfants de la Timone, Marseille, Franceg Unité d’hémato-oncologie pédiatrique, 330, avenue de Grande-Bretagne, BP 3119, 31026Toulouse cedex 3, Franceh Inserm CRCT UMR 1037, équipe 5, service d’anatomie-pathologique etd’histologie-cytologie, hôpital de Rangueil, 1, avenue Jean-Poulhes, TSA 50032, 31059Toulouse, Francei Institut de pathologie, centre de biologie pathologie génétique, CHRU de Lille, CS 70001,59037 Lille cedex, France

∗ Auteur correspondant. Centre de pathologie Est, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex, France.Adresse e-mail : anne.jouvet@chu-lyon.fr (A. Jouvet).

1 Ces auteurs ont participé de facon équivalente à cet article.2 Membres du Comité tumeurs cérébrales de la Société francaise de lutte contre les Cancers de l’enfant.

242-6498/$ — see front matter © 2014 Publié par Elsevier Masson SAS.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2014.01.002

Réseau de double lecture des tumeurs du système nerveux central pédiatriques 75

j Service de neuropathologie, hôpital sainte-Anne, 75674 Paris, Francek Université Paris Descartes, Sorbonne Paris-Cité, 75270 Paris, Francel INSERM U837, université Lille—Nord-de-France, 59000 Lille, France

Accepté pour publication le 10 janvier 2014Disponible sur Internet le 20 fevrier 2014

MOTS CLÉSRéseau ;Double lecture ;Tumeurspédiatriques ;Système nerveuxcentral

Résumé Les tumeurs pédiatriques du système nerveux central posent des problèmes diag-nostiques car les critères histopronostiques de la classification OMS, définis pour les tumeurs del’adulte, ne leur sont pas toujours adaptés. En raison de leur rareté, environ 400 cas par an enFrance répartis en plus de 50 types histopathologiques, leur diagnostic pose des problèmes auxpathologistes dont le recrutement pédiatrique est souvent quantitativement insuffisant pour enacquérir une expérience optimale. Devant ces difficultés, un groupe d’étude de neuropatho-logie oncologique pédiatrique a été créé grâce à l’impulsion du comité « Tumeurs cérébrales »de la Société francaise de lutte contre les cancers de l’enfant. Le réseau est à présent sou-tenu par l’Institut national du cancer (INCa). Son objectif est la double lecture centralisée destumeurs du système nerveux central de l’enfant afin d’en harmoniser le diagnostic patholo-gique au niveau national et ainsi de permettre une meilleure prise en charge thérapeutique.La double lecture systématique des cas de diagnostic difficile a permis d’identifier les groupesde tumeurs qui posent le plus de problème et de mettre en place un ensemble de techniquesimmunohistochimiques et moléculaires spécialisées adaptées. Une meilleure distinction entregliomes infiltrants et gliomes circonscrits a pu être proposée ainsi qu’une meilleure identifica-tion des tumeurs glioneuronales. Elle a permis de préciser les types de tumeurs embryonnaires,en particulier les sous-types de médulloblastomes.© 2014 Publié par Elsevier Masson SAS.

edia crituntees pth a

atrics’’ dy thediatrthe nto behistognos

KEYWORDSNetwork;Pathologic review;Paediatric tumours;Central nervoussystem

Summary Diagnosis of pabecause WHO classificationapply to their paediatric cothan 50 pathological subtypfor a general pathologist wia reference group of paedicomité ‘‘Tumeurs CérébraleThis network is supported ba centralised review of paeropathological diagnosis at

the last 3 years led GENOP

challenge. A set of immunoleading to an increased dia

and circumscribed glioma, a besubtyping of embryonal tumouraccording to the tumour subtype© 2014 Published by Elsevier Ma

Date de création

Après plusieurs années d’existence informelle, le réseaude double lecture des tumeurs cérébrales de l’enfantest devenu en 2008 le Groupe d’étude de neuropatholo-gie oncologique pédiatrique (GENOP) grâce à l’impulsionde la Société francaise de lutte contre les cancers del’enfant (SFCE) dont les appels à projets successifs ontfinancé 3 ans de fonctionnement. L’expérience acquise apermis d’obtenir le soutien de l’Institut national du cancer(INCa) pour un projet de double lecture anatomopatho-logique structuré en 2013, en anticipation de la créationd’un réseau national de prise en charge clinique quidevrait se constituer dans le cadre du nouveau plan can-cer.

tric tumours of the central nervous system is often difficulteria are mainly defined for adults tumours and do not alwaysrparts. These tumours are rare (400 cases/year among moreer year in France). Pathological diagnosis may be a challengetoo low number of paediatric cases in his recruitment. Hence,

neuropathologists was formed (GENOP) on the behalf of thee la Société Francaise de lutte contre les Cancers de l’Enfant.

Institut National du Cancer (INCa). GENOP aim is to structureic central nervous system tumours in order to harmonise neu-ational level and enhance patients care. Cases assessed duringtter identify tumours subtypes for which there is a diagnosticchemical or molecular specialised techniques was developed,tic accuracy. It allowed a better distinction between diffuse

tter recognition of glioneuronal differentiation and a betters such as medulloblastomas. Inter-observer agreement varieds.

sson SAS.

Description et but du réseau

Introduction : difficultés de prise en chargedes tumeurs du système nerveux central (SNC)de l’enfant

Les tumeurs pédiatriques du système nerveux central (SNC)pédiatriques sont rares mais représentent ¼ des tumeursde l’enfant et sont les plus fréquentes des tumeurs solides àcet âge. Les critères histopronostiques de la classification del’Organisation mondiale pour la santé (OMS) [1,2], pour lestumeurs du SNC, ne sont pas adaptés à certaines tumeurspédiatriques et posent donc des problèmes diagnostiques.Devant ces difficultés, un réseau de double lecture diagnos-tique a été organisé avec le soutien du groupe « Tumeurs

7

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6

érébrales » de la Société francaise des cancers de l’enfantSFCE). Ce réseau repose sur la double lecture réaliséear un groupe national d’experts nommés « Groupe d’étudee neuropathologie oncologique pédiatrique (GENOP) ». Ceéseau a pour mission de prendre en charge la doubleecture, centralisée des tumeurs pédiatriques du SNC afin

’harmoniser leur diagnostic au niveau national. Le princi-al bénéfice est de permettre une meilleure prise en chargehérapeutique des enfants atteints de ces tumeurs. Lesnteractions entre le registre national des tumeurs solidese l’enfant (RNTSE), le projet de biothèque virtuelle BIO-AP et le GENOP, faciliteront l’émergence de projets deecherche multidisciplinaire faisant appel à l’ensemble dees ressources.

bjectifs du GENOP

es objectifs sont :la double lecture des tumeurs du SNC pédiatriques ;l’organisation de réunions de relecture collégiale à Lyon ;la prise en charge des techniques complémentaires spé-cialisées nécessaires au diagnostic ;la formation continue des pathologistes impliqués dans lediagnostic des tumeurs du SNC ;la participation à des projets de recherche multidiscipli-naire.

escription du réseau

a double lecture anatomopathologique des tumeurs pédia-riques du SNC, coordonnée par le Dr Anne Jouvet (hospices

enddDod[

ama

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Tdiep

igure 1. Réseau national des centres experts du GENOP pour la doubational network of the GENOP consultation centres dedicated to pedia

D. Meyronet et al.

ivils de Lyon) est structurée autour d’un centre deoordination et de 5 centres experts régionaux (Fig. 1,ableau 1).

Le GENOP regroupe sept neuropathologistes expertsmembres actifs) appartenant à 6 centres experts régio-aux. Pour « le centre coordonnateur national » l’expert

st le Dr Anne Jouvet, et pour « les centres experts régio-aux », les noms des pathologistes experts sont détaillésans le Tableau 1. Ces experts ont été choisis en fonctione leur expérience diagnostique et de leurs publications.eux d’entre eux (Pr D. Figarella-Branger, Dr A. Jouvet)nt fait partie du groupe de travail pour l’élaboratione la classification OMS des tumeurs du SNC de 20071].

Le GENOP a la possibilité de faire appel à des membresssociés pour mener des missions spécifiques en complé-ent de la double lecture réalisée par les membres

ctifs.

onctionnement

rganisation de la double lecture des tumeursu système nerveux central de l’enfant

rois cas de figures en fonction de leur origine et/ou du degrée certitude du premier diagnostic sont possibles : les casnternes, les cas externes adressés pour validation et les casxternes adressés pour avis (Fig. 2). Une conduite à tenirrécise est alors proposée.

le lecture des tumeurs pédiatriques du SNC.tric central nervous tumors reviewing.

Réseau de

double lecture

des tum

eurs du

système

nerveux central

pédiatriques

77

Tableau 1 Coordonnées des pathologistes des centres experts du GENOP.Address and phone numbers of GENOP expert consultation centres.

Pathologiste Établissement Coordonnées Ville Région

Dr Anne Jouvet Hospices civilsde Lyon

Centre de pathologie et neuropathologie Est,groupe hsopitalier Est, hospices civils de Lyon,59, boulevard Pinel, 69677 BronTél secrétariat : +04 72 11 80 74 et +04 72 35 7630/76 31anne.jouvet@chu-lyon.fr

Lyon Rhône-Alpes

Dr Pascale VarletDr CatherineMiquel

AP—HP —hôpitalSaint-Anne

Neuropathologie, hôpital Saint-Anne, AP—HP,1, rue Cabanis, 75674 Paris cedex 14Tél secrétariat : +01 45 65 82 61p.varlet@ch-sainte-anne.frc.miquel@ch-sainte-anne.fr

Paris Île-de-France

PrMarie-BernadetteDelisle

CHU deToulouse

Service d’anatomie-pathologique ethistologie-cytologie, 1, avenue Jean-Pouhlès,TSA 50032, 31059 Toulouse cedex 09Tél secrétariat : +05 61 32 28 61delisle.b@chu-toulouse.fr

Toulouse Midi-Pyrénées

Pr Claude-AlainMaurage

CHRU Institut de pathologie, centre de biologiepathologie génétique, CHRU, CS 70001,59037 Lille cedexTél secrétariat : +03 20 44 49 85claude-alain.maurage@chru-lille.fr

Lille Nord

Pr DominiqueFigarella-Branger

AP-HM —hôpital de laTimone

Service d’anatomie-pathologique et deneuropathologie, rue Saint-Pierre,13385 Marseille cedex 05Tèl secrétariat : +04 91 38 55 29 ou 26dominique.figarella-branger@mail.ap-hm.fr

Marseille Provence-Alpes-Côted’Azur

Pr CatherineGodfraind

CHU deGrenoble

Département d’anatomie et aytologiepathologiques, BP 217, 38043 GrenobleTèl secrétariat : +04 76 76 63 66cgodfraind@chu-grenoble.fr

Grenoble Rhône-Alpes

ARC du GENOP : Mlle Karen Silva karen.silva@chu-lyon.fr. Centre de pathologie et neuropathologie Est, 59, boulevardPinel 69677 Bron. Tél : +04 72 68 49 23

78 D. Meyronet et al.

FW

LLtgedpd

•

•

igure 2. Organisation de la double lecture par le GENOP.orkflow of GENOP reviewing network.

es cas interneses cas internes correspondent à des patients dont lesumeurs ont été opérées au sein d’un service de neurochirur-ie appartenant au même établissement qu’un des centresxperts du réseau. En cas de difficulté diagnostique ou deiscordance anatomo-radiologique, ces cas sont centralisésar le centre coordinateur (Dr Anne Jouvet, hospices civilse Lyon) qui adresse une 2e réponse.

Pour chaque patient, deux situations sont possibles :le diagnostic de l’expert du premier centre concorde aveccelui du Dr Anne Jouvet : le cas sera seulement revu lorsde réunions collégiales ;le diagnostic de l’expert du premier centre neconcorde pas avec celui du Dr Anne Jouvet (cas dif-ficile ou litigieux) : le matériel histopathologique seraenvoyé aux autres membres experts avant la réunioncollégiale.

LLtulnadulpLl•

es cas externeses cas externes correspondent aux patients dont lesumeurs ont été opérées dans un centre hospitalier ayantne activité de neurochirurgie pédiatrique (Fig. 3) pouresquels le pathologiste ayant réalisé le diagnostic initial’appartient pas à un centre expert. Ces pathologistesdressent les cas à l’expert du GENOP de leur choix pourouble lecture. L’expert, qui a recu le cas externe, adressene première réponse puis transmet le matériel histopatho-ogique qui est centralisé par le Dr Anne Jouvet au centre deathologie et neuropathologie Est — hospices civils de Lyon.e Dr Anne Jouvet adresse une 2e réponse de cette doubleecture. Ces cas sont :

soit adressés pour validation : le premier pathologisteindique précisément sa conclusion et joint le compterendu diagnostique à son courrier. Pour chaque patient,deux situations sont possibles :

Réseau de double lecture des tumeurs du système nerveux central pédiatriques 79

urgieLa cat lesmentor re

Figure 3. Répartition des centres de neuro-oncologie/neurochirà activité oncologique répartis sur 7 inter-régions (hors Réunion).

neurochirurgie pédiatrique pour une double lecture par le GENOP, eDistribution of paediatric neuro-oncology and neuro-surgery departthe 7 inter-regional areas in France. Right: number of cases sent fcentres location.

◦ le diagnostic d’origine est validé par le premier expertet/ou par l’expert coordinateur : le cas sera seulementrevu lors de réunions collégiales,

◦ le diagnostic d’origine n’est pas validé par le premierexpert et/ou par l’expert coordinateur : le cas seraenvoyé aux autres membres experts avant la réunioncollégiale ;

• Soit adressés pour avis : le premier pathologiste n’a pas de

certitude diagnostique. Il l’indique dans son compte renduavec le diagnostic qu’il privilégie. Pour chaque patient,trois situations sont possibles :◦ l’avis du premier expert est validé par l’expert coor-

dinateur : le cas sera seulement revu lors de réunionscollégiales,

◦ l’avis du premier expert n’est pas validé par l’expertcoordinateur : le cas sera alors envoyé aux autresmembres experts avant la réunion collégiale,

◦ l’expert coordinateur est le premier expert : les casseront systématiquement envoyés à un deuxièmeexpert. En cas de discordance diagnostique, le cas seraenvoyé aux autres membres experts avant la réunioncollégiale.

La double lecture comprend donc au minimum la réponsed’un expert et de l’expert coordinateur ainsi que la réponseconsensuelle issue de la relecture collégiale.

Le rythme des réunions collégiales est de 5 réunionspar an. Chaque réunion nécessite la présence d’au moins3 experts du GENOP. Lors de chaque réunion, tous les nou-veaux cas recus depuis la dernière réunion sont revus defacon collégiale. Les cas de diagnostic difficile ou liti-gieux pour lesquels des actes complémentaires avaient étédemandés, lors de réunions précédentes, sont revus et la

pédiatriques. La carte de gauche représente les 26 centres SFCErte de droite représente le nombre de cas envoyés par centre de

Centres des membres du GENOP.s. Left, 26 centres with paediatric oncologic activity spread acrossview to GENOP expert neuropathologists and GENOP consultation

cohérence entre le diagnostic proposé et les résultats deces techniques est vérifiée. Chaque expert peut être amenéà prescrire des actes complémentaires nécessaires (immu-nohistochimie, biologie moléculaire).

Après chaque réunion, le matériel adressé est renvoyépar l’expert coordinateur.

Actes complémentairesd’immunohistochimie et/ou de biologiemoléculaire

Les techniques complémentaires nécessaires au diagnosticfinal (immunohistochimie, biologie moléculaire) sont réa-lisées, au moment de la circulation des cas à partirdu matériel communiqué, par les plateformes techniquesdes centres experts régionaux auxquels sont rattachés lesmembres du GENOP. Ces techniques sont complétées enfonction des connaissances actuelles [3—7], des problèmesdiagnostiques posés et des techniques disponibles à lademande des experts du GENOP. Les indications des tech-niques complémentaires nécessaires sont synthétisées defacon schématique dans le Tableau 2.

Tous les centres experts régionaux possèdent une pla-teforme de biologie moléculaire capable de réaliser lestechniques de routine nécessaires au diagnostic des tumeursdes SNC pédiatriques. Certaines techniques plus rarementprescrites ne sont disponibles que dans certains centres.Elles sont résumées dans le Tableau 2.

Les demandes d’avis et les techniques complémentairesréalisées par le GENOP ne sont pas facturées au pathologistequi a communiqué le cas.

80 D. Meyronet et al.

Tableau 2 Liste des techniques immunohistochimiques et moléculaires complémentaires pouvant être réalisées dansle cadre d’une double lecture par le GENOP. En gras les techniques immunohistochimiques spécialisées nécessitant unrecrutement de neuropathologie pour être mises au point avec les seuils de sensibilité et spécificité nécessaires, y comprispour certaines protéines recherchées dans d’autres types de tissus mais dont les niveaux d’expression sont plus faiblesdans les tumeurs du SNC. En italique les techniques spécialisées dont l’impact diagnostique/thérapeutique est décisif etdont le contrôle qualité nécessite une attention particulière.List of immunohistochemical and molecular techniques assessed in the reviewing process of GENOP per tumour subtype. In bold,specialised immunohistochemical techniques that need a neuropathologic recruitment to be adapted with the right levels of sensitivityand specificity, because of lower levels of expression of targeted epitopes in the central nervous system tumours as compared toperipheral tissues. In italic, specialised techniques which diagnostic/therapeutic impact is decisional and need the highest level ofquality control.

Type de tumeur Expressions àrechercher

Marqueursmoléculaires

Type detumeur

Expressions àrechercher

Marqueursmoléculaires

Tumeurs gliales Ki67P53GFAPOLIG2PS100VimentineIDH1R132HInternexineTénascine R ou CH3K27me3

Mutation desgènes deshistonesHIST1H3B etH3F3ACo-délétion1p19qAmplification del’EGFRMutations deIDH1 et IDH2Transcrit defusionBRAF:KIAAAmplification dePDGFR�Mutation p.V600Ede BRAF

Tumeurs de larégion pinéale

Ki67PS100VimentineGFAPNeurofilamentChromogranineSynaptophysineCK18EMAKL1Marqueurs destumeursgerminales

Tumeursneuronales etglioneuronales

Ki67P53NeurofilamentNeuNChromogranineSynaptophysineCD34GFAPOLIG2

Mutation p.V600Ede BRAF

Tumeursépendymaireset des plexuschoroïdes

Ki67P53PS100GFAPVimentineCK18KL1EMATénascine R ouCClaudine1

Trisomie duchromosome19

Tumeursembryonnaires

Ki67P53INI1/BAF47Lin28EMAKL1OLIG2GFAP�-caténineFilamine AGAB1CD99CD34CD56

Amplificationrégion 19q13.42Amplification dugène MYCMutation dugène codantpour la�-caténineCTNNB1Mutation desgènes hSNF5/INI1Anomalie duchromosome 17Monosomie duchromosome 6Transcritsspécifiques destumeurs à petitescellules rondes

Claudine2Claudine3

Tumeursmétastatiquede l’enfant

PS100HM45Melan ACD45CD20CD3DesmineActine musclelisseMyogénineCD99CD56

centr

e

Réseau de double lecture des tumeurs du système nerveux

Tableau 2 (Suite)

Type de tumeur Expressions àrechercher

Marqueursmoléculaires

Tumeursgerminales

CD117SALL4GlypicanOct3/4AFP�HCG

Isochromosom12p

Place des pathologistes dans le réseauclinique — Comité tumeurs cérébrales dela SFCE

Le Comité tumeurs cérébrales de la SFCE a réalisé en 2012 unétat des lieux de la neuro-oncologie pédiatrique en Franceafin de réfléchir à ses pratiques. Il a été alors proposé aux26 centres SFCE à activité oncologique répartis sur 7 inter-régions (hors Réunion) de répondre à un questionnaire.Cette enquête déclarative a permis d’obtenir 26 réponses(Fig. 3).

Pour la prise en charge diagnostique, 19 centres sur26 déclarent travailler avec un radiologue référent en neuro-oncologie sur leur site et les 7 autres sur l’inter-région.Parmi ces 7 centres, 3 n’ont pas de système de télétrans-mission d’images et 3 déclarent ne pas faire relire par leradiologue référent. Tous les centres déclarent avoir accès àl’imagerie fonctionnelle. Sur 26 centres, 20 ont un neuropa-thologiste référent et 6 font appels à celui de l’inter-région.Les pathologistes de 16 centres sur 26 collaborent avec leGENOP. Si des études biologiques sont nécessaires (INI1,MYC. . .) 15/26 déclarent en faire mais 18/24 déclarent lesenvoyer vers un autre centre et majoritairement versl’Institut Curie pour certaines analyses.

Pour la prise en charge thérapeutique, la multidiscipli-narité se conjugue de facon différente sur le territoire.Les centres de neurochirurgie à activité pédiatrique se

répartissent de facon dense sur un axe Lille—Paris—Lyon—Marseille, laissant des zones à forte densité de popu-lation moins pourvues (Fig. 3). Sur les 21 centres maintenantune activité de neurochirurgie pédiatrique, 1 centre déclarene pas avoir de neurochirurgien référent et 3 centresdéclarent ne pas avoir de permanence de soin. La répartitiondes centres à activité réglementaire en radiothérapie pédia-trique semble plus homogène. Dix-neuf centres déclarentune activité en radiothérapie pédiatrique et 1 centre sur19 déclare ne pas avoir de radiothérapeute référent. Il existe3 techniques d’exception (protonthérapie, tomothérapie etcyberknife) dont la distribution n’est pas décrite danscette enquête. Tous les centres font de la chimiothérapieet 25 ont un oncologue référent. Les 26 centres enre-gistrent les dossiers dans une en réunion de concertationpluridisciplinaire (RCP) inter-régionale qui est exclusive-ment dédiée à la neuro-oncologie pour 16 sites. Le travailcollaboratif se fait avec les neurologues (25/26), les endo-crinologues (26/26), les ophtalmologues (25/26) et lesmédecins rééducateurs (21/26). Il existe des consultationsmultidisciplinaires dans 7 centres. Ces consultations fontintervenir des endocrinologues, neurochirurgiens, neuropé-diatres et/ou médecins rééducateurs. Sur 26 centres, 21 ontun centre basse vision à proximité. Dix-neuf peuvent fairedes évaluations neurocognitives facilement, 15 dans un lieu

al pédiatriques 81

Type detumeur

Expressions àrechercher

Marqueursmoléculaires

Tumeurs desméninges

Ki67CD34EMAVimentinePS100BCL2

unique, 19 par une équipe multidisciplinaire et 17/26 en col-laboration avec le groupe SFCE de neuropsychologues. Sixcentres/26 déclarent ne pas avoir de centre de référenceNF1 et les 20 autres sont majoritairement gérés par des der-matologues.

Pour le développement de la recherche clinique,18 centres sur 26 déclarent avoir un laboratoire de rechercheà proximité avec une activité dans le domaine des tumeurscérébrales et 10/26 travaillent régulièrement avec lui. Surles 26 centres, 23 disposent d’un centre d’éthique clinique(CEC) ou centre d’investigation clinique (CIC). Seize sur26 déclarent pouvoir réaliser de facon courante des essaisde phase I/II et 8/26 sont des centres « Innovative Therapiesfor Children with Cancer » (ITCC).

Comment contacter le réseau en cas detumeur à faire expertiser ?

Les cas sont adressés au Dr Anne Jouvet du centre coordina-teur ou à l’un des pathologistes des centres experts dont lescoordonnées figurent dans le Tableau 1. Chaque cas adressédoit inclure les éléments suivants :• les informations cliniques essentielles (âge, durée de

l’évolution connue de la maladie, symptômes neurolo-giques et généraux) ;

• les clichés et compte rendu radiologique préopératoires ;

• le matériel histopathologique incluant les lames HPS, les

immunomarquages ainsi qu’un bloc représentatif ;• un double du compte rendu initial du pathologiste décri-

vant le matériel recu, l’existence de fragment congelédisponible, la description de la tumeur, les critèreshistopronostiques, les résultats des techniques immuno-histochimiques et moléculaires réalisées.

Le pathologiste s’adressant à un centre expert doit pré-ciser le diagnostic proposé et le degré de certitude, c’est àdire, s’il envoie le cas pour validation ou pour avis.

Principales tumeurs prises en charge parle réseau

Les tumeurs du SNC de l’enfant sont réparties en proportionstrès variables dans 7 groupes de tumeurs et 57 diagnosticsdifférents. À cette liste s’ajoute le groupe des lésions nontumorales. Les fréquences relatives selon l’expérience duGENOP sur la période 2012—2013 et la liste des groupeset diagnostics sont regroupés sur la Fig. 4 et dans leTableau 3.

Les tumeurs sont dans 42 % des cas de siège intracrâniensous-tentoriel [2]. Elles peuvent correspondre à des gliomes,

82 D. Meyronet et al.

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igure 4. Répartition des cas par groupe de tumeurs (Réalisé suristribution of paediatric central nervous system tumours subtype

e plus souvent circonscrits, à des tumeurs embryonnaires et des épendymomes. Les autres tumeurs sont de siège supra-entoriel et posent le plus souvent le problème entre gliomeirconscrit et gliome diffus. L’étude du recrutement duENOP montre que la concordance diagnostique moyenne,e 66 % après exclusion des tumeurs restées inclassablesn double lecture, varie de facon importante du sous-typee tumeur à l’autre. Il est donc prématuré de définir queliagnostic de tumeur du SNC pédiatrique doit faire l’objet’une double lecture ou pas.

Les cas adressés au GENOP le sont généralement surécision du pathologiste qui a fait le diagnostic. Dans cer-

ains cas il peut être adressé en raison de discordancesnatomo-radiologiques ou anatomo-cliniques constatées enCP.

liomes

es gliomes diffuses gliomes diffus posent un problème majeur de concor-ance diagnostique : celle-ci s’élève seulement à 50 % dans’expérience du GENOP sur la période 2012—2013. Ainsi, laouble lecture des tumeurs dont les critères radiologiquesorrespondent à ceux des gliomes diffus, avec aspect malimité, infiltrant sur les clichés radiologiques en particulierur les séquences T2 FLAIR, doit être systématique. Il en este même pour les gliomes du tronc.

es gliomes circonscritses gliomes circonscrits posent moins de problèmes diagnos-iques en moyenne. Tous types confondus, la concordancest de 70,7 %. Elle atteint 82,8 % pour les astrocytomesilocytiques de localisation axiale, dont la double lecturear le GENOP n’est actuellement pas exhaustive : celle-i concerne souvent les cas qui posaient des problèmese concordance entre les données cliniques, radiologiques

lldmxdd

rclphCmn

T

Lénam

se du recrutement du GENOP 2012-1013).ed on 2012-2013 reviewed cases by GENOP).

t histopathologiques. Quelques tumeurs restent inclas-ables après double lecture. Le principal problème résideans l’identification d’une différenciation neuronale enaison d’un potentiel évolutif différent : les astrocytomesilocytiques et les gangliogliomes partagent des aspectsistopathologiques similaires au niveau de leur contin-ent glial [1]. En raison d’expressions d’intensité variablees marqueurs neuronaux et de leur manque de spécifi-ité, il n’est pas toujours évident d’affirmer la présencee cellules ganglionnaires tumorales sur la base de cesechniques immunohistochimiques. La description récentee nouvelles mutations spécifiques du gène codant pour

a protéine Braf fournit une aide précieuse en particu-ier pour les distinguer d’un gliome diffus. La présence’une mutation ponctuelle p.V600E de l’exon 15 [3], per-et d’orienter le diagnostic vers celui de gangliogliome ou

anthoastrocytome pléïomorphe. La présence de transcritse fusion KIAA1549 :BRAF [5] s’intègre dans le diagnostic’astrocytome pilocytique.

Ainsi, la double lecture par le GENOP et des explo-ations immunohistochimiques et moléculaires spécialiséesomplémentaires sont absolument nécessaires dans touteses situations faisant suspecter un gliome circonscrit etour lesquelles la présentation radiologique et les aspectsistopathologiques ne sont pas parfaitement concordants.ependant, dans leur présentation typique, macroscopique-ent circonscrite, axiale, les astrocytomes pilocytiques ne

écessitent que peu d’explorations complémentaires.

umeurs embryonnaires

a concordance diagnostique des tumeurs embryonnaires avolué depuis la création du GENOP, en particulier concer-ant le diagnostic des tumeurs tératoïdes et rhabdoïdestypiques (ATRT) et des tumeurs embryonnaires à rosettesultistratifiées (ETMR). L’identification de la délétion du

Réseau de double lecture des tumeurs du système nerveux central pédiatriques 83

Tableau 3 Liste des diagnostics après double lecture par le GENOP sur la période 2012, répartis par groupes de tumeurspédiatriques du SNC et grade de l’OMS.List of diagnosis and grade across central nervous system tumour subtypes based on 2012-2013 reviewed cases by GENOP.

Groupes Diagnostiques Grade

Gliomes diffus (ouinfiltrant)

Gliome diffus de bas grade BasgradeAstrocytome diffus

OligodendrogliomeOligoastrocytomeGliome diffus de haut grade Haut

gradeGlioblastomeAstrocytome anaplasiqueOligodendrogliome anaplasiqueOligoastrocytome anaplasiqueGliomatoseGliome diffus SAIGliome diffus du tronc Indetérminé

Gliomescirconscrits

Astrocytome pilocytique Grade I, II ou signesd’anaplasieAstrocytome pilomyxoïde

SEGAPXAAstroblastome IndetérminéANET Grade I

Gliomes inclassables Gliomes inclassables de grade incertain Indetérminé

Tumeurs neuronales etglioneuronales

TGN SAI Grade ITumeur glioneuronale papillaire Grade IDNT Grade IGangliocytome Grade ITumeur du 4ème ventricule formant des Rosettes Grade IGangliogliome Grade IDIG Grade IGangliogliome anaplasique Grade III

Processus expansif nontumoral

Granulome épithélioïdeKysteLésion cicatricielleLésion inflammatoireLésion non tumoraleRadionécroseGranulome épithélioïdeKysteLésion cicatricielleLésion inflammatoireLésion non tumoraleRadionécrose

Tumeursembryonnaires

Médulloblastome anaplasique Grade IVMédulloblastome classiqueMédulloblastome desmoplasiqueMédulloblastome inclassableETMRPNETATRT

TumeursGerminales

Tumeur germinaleGerminome mixteTératome

Tumeurs épendymaires etdes plexus choroïdes

Épendymome myxopapillaire Grade IÉpendymome à cellules claires/vasculaires Grade IIÉpendymome anaplasique Grade IIIÉpendymome Grade IIPapillome des plexus choroïdes Grade I à III

84 D. Meyronet et al.

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Tableau 3 (Suite )

Groupes Diagnostiq

Carcinom

Tumeurs de la région pinéale PinéalocyTumeur pTumeur àPinéalobla

Autres tumeursMéningothéliales et nonneuro-épithéliales

NeurinomMéningiomMélanocyCraniophaSarcomeCordomeChondrosTumeur in

PXA : xanthoastrocytome pléiomorphe, SEGA : astrocytome à celSAI : tumeur glioneuronale SAI, DNT : tumeur neuroépithéliale dys

ène SMARCB1/INI-1 des ATRT est identifiable en immu-ohistochimie : elle est recherchée dans toute PNET etliome inclassable. L’identification immunohistochimiquee l’expression de Lin28A par les ETMR a contribué à faci-iter leur diagnostic. Les ETMR sont également porteuses’une amplification spécifique de la région chromosomique9q13.42 retrouvé dans 97 % des cas [8]. Ces deux tech-iques immunohistochimiques spécialisées en utilisant lesnticorps anti-Ini-1 et anti-Lin28A, essentielles au diagnostic9] doivent donc faire l’objet d’une attention particulièren termes d’assurance qualité. Elles doivent s’appuyer sur’utilisation de témoins positifs et négatifs dans des centresisposant d’un recrutement suffisant.

Actuellement, la principale source de discordance diag-ostique des tumeurs embryonnaires concerne l’identi-cation de l’anaplasie des médulloblastomes. L’OMS 20071] n’ayant pas donné de critères suffisamment précis à

on identification, un groupe de référence européen deeuropathologistes incluant 2 membres du GENOP (Pr D.igarella-Branger et Pr M.-B. Delisle) a précisé ces critèresn mai 2013, résumés dans le Tableau 4 [10]. Une classi-cation moléculaire des médulloblastomes a été proposée7]. Elle est constituée de quatre groupes distincts : groupeNT, groupe Sonic HedgeHog (SHH), groupe 3 et groupe

. L’activation de la voie SHH, caractéristique du groupeoléculaire SHH peut être précisée sur la base d’un panele techniques immunohistochimiques spécialisées incluantab1, la Filamine A et la �-caténine [11].

En raison de l’implication thérapeutique de l’activatione la voie SHH, une attention particulière doit être portée auontrôle qualité des techniques immunohistochimiques spé-ialisées utilisées. L’expression du panel doit être comparée

l’étude de l’expression des transcrits en PCR. La misen évidence des amplifications des gènes NMYC et CMYCt l’identification de critères d’anaplasie font partie desléments à déterminer par les pathologistes en lien aveces plateformes de biologie moléculaire. Pour ces raisons,es tumeurs embryonnaires nécessitent une double lec-ure systématique par le GENOP qui pratiquera ou valideraes techniques immunohistochimiques spécialisées de faconentralisée.

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Grade

s plexus choroïdes Grade II

Grade Iaire Grade IIrenciation intermédiaire Grade II à IIIe Grade IV

Grade IGrade I à III

iome adamantin Grade I

e mésenchymateuxsable

géantes sous-épendymaire, ANET : gliome angiocentrique, TGNyoplasique, DIG : gangliogliome desmoplasique de l’enfance.

umeurs ventriculaires et tumeurs de laégion pinéale

es tumeurs ventriculaires et de la région pinéale posentes problèmes particuliers en raison des nombreux typesistopathologiques rencontrés. Cela pose des problèmes deiagnostic différentiel et l’établissement du grade est par-ois difficile, en particulier en raison de la petite taille desragments biopsiques obtenus.

Les cas d’épendymomes adressés au GENOP sont le plusouvent reconnus. Cependant, les critères actuels de l’OMS007 pour en établir le grade ne permettent pas une bonneoncordance inter-observateur. De nouveaux critères plusrécis, excluant la nécrose et intégrant la proportion deodules de grande densité cellulaire et la répartition desgures mitotiques ont été testés. Ces critères permettraientne meilleure concordance inter-observateur bien que cli-

iquement, leur pertinence ne soit pas encore prouvée1,12,13].

Les tumeurs du parenchyme pinéal sont des tumeursares se développant aux dépens de la glande pinéale. Elleseprésentent moins de 1 % des tumeurs du SNC. La classi-cation OMS 2007 reconnaît le pinéalocytome (grade I), laumeur du parenchyme pinéal de différenciation intermé-iaire (grade II à III) et le pinéaloblastome (grade IV). Laumeur papillaire de la région pinéale, décrite plus récem-ent n’a été reconnue par l’OMS qu’à partir de 2007. Laistinction entre ces différentes entités et d’autres type deumeurs survenant dans cette région tels que les gliomes,es épendymomes, les tumeurs germinales et les kystese la glande pinéale repose sur l’utilisation d’un panele techniques immunohistochimiques spécialisées extensif,étaillé dans le Tableau 2, dirigées en particulier contrea kératine 18, les neurofilaments et les claudines 1, 2 et. Malgré la reconnaissance par l’OMS 2007 de 4 gradesarmi les tumeurs du parenchyme pinéal, les critères pré-is permettant de les différencier demeurent controversés.ls incluent des critères histopathologiques tel que l’indexitotique et des critères immunohistochimiques tels que

’index de prolifération (Ki67) et l’expression des neurofi-aments [1,14—16].

Réseau de double lecture des tumeurs du système nerveux central pédiatriques 85

Tableau 4 Réunion des neuropathologistes du centre européen de référence des médulloblastomes, département deneuropathologie, University of Bonn Medical Center, 31 mai — 1er juin 2013.Meeting of the European Medulloblastoma Reference Neuropathologists, Department of Neuropathology, University of Bonn MedicalCenter, May 31 — June 1, 2013.

The following routine stainings besides H&E are recommended for the diagnosis of medulloblastoma (MB)1. Reticulin (silver impregnation), synaptophysin, neurofilament, GFAP, INI-1, EMA, MIB-1 (Ki-67), p53 (Do-7), �-Catenin(C-14)2. Hedgehog group marker (see Topic ‘‘desmoplasia/nodularity’’)3. If tumour material is not good enough, the diagnosis ‘‘medulloblastoma, NOS’’ should be preferred (sub-grouping isimpossible)

Anaplasia: focal versus diffuse, moderate versus severe; Large cell MB1. For the diagnosis of an anaplastic variant, a ‘‘predominant’’ component should be present, in the sense of‘‘obvious’’ component, ≥ 30 % of area2. In the case of an anaplastic (desmoplastic) MB, a comment should be given, that this variant is not in the WHOclassification, but biology may be determined by the anaplastic features3. In non-infants, p53 accumulation and anaplasia may indicate TP53 germ-line mutations (human genetics counsellingrecommended), if in a non-WNT tumour, especially in anaplastic (desmoplastic) or SHH anaplastic tumours4. Cases with focal/borderline anaplasia should be indicated/tracked so that our group can analyse them later

Desmoplasia/nodularity: desmoplastic MB vs. desmoplastic reaction, extreme nodularity1. For the diagnosis of desmoplastic/nodular MB, nodules surrounded by reticulin fibres should be present, at least

ndine) arar acng is

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up bainin

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some areas2. For the diagnosis of MB with ext. nodularity, radiology fiaccount if area of well diffentiated (NeuN strongly positiv3. Staining for YAP1, FILA (in �-catenin negative [no nucleHedgehog-activated tumours, also GAB1 if quality of staini4. Anaplastic (desmoplastic) see Topic. Stain for p53!

WNT subgroup: beta-catenin staining, scoring, cut-off, dif1. All reference labs should use the same anti-�-catenin (cOn slide controls or appropriate other controls are recomm2. If nuclear �-catenin staining is widespread and intense,independent of CTNNB1 mutation status or monosomy 6, a3. If �-Catenin staining is patchy (5—15 % of positive cells)and repeating the assay. If staining is still significant, the cdetail, these cases should be sent around (unstained slide4. For the PNET5 study design, a change to inclusion of CTsignificantly and this would be a deviation from the criteri(PNET3). This has been already discussed by the study gro5. It was realised that every individual lab has different stso that exchange of stained slides is not recommended for

and scored independently6. Few mutation positive but IHC negative cases were reportedtechnical reasons. Repetition of staining is recommended

Conclusion

La double lecture par les experts pathologistes du GENOPrépond aux « problèmes diagnostiques et histopronostiques »posés par les tumeurs pédiatriques du SNC. Elle permet decompléter l’étude des cas communiqués par un ensemble detechniques immunohistochimiques et moléculaires spéciali-sées parfois délicates à utiliser en routine. Elle révèle lanécessaire concentration des plateformes impliquées dansla réalisation de certaines de ces techniques spécialisées enraison de la lourdeur de la mise en œuvre d’un contrôlequalité satisfaisant. La double lecture s’appuie sur deséléments cliniques, radiologiques et histopathologiques pré-cis communiqués par les pathologistes correspondants duGENOP dont le rôle est central.

Le soutien par l’INCA de cette double lecture en 2013,s’accompagne d’un développement important des indica-tions de techniques immunohistochimiques et moléculairesspécialisées dont le rôle est triple : diagnostique, pronos-tique et cible thérapeutique. L’objectif de cette double

gs (grape like?) and age (infant?) should be taken intoeas are less that 50 %cumulation]) and p75NTR may be useful to detect

good with no background

nt staining platforms C14)ed according to quality standardse tumours should be scored as WNT-activated

largest published cohort (PNET3) rely on IHChnical problems should be ruled out by proper controls,should be scored positive. To study these cases more in

the different labs to study the variance mutated cases would reduce the pts numberthe published criteria (IHC) related to good outcomeeforeg intensity thresholds depending of the staining system,ing in another lab. Unstained slides might be exchanged

. These should be followed-up carefully to exclude

lecture est de parvenir à la fois à une revue systématiquede certaines entités qui posent actuellement des problèmesde concordance diagnostique et de dégager les critères quipermettraient une validation plus simple des types histopa-thologiques pour lesquels la concordance inter-observateurest excellente. Cette dernière situation, bénéficiera cer-tainement dans un avenir proche de l’émergence destechniques de microscopie virtuelle.

Ce projet permettra, combiné à la structuration duréseau de prise en charge clinique de la SFCE, de diminuerles disparités de la prise en charge neuro-oncologique pédia-trique en France et d’accélérer la mise en œuvre de projetsde recherche s’appuyant sur les cohortes ainsi caractériséesde facon homogène.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflitsd’intérêts.

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Nag

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6

emerciements

ous remercions l’ensemble des pathologistes qui ontdressé leurs cas pour double lecture au GENOP, accompa-nés des informations cliniques détaillées nécessaires.

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