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Introduction

L’incidence de l’insuffisance rénale aiguë est en augmentation et touche à l’heure actuelle 6 % de l’ensemble des patients hospi-talisés. L’insuffisance rénale aiguë est un marqueur indépendant de mortalité et de morbidité [1]. Si les données concernant l’in-suffisance rénale aiguë en réanimation ou en péri-opératoire sont nombreuses, peu de publications se sont intéressées à caractériser l’insuffisance rénale aiguë qui justifie, ou accompagne, l’admission dans un service d’urgences médicales. Les causes de l’insuffisance rénale aiguë aux urgences sont multiples et variées, au premier rang desquelles on retrouve les hypovolémies, les atteintes rénales directes (infectieuses, toxiques ou métaboliques), mais aussi les décompensations aiguës d’insuffisance rénale chronique. Dans un service d’urgences médicales, le rôle du clinicien va être de :

– diagnostiquer rapidement l’insuffisance rénale aiguë afin de mettre en place des mesures prophylactiques pour ne pas aggra-ver la dysfonction existante ainsi qu’un éventuel traitement spé-cifique le cas échéant ;– différencier les insuffisances rénales aiguës des insuffi-sances rénales organiques et surtout des insuffisances rénales fonctionnelles.

Malheureusement, le dosage de la créatininémie ne répond à aucune de ces questions tant il est influencé par de multiples fac-teurs rénaux et extra-rénaux [2, 3]. Les marqueurs dérivés, comme la fraction excrétée de sodium, sont pris en défaut dès que les patients sont sous diurétiques ou traités par des molécules interfé-rant avec l’axe rénine-angiotensine. La limite majeure de la créati-ninémie, ou de sa clairance, vient de sa signification même : elle est un reflet de la filtration glomérulaire et non d’une agression rénale.

Biomarqueurs et insuffisance rénale

J.-M. CONSTANTIN, L. ROSZYK, V. SAPIN

J.-M. Constantin ( ), L. Roszyk, V. Sapin, Réanimation Adultes et USC, CHU Estaing, 1 place Lucie-Aubrac, 63000 Clermont-FerrandSous la direction de Y.-É. Claessens et P. Ray, Les biomarqueurs en médecine d’urgenceISBN : 978-2-8178-0296-1, © Springer-Verlag France, Paris 2012

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298 Les biomarqueurs en médecine d’urgence

Dans des spécialités comme la cardiologie, l’utilisation de biomar-queurs a modifié la prise en charge diagnostique et thérapeutique de certaines pathologies. En effet, entre le dosage des LDH dans les années 1950-1960 et celui de la troponine aujourd’hui, la précocité du diagnostic, la spécificité du suivi ont entraîné l’avènement de thérapeutiques ciblées et précoces qui ont réduit la morbi-mortalité du syndrome coronarien. Dans le domaine de l’insuffisance rénale aiguë, aucun progrès n’a été réalisé depuis des années car le seul marqueur dont nous disposons est un marqueur de fonction, tardif et peu spécifique. Or, certaines données expérimentales et cliniques montrent que l’insuffisance rénale peut être prévenue et traitée si des mesures sont instaurées précocement après l’atteinte rénale [4]. De nouveaux biomarqueurs de l’agression rénale ont été propo-sés et validés, ou sont en cours de validation. Ces biomarqueurs pourraient en outre permettre de différencier les diverses modalités d’insuffisance rénale et de mettre en route des traitements adaptés et précoces [5].L’objet de ce chapitre est de décrire ces biomarqueurs et d’envisa-ger quelle pourrait être leur place dans des algorithmes de prise en charge de l’insuffisance rénale aiguë aux urgences.

Cystatine C

Il s’agit d’un inhibiteur protéasique produit dans le sang et fil-tré dans les glomérules pour être complètement réabsorbé dans les tubules contournés proximaux. Dans l’insuffisance rénale chro-nique, la cystatine C est un meilleur marqueur prédictif de la dégra-dation de la fonction glomérulaire que la créatinine plasmatique [6]. Ainsi une augmentation de plus de 50 % de cystatine C est prédictive de la survenue d’une insuffisance rénale aiguë 48 heures avant l’augmentation de la créatininémie ou la baisse des différents types de mesures de la clairance de la créatinine. Une méta-analyse [7] portant sur 27  études conclut que la précision diagnostique de la cystatine C est supérieure à celle de la créatininémie dans le diagnostic de l’insuffisance rénale (odds ratio = 3,99  ; 3,41-4,57 pour la cystatine C versus 2,79 ; 2,12-3,46 pour la créatininémie) comparée au gold standard que représente la clairance de l’insuline. Cependant, la plupart des études concernant la cystatine C ont eu lieu en postopératoire d’une chirurgie cardiaque et sont donc éloi-gnées de la problématique rencontrée dans les services d’urgence où le facteur d’agression est souvent inconnu tant par son type que son délai ; en postopératoire de chirurgie cardiaque, l’agression est toujours de type ischémique et le timing connu précisément. Dans un travail récent [8], Soto et al. ont évalué l’intérêt de la cystatine C

Biomarqueurs et insuffisance rénale 299

aux urgences. Ils ont inclus prospectivement 616 patients qui ont bénéficié d’un dosage de la créatinine et de la cystatine C dans le sang et les urines. Les patients étaient classés en insuffisance rénale aiguë, chronique, fonctionnelle ou fonction rénale normale avec les critères RIFLE. La cystatine C plasmatique était plus précoce et plus spécifique que la créatininémie, permettait de différencier une grande part des insuffisances rénales fonctionnelles mais pas chroniques. Les auteurs concluaient que la cystatine C représentait un progrès, mais que d’autres marqueurs étaient nécessaires afin d’affiner le diagnostic.

Neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL)

NGAL est probablement le biomarqueur le plus avancé dans le domaine de l’insuffisance rénale aiguë (voir chapitre spécifique). Si la majeure partie des données publiées concerne la phase péri-opé-ratoire ou la réanimation, quelques données existent en médecine d’urgence. Ainsi, un travail prospectif monocentrique sur un col-lectif de 635 patients réalisé dans un service d’urgences a démon-tré qu’une seule mesure de NGAL urinaire > 130 μg/g créatinine était discriminante pour le diagnostic d’IRA (sensibilité 90 %  ; spécificité = 99,5 %  ; rapport de vraisemblance positif = 181,5  ; rapport de vraisemblance négatif = 0,10) et permettait de distin-guer les patients en insuffisance rénale aiguë (avec créatininémie normale) de ceux ayant une fonction rénale normale, une insuf-fisance rénale chronique ou une insuffisance rénale dite fonction-nelle [9]. NGAL a également été évaluée dans la sous-population des patients se présentant aux urgences avec un sepsis. Une étude a inclus prospectivement 661 patients avec un sepsis dont 24 (3,6 %) ont développé une insuffisance rénale aiguë dans les 72 heures dans un département d’urgences médicales. Un dosage de NGAL et de la créatinine était réalisé à l’admission. Avec un seuil à 150 ng/mL, le dosage de NGAL montrait une sensibilité à 96 % (CI 79-100 %) et une spécificité de 51 % (CI 47-5 %). Pour obtenir une sensi-bilité équivalente, le seuil retenu pour la créatininémie (0,7 mg/dL) entraînait une spécificité de 17 %. De plus, les valeurs les plus élevées se retrouvaient chez les patients qui allaient décéder ou hospitalisés en réanimation ou dialysés. Les auteurs concluaient que ces résultats préliminaires étaient très encourageants, même dans cette population de patients septiques chez qui les valeurs de NGAL peuvent être modifiées [10]. Des études d’impact (ou inter-ventionnelles) sont en cours pour démontrer que le fait de doser NGAL chez certains patients à haut risque d’insuffisance rénale, et en déduire une prise en charge spécifique, améliore leur pronostic.

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300 Les biomarqueurs en médecine d’urgence

Fig. 1 – Représentation schématique de l’agression rénale et du timing des différents biomarqueurs. Ce n’est qu’après le point 4 (altération de la fonction rénale) que les marqueurs usuels (créatininémie, urée plasmatique) commencent à augmenter. Dès le point 2 (agression rénale toxique, ischémie-reperfusion…) les nouveaux biomarqueurs sont élevés. Entre le point 2 et 4, jusqu’à 72 heures peuvent s’écouler. D’après [14].

KIM 1

C’est une protéine transmembranaire synthétisée dans le tube contourné proximal après une insuffisance rénale aiguë d’origine toxique ou ischémique chez l’animal [11]. Cette protéine produite et mesurée dans les urines a été plus particulièrement étudiée en clinique chez les patients de chirurgie cardiaque ; elle est plus spé-cifique que NGAL concernant une atteinte rénale aiguë d’origine toxique ou ischémique mais moins sensible. On pourrait envisager que KIM  1 ajoute donc parmi les biomarqueurs une spécificité en l’utilisant en association avec un autre biomarqueur comme NGAL. Malheureusement, à ce jour, aucun travail évaluant KIM 1 chez des patients d’urgence n’a été publié.

Interleukine 18 (IL-18)

C’est un autre biomarqueur précoce de l’insuffisance rénale aiguë dont l’intérêt a été démontré dans plusieurs études chez

Biomarqueurs et insuffisance rénale 301

des patients en syndrome de détresse respiratoire aiguë, après une transplantation rénale ou en post-chirurgie cardiaque [12]. Aucune donnée n’est disponible sur une population large de patients médicaux.

Gamma-glutamyl-transférases (gGT) urinaire

Les γGT urinaires pourraient être le reflet de l’atteinte de la bordure en brosse. Le ratio entre les γGT et la créatinine urinaire a été évalué chez les patients de réanimation. Dans une étude pros-pective, les auteurs comparaient la clairance de la créatinine au débit de filtration théorique et au rapport γGT urinaires [13]. En utilisant un rapport prédéfini > 12,4 U/mmol, la performance de détection de l’insuffisance rénale aiguë était améliorée de 22 %. Si ce travail est très préliminaire, les γGT urinaires représentent une alternative simple, particulièrement économique, qui pourrait s’inscrire dans les algorithmes de prise en charge de l’insuffisance rénale aiguë.

Perspectives

Cette liste de biomarqueurs n’est pas exhaustive puisque l’on aurait pu décrire également N-acétyl-β-D-glucosaminidase, β2 et/ou α1-microglobuline, protéine liant les acides gras (FAB P1) ou d’autres encore. Néanmoins, le peu de données disponibles en clinique et plus spécifiquement dans le domaine de la médecine d’urgence auraient rendu cet inventaire «  à la Prévert  » un peu rébarbatif.Beaucoup d’études sont en cours afin de préciser le rôle futur de ces biomarqueurs dans la prise en charge des patients en insuffisance rénale aiguë. Une des difficultés principales vient de l’absence de clinique spécifique de l’insuffisance rénale aiguë.

Conclusion

Aucune recommandation n’est disponible en 2012 quant à l’uti-lisation de ces biomarqueurs en clinique. Néanmoins les données publiées sont suffisamment importantes, au moins pour NGAL et la cystatine C, pour que les cliniciens ne se privent pas de ces

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302 Les biomarqueurs en médecine d’urgence

avancées. La morbi-mortalité de l’insuffisance rénale aiguë étant très importante, il est temps de proposer et d’évaluer une prise en charge basée sur les marqueurs de l’agression rénale. Les pro-positions faites dans le tableau I sont basées sur des données de la littérature mais n’engagent que l’auteur.Les dernières années ont vu apparaître un grand nombre de bio-marqueurs de l’agression rénale. Si à ce jour aucun n’a répondu à toutes les attentes, nous sommes à l’aube de changements majeurs dans la prise en charge de ces patients. Une stratégie associant plu-sieurs marqueurs urinaires et/ou plasmatiques sera peut-être pro-posée. Si rien n’est arrêté à ce jour, gageons qu’après plus de 50 ans à surveiller la créatininémie de nos patients, un changement de paradigme est en marche.

Tableau I – Proposition d’utilisation des biomarqueurs de l’agression rénale dans un contexte d’urgence (d’après [15-18])

Diagnosticpossible

IRAf très probable IRAo probable IRAo

ou IRCIRAo

avancée

Créat ↑ Nal ou ↑ ↑ ↑Urée ↑ Nal ou ↑ ↑ ↑

Diurèse Oligurie ou Nal ↑ - Nal - ↓ ↑ - Nal - ↓ ↑ - Nal - ↓CystatineC Nal ou ↑ Nal ou ↑ ↑ ↑

NGALp < 150 > 200 > 200 > 500

NGALu Nal ↑ ↑ ↑

Orientation thérapeutique

Déshydratation ?Hypovolémie ?Considérer remplissage vasculaire

Éviter les néphrotoxiquesÉviter l’administration de fluides inutilesAvis Néphro

Avis Néphro

Avis Néphro ou Réanimation fonction gravité globale

IRAo : insuffisance rénale aiguë organique) ; IRAf : insuffisance rénale aiguë fonctionnelle ; Créat : créatininémie ; ↑ ou ↓ : augmentation ou diminution par rapport à la valeur normale) ; Nal : normal ; Avis Néphro : avis néphrologique recommandé ; NGALp : résultats donnés en pg/mL.

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