R.E.P.E.R.E.S. La sous-traitance de R&D. SOMMAIRE Informations générales sur le développement du...
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R.E.P.E.R.E. S. La sous- traitance de R&D
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R.E.P.E.R.E.S.
La sous-traitance de R&D
SOMMAIRE
Informations générales sur le développement du médicament
La Recherche Clinique en France
La sous-traitance
Therapharm : une CRO, l’Afcros, Eucrof
La négociation
ARTICLE L5311-1 OF CSP
L’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé….participe à l’application des lois et règlements… des produits à finalité sanitaire destinés à l’homme et des produits à finalité cosmétique, et notamment :
Les médicamentsLes produits contraceptifs et contragestifsLes biomatériaux et les dispositifs médicaux Les dispositifs médicaux de diagnostic in-vitroLes produits sanguins labilesLes organes, tissus, cellules et produits d’origine humaine ou animaleLes produits cellulaires à finalité thérapeutiqueLe lait maternelLes produits destinés à l’entretien ou à l’application des lentilles de contactLes produits insecticides, acaricides et anti-parasitaires à usage humainLes procédés et appareils destinés à la désinfection des locaux et véhiculesLes produits thérapeutiques annexesLes lentilles oculaires non correctricesLes produits cosmétiquesLes micro-organismes et toxinesLes produits de tatouage
Les nécessités du développement
Une réflexion sur ce que sera le marché de ce type de médicament quelques années plus tard, lorsqu’il sera enfin commercialisé
tenter de prévoir quel intérêt il présentera alors, en terme de santé publique
tenter de prévoir quelle sera sa place sur le marché
Les nécessités du développement
Établir
un planning de développement
des prévisions de financement
le dépôt de brevet
les premières étapes de fabrication
les premières étapes de développement galénique
le développement toxicologique (animal) et clinique (humain – Phases 1 à 4)
Les nécessités du développement
Par la suite prévoir Le dépôt du dossier d’enregistrement
(FR, CEE, US, Japon… Les négociations pour le remboursement Les étapes de synthèse industrielle ou
de fabrication industrielle Les étapes de vérification de la qualité
pharmaceutique Le lancement marketing
PATIENCE
Le développement du médicament est un parcours long (5 à 10 ans)
intercontinental
coûteux (centaines de millions de dollars)
et parsemé d ’obstacles…..
…moins d ’une molécule sur 1000 arrive sur le marché
le cas des génériques, des maladies orphelines
ETHIQUE
« Le bon sens veut qu’un médicament soit efficace dans l ’indication qu’il revendique et ne soit pas plus nocif, pour le malade qui le prend, que ne le serait spontanément la maladie »
« Essais Cliniques : théorie, pratique et critique », G.Bouvenot & M.Vray, Médecine-Sciences Flammarion
CLINICAL RESEARCHENVIRONMENT
Around 65 CROs from the biggest to the
smallest
1046 clinical trials on Medicinal
products + 24 gene or cell therapyin 2005…..
A strategic central position in Europe
Clinical Fields :• Cancer, hematology : 23%• CNS : 18%• Cardiology : 8%• Infectious diseases : 10%
na(7%)
Phase 4( 12%)
Phase 3(35%)
Phase 2(25%)
Phase 1(21%)
UMANIS Clinical ResearchTHERIAMISTHERAPHARM RecherchesSYNARCRCTSQUINTILESQUANTA MEDICALPAREXEL INTERNATIONALOSMOOPTIMEDOMNICARE CLINICAL RESEARCHMISSION TECMEDIBRIDGEM.D.S PHARMA SERVICESMAPI-NAXIS
KEYRUS BIOPHARMAKENDLE INTERNATIONALIRIS PHARMA & CLIROPHTHAITECICTAICONI 3 RESEARCHHARRISON CLINICAL RESEARCHFOVEAEURAXI PHARMADCICOVANCECLININFOCLINICALLAND
CLINACTCHARLES RIVERCENTRE CAPCEMKA EVALCARDINAL SYSTEMSCAPITOLE SANTEBIOTRIALBIOLOGIE & INDUSTRIEB & CEMOAXONALASTER CEPHACALTIZEMADDSABR PHARMA3ES
Item 2004 2005
Nb of trials 1250 1070
Nb of medicinal products 1223 1046
Nb of gne or cell therapies trials 27 24
Commercial sponsors 71% 71%
Academics 29% 29%
Substantial amendment 2290 2900
SAEs 70600 70664
New safety events 80 ?
Nb of inspections 37 ?
Phase I 22% 21%
Phase II 25% 25%
Phase III 32% 35%
Phase IV 13% 12%
NA 11% 7%
Oncology-Haematology 23% 23%
SNC 15% 18%
Cardiology 9% 8%
Infectious diseases 9% 10%
EVOLUTION
Clinical Trials: Letters of Intent
900
1 000
1 100
1 200
1 300
1 400
1 500
1 600
1 700
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
2005
REGULATORY CONTEXTREGULATORY CONTEXT
EUROPEAN
TEXTS
Clinical trials directive2001/20/ CE May 2001
Detailed guidancesApril 2003 - April 2004 – 2005 ?
The CTA dossier for the competentauthority
Content of 2 databases (2)-Eudract-Eudravigilance CT module
Ethics committee dossier
Adverse reactions reporting
GMP directive
Oct. 2003
GCP directive
April 2005
REFERENCES (EEC)
Directive 2001/20/EC of 4 April 2001
Detailed guidance for authorization of a clinical trial (10/2005)
Guideline on the requirements to investigational and medicinal products (12/2004)
Detailed guidance for Ethics Committee (04/2004)
Detailed guidance for Adverse Reaction Report (04/2004)
Detailed guidance for Eudravigilance (04/2004)
Detailed guidance for EUDRACT (04/2003)
Directive 2005/28/CE of 8 April 2005
ICH topics E6 : « note for guidance on good clinical practice » January 1990
Directive 2003/94/CE of 8 October 2003 + annex 13 (07/2003)
Notice to applicants. Questions and answers. (01/2005)
FRANCE REFERENCES
Law n°88-1138 dated 20/12/1988Law n°2004-806 dated 09/08/2004
Title 5: Research and Training to HealthChapter II: Biomedical Research (Articles 88 to 97 / L1121-1 to 1125-4)
Title 6 : Diverses dispositionsArticle 139: SAE and CosmetologyArticle 149: Tatoo Products
Law n°2006-450 du 18/04/2006Articles 31 and 32:
Decree n°2006-477 dated 26/04/2006Decrees, arretes and circulars dated 25/04, 26/04, 27/04, 19/05, 24/05, 26/05/2006Articles L1126-1, L1142-1, L5311-1 of CSPLaw « DMOS » dated 23/01/1993 of CSP-Article L4113-6Charter of Medical Visit dated 22/12/2004CNIL: Law dated 6 January 1978
« DMOS » LAW
Article L4113-6 of CSP dated 23/01/1993 and L2002-303 dated 04/03/2002
« Est interdit le fait, pour les membres des professions médicales mentionnées au présent livre, de recevoir des avantages en nature ou en espères sous quelque forme que ce soit, d’une façon directe ou indirecte, procurée par des entreprises assurant des prestations, produisant ou commercialisant des produits pris en charge par les régimes obligatoires de sécurité sociale. Est également interdit le fait, pour ces entreprises de procurer ou proposer ces avantages. Toutefois, l’alinéa précédent ne s’applique pas aux avantages prévus par conventions passées… soumises pour avis au Conseil Départemental de l’Ordre Compétent… »
MEDICAL VISIT CHARTER
Text dated 22/12/2004 signed by Mr Le Sourd (LEEM) and Mr Renaudin (CEPS)
« …la mise en place (recrutement et relations financières avec les médecins) d’analyses pharmaco-économiques ainsi que d’études cliniques, y compris celles de Phase IV, et d’études observationnelles, ne rentrent pas dans les missions du délégué médical. En revanche, ce dernier peut en assurer le suivi. »
DECREES, ORDERS, CIRCULARS25/04/2006: a maximum 4500 € allowance during 12 consecutive months
26/04/2006: projected budget to provide when submission of a new CPP to agreement
27/04/2006: List of information transmitted by AFSSAPS to the organism in charge of EUDRACT database
19/05/2006: Content and investigator brochure presentation modalities of a human use drugs biomedical research
19/05/2006: Presentation modalities and substantial modification request content of a human use drugs biomedical research to AFSSAPS
19/05/2006: Content and presentation modalities of information related to final report and to final report summary
19/05/2006: Declaration modalities, format and content of a biomedical research security report
24/05/2006: Contents, format and methods of presentation to the AFSSAPS of biomedical research authorization file
24/05/2006: Contents, format and methods of Adverse Events and new events declarations in biomedical research
24/05/2006: Contents, format and submission modalities of a dossier to the CPP for a biomedical research project
24/05/2006: Contents and presentation modalities of a biomedical research protocol
26/05/2006: Modification of the order dated 10/05/1995 (related to GMP)
PROCEDURE FOR PROCEDURE FOR STARTING A CLINICAL TRIALSTARTING A CLINICAL TRIAL
Sponsor- CTA EudraCT nb- dossier
Ethics Committee
Afssaps
FavourableOpinion
Authorisation
Start of the CT
Parallel procedure possible
European data base Eudract
THE CTA DOSSIER IN FRANCETHE CTA DOSSIER IN FRANCE
Administrative Administrative dossier :dossier :- The European request form- …
+
The The Investigational Investigational Medicinal Product Medicinal Product DossierDossier (IMPD):- Tested IMP- Comparator(s)
3 parts /English* or French/Submission electronic
The CT dossierThe CT dossier :- Protocol- Investigator’s Brochure- Information leaflet and consent of subjects
+
IMPD : all data available on the IMP :
1. Quality data2. Non clinical data3. Clinical data
Full IMPD
Simplified IMPD
MA in France or in another Member
State
Previous CTA in France
MA in USA or Japon
ATU de cohorte
OR
IMPD : Investigational medicinal product dossierMA : Marketing AuthorisationATU : autorisation temporaire d’utilisation
TIME LINES FOR CTA & OPINIONTIME LINES FOR CTA & OPINION (60 days max. in the directive)
Member state Competent authority Ethics Committee
UK - 30, 60 days-Phase 1 = 14, 21days
60 days
Belgium - 28 days-Phase 1 : 15 days
- 28 days- Phase 1 : 15 days
Germany - 30 days-Phase 1 : 15 . 30 days
- 60 days-Phase 1 : 15 . 30 days
Sweden - 30, 60 days < 60 days
Netherlands - 49 days- Phase 1 : 21 days
60 days
Spain, Italy < 60 days 60 days
France < 30, 60 days- Phase 1, simplified IMPD : 14, 30 days
< 35, 60 days
AFSSAPS answers within
less than 30 days or 60 days
if additional question
Clinical Research: a French priority
Research Tax credit
Simplified IMPD if Japanese or
US or EC registration
Competitive costs for clinical research in
Europe
Documentation for CTA by
AFSSAPS in English, except
IC in FrenchFree scientific advice of the
AFSSAPS
Clinical studies performed in
English even in France
-“Plan Cancer”
- National Research Agency, etc
France: 10% less than UK or Germany and 30% less than US
Possible electronic format
One Ethics Committee
approval per study since 1988
EC approval is within 35 days
and can be faster (7 to 14 days)
National AFSSAPS clinical
trial Register
Available advertising for
patient recruitment
Patient associations
involved in the EC approval
All the included patients has to be covered by the National
Health insurance
LEEM, the French Pharma Industry Association (> 250 members) is totally involved to reinforce the french clinical research attractivity
For all the Pharma Industry clinical research is a priority
« France is a leading country for Clinical Research in Europe »
FRENCH CLINICAL FRENCH CLINICAL RESEARCH ATTRACTIVITYRESEARCH ATTRACTIVITY
La sous traitance
A tous les niveaux depuis la synthèse chimique jusqu’à la pub, en passant par la galénique, la clinique, le réglementaire, la com, les Biotech Raisons :
Optimisation des ressources internesNiveler les pics d’activité selon les phases de développement ou des phasesTrouver le savoir faire spécifiquePallier tout arrêt de développement ou de commercialisationTrouver les malades
En clinique, nous parlons de CRO (Contract Research Organisation)
Quelles prestations
Conseil, savoir faire therapeutique, pharmaclogique
Prestations médicales (phase 1, médecins hospitaliers et libéraux)
Prestations intellectuelles
Outsourcing
Quels volumes
9 à 10 Milliards de $
1 CRO US : 20%
40% aux US, 30% en CEE
Contrat de 3 mois à 3 ans
THERAPHARM RECHERCHESCRO
THERAPHARM Recherches60, rue CarnotF-92100 Boulogne Billancourt
+33 (0)1 46 99 94 50 +33 (0)1 46 99 94 51
THERAPHARM Recherches5, boulevard Henri BecquerelF-14052 Caen Cedex 04
+33 (0)2 31 53 63 00 +33 (0)2 31 53 63 01
Business
Marketing
Accountancy
Personnel
ClinicalPharmacology
Clinical studies
Biometrics
Quality Ass.
IT
Outsourcing
Agnès CLEMENTAdm. & Fin. Director
Antoine COURNOTPresident
Business Director
Philippe RENOUTOperations Director
Vice General Manager
Purchasing
Development
Budget
FeasibilityStudies
Regulatory
ITDevelopment
Advice
LogisticsClinical
Development
Therapeuticareas
ClinicalStudies
RegulatoryCountries
MethodologyServices • Cancerology
• CNS
• Cardiology
• Infectiology
• Rheumatology
• Gynaecology
• Ophtalmology
• Medical devices
• Vaccines
• Endocrinology
• Phase I-IIa
• Phase IIB-III
• Phase IV
• Post-Marketing Studies
• France
• UK
• Germany
• Spain
• Belgium
• Hungary
• Netherlands
• Sweden
• Poland
• Romania
• North Africa
• Protocol&CRF
• Regulatory affairs
• Investigator’s recruitment
• Monitoring
• Project managt
• Pharmacovigilance
• Data keyboarding
• Data management
• Biostatistics
• Medical writing
• Site audit
Outsourcing
FinancialManagement
ITDevelopment
Association
• Clinical Research Associates
• Project Leaders
• Pharmacovigilance
• Quality Assurance
• Assistants
• Nurses
• Investigators
• Patients
• Hospitals
• E-CRF
• E-diary patients
• Website
A French association of CROs created in November 2002
44 CROs members THERAPHARM is one
of the member
9 working groups A Web site:www.afcros.asso.fr
PresidentAntoine COURNOT
Vice-PresidentsMichel ABITEBOULGérard SORBATreasurersHervé BLANCHARDFranck SEVENIERSecretariesFrédérique CABRIERESDenis COMETManagement Committee other membersDominique GERBETAnne-Marie MASQUELIERPatrick OZANNERégine ROUZIER
AFCROS COMMITMENTSAFCROS COMMITMENTS
Promotion of Clinical TrialsIn France
Information, transparency and respect for contractual commitments
Working procedures and personnel qualification
Ethics
Transparency and quick answer to tenders
Financial and legaltransparency
A European Federation of CROs created in October 2005
National CROs France (AFCROs) Netherlands Germany Czech Republic Spain Italy United Kingdom
250 European CROs Its headquarters are in the Netherlands
EUCROF
EUCROF COMMITMENTSEUCROF COMMITMENTS
Clinical ResearchIn Europe
Harmonization & promotion of highquality standards
Promotion
Discussion with European organisms
Subject discussions with Pharmaceutical
Industry
Information exchangeamong members
Development of transcontinental
relations
L’Attractivité
Indicateur d’Activité
Les appels d’offre
• Le savoir faire (négo avec les opérationnel)
• Le prix (négo avec les achats)
• Mais les délais (tout retard de commercialisation = perte plusieurs M$/jour) - Pénalités
• Contrat cadre sans engagement sauf celui des prix et de la ristourne sur le volume
• 3 à 5 CRO par offres d’appels - 1 à 15 jours /devis
• Audit préalable
Les risques
• Le risque contractuel• Le risque réglementaire• Le risque médical
• Délégation de taches/responsabilités• Objectifs de résulats (lesquels) ou de
moyens• Inspections
La concurrence
• En France, entre CROs
• Dans la CEE (Nouvelle Directive)
• Pays Emergents (Est, Asie, Inde, Chine)
• Labo – CRO = même galère
QUESTIONS
• Merci de votre attention.
• Des questions ?
