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VOLUME 2 - N°5 - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2011 - 35 €

Recherche • Marqueurs biologiques de l’inflammation chez le sujet âgé : mythe ou réalité

Santé publique• Approche médico-économique de la prise en charge des cancers des personnes âgées

Cas clinique • Ça se discute…

Article original • Mise au point : La dépression chez le sujet âgé atteint de cancer

Actualités • L’image du JOG - Deux fausses jumelles !

• Compte rendu de la session Oncogériatrie, lors des 31èmes Journées Annuelles de la Société Françaisede Gériatrie et Gérontologie

Billet d’humeur • L’Oncogériatrie à la française : Bilan et perspectives

Dossier thématique• Myélome multiple chez les sujets âgés

Dossier thématique• Myélome multiple chez les sujets âgés

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JOG n10:Mise en page 1 1/12/11 12:36

Chers Lectrices, Chers Lecteurs,

La rentrée 2011 marque une nouvelle dynamique en oncogériatrie !

Au moment où L’Institut National du Cancer (INCa) communique une 1ère liste non définitive d’Unités de Coordination enOncogériatrie (UCOG), suite à son appel à projet, la nouvelle Société Française d’Oncogériatrie (SoFOG) élit son nouveaubureau et fixe ses priorités lors des Journées EPOG de Lyon.

Et, à la veille de son 2ème anniversaire, Le Journal d’OncoGériatrie®, le JOG, se voit reconnu comme l’organe d’expres-sion officiel de la SoFOG.

Le JOG s’est construit depuis son origine sur une réflexion partagée entre ses membres fondateurs et les acteurs ori-ginels de l’Oncogériatrie, et nous sommes très fiers de cette reconnaissance.

Je souhaite, à cette occasion, remercier l’ensemble des acteurs : rédacteurs, lecteurs, reviewers, sociétés savantes,partenaires pharmaceutiques qui, depuis le début, se sont engagés dans ce projet ambitieux de création d’une nouvellerevue scientifique dans un domaine où les contours restaient à définir.

Il nous reste maintenant, plus que jamais, tous ensemble, à continuer de mettre sur le devant de la scène la thématiqueOncogériatrique, et à promouvoir l’expertise Francophone.

Comme je le répète depuis plusieurs mois maintenant, une revue médicale n’est crédible qu’au travers de ses publica-tions scientifiques et son nombre d’abonnés.

Aussi, l’ensemble de l’équipe de rédaction compte donc sur chacun d’entre vous pour continuer la soumission de sestravaux et soutenir le JOG au travers d’une souscription d’abonnement.

Nous vous souhaitons une très bonne lecture à tous et sommes à l’écoute de toutes vos suggestions. n

Dimitri VerzaDirecteur de la publication du Journal d’OncoGériatrie®Docteur en Pharmaciewww.le-jog.com

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Éditorial

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JOG n10:Mise en page 1 1/12/11 12:36 Page 173

VOLUME 2 - N°5 - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2011

Rédacteurs en chefG. Freyer (Lyon)O. Guérin (Nice)

Directeur de la rédactionJ.-P. Spano (Paris)

Advisory boardL. Balducci (Tampa - USA)J.-P. Droz (Lyon)

Comité de rédactionT. Aparicio (Bobigny) - L. Balardy (Toulouse) - E. Brain(Saint-Cloud) - E. Carola (Senlis) - T. Cudennec (Boulogne-Billancourt) - H. Curé (Reims) - L. de Decker (Nantes) -C. Falandry (Lyon) - V. Girre (Paris) - V. Launay Vacher(Paris) - L. Mourey (Toulouse) - F. Retornaz (Marseille)- P. Soubeyran (Bordeaux) - L. Teillet (Paris) - H. Wildiers(Louvain - Belgique) - G. Zulian (Genève - Suisse)

Comité éditorialG. Albrand (Lyon) - E.-C. Antoine (Neuilly-sur-Seine) -A. Astier (Créteil) - R. Audisio (Londres - UK) - D. Azria(Montpellier) - S. Baffert (Paris) - S. Bonin-Guillaume(Marseille) - C. Bouleuc (Paris) - P. Chaibi (Paris) -A. Charrasse (Monaco) - P. Chassagne (Rouen) -S. Delaloge (Villejuif) - M. Extermann (Tampa - USA) -P. Follana (Nice) - E. François (Nice) - J.-M. Hannoun-Levi (Nice) - Y. Kirova (Paris) - V. Laroche (Chilly-Mazarin)- F. Lokiec (Saint-Cloud) - N. Magné (Saint-Priest en Jarez)- Y. Menu (Paris) - M. Paccalin (Poitiers) - M. Puts (Toronto- Canada) - L. Ribière (Versailles) - L. Rotenberg (Neuilly-sur-Seine) - F. Rousseau (Marseille) - S. Schneider (Nice)- F. Scotté (Paris) - L. Sifer-Rivière (Paris) - C. Terret (Lyon)- M.-C. Van Nes (Liège, Belgique)

Comité scientifiqueM. Arcand (Sherbrooke - Canada) - J.-P. Aquino (Paris)- B. Asselain (Paris) - D. Benchimol (Nice) -R.-J. Bensadoun (Poitiers) - H. Bergmann (Montréal -Canada) - G. Berrut (Nantes) - F. Blanchard (Reims) -M. Bonnefoy (Lyon) - I. Bourdel-Marchasson (Bordeaux)- T. De Baere (Paris) - M. Debled (Bordeaux) - L. Escalup(Paris) - J.-M. Ferrero (Nice) - M. Ferry (Valence) -J.-P. Gérard (Nice) - E. Gilson (Nice) - X. Hebuterne (Nice)- M. Hery (Monaco) - C. Jeandel (Montpellier) - P. Kerbrat(Rennes) - D. Khayat (Paris) - J. Latreille (Montréal -Canada) - J.-P. Lotz (Paris) - L. Mignot (Paris) - G. Milano(Nice) - E. Mitry (Boulogne-Billancourt) - F. Mornex (Lyon)- M. Namer (Nice) - F. Nourhashemi (Toulouse) - A. Pesce(Monaco) - J.-Y. Pierga (Paris) - F. Piette (Ivry-sur-Seine)- F. Puisieux (Lille) - M. Rainfray (Bordeaux) - G. Ruault(Paris) - O. Saint-Jean (Paris) - M. Schneider (Nice) -C. Thieblemont (Paris) - A. Thyss (Nice) - A. Toledano(Neuilly-sur-Seine) - J.-M. Vannetzel (Neuilly-sur-Seine)- U. Wedding (Berlin - Allemagne)

Comité de lectureListe communiquée en fin d’année

EditeurKephren22, rue Chanez75016 Paris - FranceTél. : +33 (0) 1 83 64 45 98Fax : +33 (0) 1 83 64 44 [email protected]

Directeur de la publicationD. Verza

MaquetteAu support

ImprimeurS.P.E.I. Imprimeur, Pulnoy

[email protected]

CPPAP 0212 T 90198CPPAP 0513 W 90876ISSN : 2106-8534ISSN (en ligne) : 2107-6669Dépôt légal : à parutionIndexé Base PASCAL (INIST-CNRS)Adhérent au SPEPS

Les articles publiés dans le Journal d’OncoGériatrie le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs.

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Sommaire Table of contents

Éditorial EditorialD. Verza

Recherche ResearchMarqueurs biologiques de l’inflammation chez le sujet âgé : mythe ou réalitéInflammatory Biological markers in older patients : myth or realityJ.-C. Thery, P. Chaïbi, S. Vignot, R. Mouawad

Santé publique Public healthApproche médico-économique de la prise en charge des cancers des personnes âgéesMedico-economic approach of cancer management in elderly patientsA. Bourmaud, M. Oriol, A. Nourissat, F. Chauvin

Cas clinique Clinical case studyÇa se discute…To be discussed…V. Mari, R. Boulahssass, O. Guerin, B. Flipo, J.-M. Ferrero

Dossier thématique ReviewMyélome multiple chez les sujets âgés Multiple Myeloma in elderly patientsCoordination : Pr Jean-Gabriel Fuzibet, Pr Bernard Grosbois (SNFMI)

ÉditorialEditorialB. Grosbois

Traitement du myélome multiple chez les sujets âgésMultiple Myeloma treatment in elderly patientsM. Roussel, C. Chaleteix, C. Hulin

Soins de support et myélome du sujet âgéSupportive care in elderly multiple myeloma patientJ.-G. Fuzibet, O. Decaux, I. Azaïs, B. Grosbois

Article original Original articleMise au point : La dépression chez le sujet âgé atteint de cancerDepression in elderly patients with cancerS. Duc, P. Soubeyran, C. Mertens, M. Rainfray

Actualités NewsL’image du JOG - Deux fausses jumelles !R. Pastor, Y. Menu

Compte rendu de la session Oncogériatrie, lors des 31èmes Journées Annuelles de la Société Française de Gériatrie et Gérontologie

Billet d’humeur Personal viewL’Oncogériatrie à la française : Bilan et perspectivesInterview du Professeur Hervé Curé par Dimitri Verza

Agenda Calendar - Petites annonces Job ads

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IntroductionAvec le vieillissement de la population 1 et, parallèle-

ment, l’augmentation de l’incidence des cancers avecl’âge, les cliniciens sont de plus en plus confrontés à laprise en charge du cancer du sujet âgé. Arbitrairement,le début du vieillissement a été fixé à soixante-dix ans, etceci du fait de l’augmentation après cet âge des comor-bidités et du déclin des capacités physiques et cognitives 2.

En raison de l’hétérogénéité de cette population âgée,la prise en charge et la prescription d’un traitement anti-néoplasique requièrent au préalable une évaluation géria-trique standardisée. Cette dernière permet d’appréhen-der l’état dit de « fragilité » du sujet, et d’identifier lespatients nécessitant une prise en charge médicale adap-tée, tant sur le versant oncologique (adaptation des doses,choix des protocoles) que sur le versant gériatrique (pré-vention de la dénutrition, de la perte d’autonomie, etc.).Bien que disposant d’outils tant biologiques que cliniques,avec notamment différentes échelles d’évaluation (ADL,IADL, GDS, MNA, MMS…) agrégées dans un score géria-trique (Score de Balducchi) 3, cette estimation de la « fra-gilité » du sujet demeure problématique en l’absence de

consensus d’experts. L’identification de bio-marqueurs cor-rélés à l’âge prédictif de la tolérance des thérapies anti-cancéreuses pourrait aider l’oncologue dans sa prescrip-tion et l’anticipation des toxicités 4,5. Les marqueurs del’inflammation suscitent une littérature riche avec de poten-tielles implications cliniques et thérapeutiques. Cette revuese propose de discuter l’apport de ces bio-marqueurs dansla population âgée traitée pour cancer, et leur possible inté-gration dans les outils d’évaluation gériatrique.

Marqueurs de l’inflammation :Les bio-marqueurs décrits dans la littérature comme

associés à l’état de fragilité du sujet âgé sont principale-ment des marqueurs pro-inflammatoires. La personneâgée présente un état basal inflammatoire, comme enatteste l’élévation de différentes cytokines et protéines dela phase aiguë de l’inflammation 6-8. De nombreusesétudes telles que revues par Fulop et al. 9 ont établi desassociations entre la fragilité liée à l’âge et des marqueursde l’inflammation tels que IL-6 et CRP. Par ailleurs, il exis-tait une corrélation significative entre les taux élevés del’interleukine-6 (IL-6) et la mortalité chez les personnes

Marqueurs biologiques de l’inflammation chezle sujet âgé : mythe ou réalitéInflammatory Biological markers in older patients : myth or reality

J.-C. Therya, P. Chaïbib, S. Vignota, R. Mouawada

a. Service d’Oncologie Médicale, AP-HP, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière Charles Foix, Université Paris VI, Paris,France.b. Service de Gériatrie, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière Charles Foix, Ivry-sur-Seine, France.Correspondance : Dr Jean-Christophe Thery

RésuméL’analyse de certaines variations biologiques liées à l’âge chez les patients atteints de cancer peut permettre d’iden-

tifier des facteurs prédictifs de la tolérance aux thérapies anticancéreuses et, ainsi, modifier l’ensemble du rapportbénéfice-risque de ces traitements. Plusieurs études ont démontré que certains facteurs biologiques circulants consti-tuaient des marqueurs de fragilité et pourraient prédire la morbidité et la mortalité du sujet âgé. Dans cette revuenous discutons l’apport de différents marqueurs biologiques associés à la fragilité du patient âgé, dans l’évaluationgériatrique et le suivi des patients âgés sous traitements anticancéreux.Mots clés : Oncologie, gériatrie, bio-marqueurs, fragilité, âge.

AbstractAge-related biology changes can influence tolerance of anticancer therapies and modify the overall risk-benefit

ratio of such treatments. It is increasingly recognized that several laboratory markers may predict morbidity and mor-tality in elderly patients ; these biologic variables may further help in stratifying this group of patients based on bio-logic risk. In this review of the literature we report some biomarkers already associated with fragility in elderly patientsand discuss their possible use in this population.Keywords: Oncology, geriatric, biomarkers, frailty, elderly patients.

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Marqueurs inflammatoires chez les patients âgés • Inflammatory Biomarkers in elderly patients

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âgées, indépendamment du sexe. Cette corrélation per-sistait après ajustement sur les principaux facteurs decomorbidité (accident vasculaire cérébral, démence, l’os-téoporose, maladie pulmonaire obstructive chronique etle cancer). Par ailleurs, dans une étude portant sur1700 sujets âgés, les concentrations d’IL-6 étaient inver-sement corrélées au statut fonctionnel, exploré par les acti-vités de la vie quotidienne (ADL) et les activités instrumen-tales de la vie quotidienne (IADL) 10. De plus, l’augmentationdes taux d’IL-6 semblait associée à de nombreux méca-nismes pathologiques impliqués dans le vieillissement 9,11.

Le facteur de nécrose tumorale (TNF-α) était égalementretrouvé à des taux plus élevés chez les sujets présentantdes troubles cognitifs liés à l’âge ou des syndromes géria-triques. Il apparaît comme un facteur pronostique de mor-talité, même après ajustement par les comorbidités et parl’IL-6 auquel il est relié sur le plan biologique. Ceci le rendéligible à un statut de marqueur de la fragilité dont il estle témoin, plutôt que le facteur étiologique des perturba-tions observées de la condition physique 6.

Le taux sérique de la protéine C-réactive (CRP), autre mar-queur inflammatoire majeur et aisément mesurable, est pré-dictif d’un risque accru de mortalité cardiovasculaire chezles patients fragiles 12.

Les D-dimères, seuls ou corrélés au taux sérique del’IL-6 apparaissent, dans une étude observationnelle por-tant sur 1723 patients âgés de 70 ans ou plus, commeprédictifs du déclin fonctionnel et d’un risque accru de mor-talité. De plus, les taux d’IL-6 et des D-Dimères étaientsignificativement corrélés (r = 0,24, p < 0,001). Ces mar-queurs pro-inflammatoires pourraient également s’agré-ger pour établir des scores prédictifs du déclin fonction-nel et de la mortalité 13.

L’anémie constitue également une mesure indirecte del’inflammation chronique. Cette dernière entraîne unecondition de carence relative en érythropoïétine, tant pardéfaut de sa production que par diminution de la réponsedes progéniteurs érythropoïétiques à celle-ci 14. Sarecherche, aisée, en fait un marqueur de routine validé dela fragilité, et une potentielle cible thérapeutique 15.

Enfin, parmi les chimiokines pro-inflammatoires, CXCL10s’élève avec l’âge 16 et s’associe avec le développementde nombreuses maladies inflammatoires. Qu et al. 17 ontdémontré que l’expression de CXCL-10 était plus élevéechez les patients fragiles en comparaison à un groupetémoin (1,05 log ± 0,88 contre 0,53 log ± 0,39, p = 0,04).Par ailleurs, la fragilité associée à CXCL-10 était fortementcorrélée avec l’élévation de l’IL-6 (r = 0,93, p < 0,0001).

Il importe enfin de noter que certaines données biolo-giques ou épidémiologiques supportent un lien entreinflammation chronique et promotion de la cancérogé-nèse 11,18, mais aussi d’autres pathologies infectieuses,cardio-vasculaires ou neuro-dégénératives 9.

Marqueurs de l’inflammation : facteursde confusion ?

Ainsi, les marqueurs de l’inflammation peuvent documen-ter biologiquement des états de fragilité liée à l’âge. Si lesrésultats des études précitées semblent en faveur devaleurs pronostiques indépendantes, il convient de noterque l’inflammation systémique ne peut totalement s’abs-traire du cadre contextuel du sujet âgé, dominé par descomorbidités et un statut métabolique particulier.

Ainsi, Ferrucci et al. 7,19 ont démontré, dans une largeétude observationnelle, que cette inflammation basaleétait davantage le reflet de l’accumulation de facteurs derisque cardio-vasculaire et de comorbidités telles que lediabète, les broncho-pneumopathies chroniques, ladémence et le cancer, que celui d’une « immunosénes-cence ». Par ailleurs, ces marqueurs pro-inflammatoiressont fréquemment élevés en cas de cancer, et ne peu-vent donc constituer des outils d’évaluation de la fragilité,indépendamment de la pathologie tumorale. Ainsi, pourexemple, le cancer du poumon s’associait dans une largeétude cas-témoin à des taux élevés d’IL-6, IL-8 et CRP,indépendamment de l’âge 20.

Le statut métabolique du sujet âgé est également unevoie largement utilisée pour explorer la vulnérabilité. Ainsi,le poids, l’albumine, les scores nutritionnels tels que le MNA,des paramètres métaboliques tels que les taux de trigly-cérides et d’HDL-Cholestérol 9 ou l’insulino-résistance 21sont des outils reconnus d’estimation de la fragilité du sujetâgé. Le taux de facteur de croissance analogue à l’insu-line 1 (ou IGF-1) diminue avec l’âge, et cette carence pro-gressive pourrait également participer à la pathogenèsedu vieillissement 22.

Pour nombre des marqueurs de l’inflammation précités,il est possible de faire le lien avec ces paramètres hormo-naux ou métaboliques. Ainsi, un faible taux d’IGF-1 conju-gué à un taux élevé d’IL-6 sont associés à une limitationdu périmètre de marche, outil clinique d’évaluation géria-trique majeur, ainsi qu’à un risque accru de mortalité 23.Zuliani et al. 24 ont observé, sur 1044 patients d’âge ≥ 65ans issus de l’étude InCHIANTI une association entre tauxélevés de CRP et syndrome métabolique (RR = 2,60, IC95 %: 1,79 à 3,77) indépendamment de l’âge, du sexe,et d’importantes autres variables confusionnelles, y com-pris les comorbidités. Toujours basé sur l’étude InCHIANTI,les taux sériques d’IL-6 et d’une glycoprotéine de mem-brane la GP 130 (son ligand) sont associés au syndromemétabolique. 25 Enfin, la même étude observait une asso-ciation entre taux élevés d’IL-6 et faible taux d’HDL-C 26.

Le concept le plus intéressant est celui de la sarcopé-nie, définie comme la perte involontaire de masse mus-culaire, de force musculaire et la diminution des perfor-mances physiques. Elle constitue un syndrome gériatriquereconnu, défini indépendamment du contexte néopla-

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sique, par son association avec la mortalité, le déclin fonc-tionnel et le risque accru de chutes 27. De nombreusesétudes établissent un lien entre cytokines pro-inflamma-toires et sarcopénie. Ainsi des taux élevés de TNF-α s’as-sociaient à la sarcopénie dans une population de sujetsâgés diabétiques 28. L’impact de l’exercice sur le niveaude protéines pro-inflammatoires tels que le TNF-α 29 oula CRP 30 apporte également un lien indirect.

Possibles applications cliniquesL’usage de ces marqueurs comme critères d’évaluation

de la fragilité, et surtout comme valeur ajoutée aux mar-queurs cliniques et biologiques de la fragilité, doit doncs’affranchir de ces potentiels biais de confusion, et, pource faire, être exploré dans le cadre de larges études pros-pectives, ajustées avec l’ensemble de ces variables pré-citées (comorbidités, statut métabolique).

Certains de ces marqueurs constituent des facteurs pro-nostiques reconnus dans le cadre du cancer. Ainsi, nousavons démontré qu’un taux élevé d’IL-6 était un facteurde mauvais pronostic chez des patients atteints de méla-

nome métastatique 31. De plus, ces marqueurs (IL-6,TNF-α, IGF et CXCL10) peuvent définir des cibles poten-tielles pour de nouveaux agents anticancéreux.

ConclusionAfin de mieux comprendre les interactions entre vieillis-

sement et cancer, nos efforts dans la définition de bio-mar-queurs pertinents de la fragilité dans le domaine de l’on-cogériatrie doivent être poursuivis. La place centrale desmarqueurs de l’inflammation et leurs interactions avec lesautres facteurs d’évaluation de la fragilité en font des mar-queurs d’intérêt pour l’appréhension de la vulnérabilité dusujet âgé, en oncologie notamment. Cependant, cetteapproche devra être validée dans de larges études pros-pectives, pour permettre de préciser leur place en onco-logie gériatrique. Une étude cherchant à corréler ces para-mètres biologiques chez des patients de plus de 70 ansatteints de cancer à l’état général, l’état nutritionnel, l’au-tonomie ou les comorbidités, ainsi que sur la tolérance dutraitement est actuellement en cours dans notre service. n


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Approche médico-économique de la prise encharge des cancers des personnes âgéesMedico-economic approach of cancer management in elderly patients

A. Bourmaud, M. Oriol, A. Nourissat, F. Chauvin Centre Hygée, Centre régional de ressources pour la prévention des Cancers, Institut de cancérologie de la Loire-Saint-Etienne, France.Correspondance : Pr Franck Chauvin, courriel : [email protected]

RésuméDans un contexte de difficultés de financement, la question de l’augmentation des coûts des thérapeutiques est

un sujet de préoccupation. L’utilité des traitements est un critère permettant de faire des choix. Les traitements descancers sont de plus en plus onéreux et l’augmentation du nombre des patients pris en charge augmente encore lecoût du cancer en France… Si le problème est encore limité, il devrait augmenter de façon importante dans lesannées qui viennent avec le vieillissement de la population. Ainsi, le poids du cancer mesuré par différents critèrescomme les années potentielles de vie perdues augmente, la part des personnes de plus de 75 ans aussi.

L’analyse médico-économique est un outil d’aide à la décision en situation de choix. En effet, elle donne des élé-ments de comparaison entre deux ou plusieurs situations et permet la décision en prenant simultanément en comptedifférents critères. Pour mesurer l’effet du traitement, il est habituel de considérer 3 types d’effets différents : l’effi-cacité (efficacy) mesurée en situation expérimentale, et l’impact ou effectivité (effectiveness) mesurée en situationcourante. L’utilité de l’intervention mesurée sur des critères comme la qualité de vie est le troisième type de mesure.En regard, l’analyse médico-économique va rapprocher les coûts.

Ainsi, le diagnostic précoce des cancers dans cette population apparaît spécialement coût-effective alors que denouvelles pratiques comme la pratique du dosage des PSA pour le dépistage opportuniste du cancer de la pros-tate est peu effective et coûteuse.Mots clés : Oncogériatrie, analyse médico-économique, utilité, diagnostic précoce.

AbstractIn a difficult economic environment, the question of increased treatment cost is becoming a topic of concern. Clinical

benefit is one of the main criteria driving choice. Cancer treatments are becoming more and more expensive andthe increasing number of patients treated is also inflating cancer treatment cost in France. Even if this issue is stilllimited, it will also become more important during the next years with the ageing of the population. As such, the can-cer weight using different criteria, as for instance the potential years of life spent, is increasing and the contributionof 75+ year old patient population to this increase is more and more important.

Health-economic analyses are a useful tool in the decision making process. It gives the needed elements to com-pare the different situations and allow an optimal decision based on the simultaneous evaluation of the different cri-teria. To assess treatment effect, three different parameters will be considered: efficacy usually measured in an expe-rimental situation, effectiveness evaluated through daily life and usefulness generally based on quality of life.Health-economic analysis will then compare these benefits with cost.

Then, early diagnosis in this population can be cost-effective even if some new practices like systematic PSA dosageto detect Prostate cancer are not very efficient and costly.Keywords: Oncogeriatry, health-economic analysis, usefulness, early diagnosis.

L’augmentation des coûts de prise en charge despatients est un sujet de préoccupation du fait desconséquences potentielles sur le système de santé

d’une part, et le système d’assurance sociale d’autre part.

Dans un contexte de difficultés de financement, la ques-tion de l’utilité des traitements utiles se pose avec une acuitécroissante. C’est le cas pour le traitement des cancers,et particulièrement des traitements médicaux, dont les coûts


unitaires augmentent de façon importante avec l’arrivéesur le marché de nouvelles molécules. Dans un systèmeoù la solidarité joue un rôle primordial comme le systèmefrançais, la prise en charge des cancers chez les personnesâgées représente un problème encore limité, mais dontl’importance va croître dans les années qui viennent. Sil’approche par les coûts d’un côté, ou par l’évaluation del’efficacité d’autre part, constituent un premier temps indis-pensable de la décision, la mise en relation des deux parle développement de l’approche médico-économique per-met de donner un éclairage particulier dans des situationscomplexes.

Principe de l’analyse médico-économique

L’analyse médico-économique doit être considéréecomme un outil d’aide à la décision en situation de choix.En effet, elle donne des éléments de comparaison entredeux ou plusieurs situations. De ce fait, elle permet depasser de l’évaluation à la décision. Il peut s’agir dedécision de politique publique à l’échelon d’une popu-lation, mais aussi de décision face à un patient. L’approcheévaluative permet de quantifier l’effet de 2 interventions(ou plus) par les résultats observés. On distingue habi-tuellement 2 types d’effet : l’efficacité (efficacy) dont lamesure de fait en situation expérimentale (essai contrôlésur un échantillon aléatoire ou sélectionné) et l’impact(traduction imparfaite de « effectiveness ») dont la mesureest réalisée en situation courante ou se rapprochant dela situation courante (intervention en population géné-rale par exemple). Il est aussi possible de mesurer l’uti-lité de l’intervention sur des critères qui ne concernentpas directement l’amélioration d’un état clinique, commela qualité de vie. L’utilité est un concept développé parles économistes qui permet de pondérer l’effet par le res-senti de cet effet chez le patient, sa famille ou plus lar-gement dans la société.

En regard de la mesure de l’effet du traitement ou de l’in-tervention, l’analyse médico-économique prend en compteles ressources utilisées pour obtenir l’effet constaté(Figure 1).

On distingue donc plusieurs types d’analyses médico-économiques 1-4 :

• L’analyse de minimisation des coûts compare les res-sources utilisées pour les interventions. Cette analyse pri-vilégie donc l’approche purement économique et pré-sente le risque de favoriser une intervention moinscoûteuse. Ce choix n’a évidemment de justification qu’encas d’équivalence d’effet des interventions comparées.Or cette équivalence est la plupart du temps difficile àdémontrer.

• L’analyse coût-efficacité compare à la fois les effetsconstatés et les ressources utilisées. Cette analyse est cellequi est le plus souvent utilisée dans la comparaison destratégies. Elle nécessite toutefois de sélectionner le cri-tère unique sur lequel sera évalué l’effet de l’intervention.

• L’analyse coût-utilité met en relation l’effet mesuré au-delà du seul effet clinique (cf. supra) et les ressources uti-lisées. La mesure la plus utilisée est le Qaly, qui permetde pondérer la durée de vie par la qualité de vie (qualityadjusted life years). Un tel critère est particulièrement inté-ressant en oncogériatrie où l’augmentation de la durée devie ne peut être le seul objectif.

• L’analyse coût-bénéfice est plus complexe à réalisercar elle passe par une monétarisation du résultat clinique.Un type particulier de cette monétarisation est la propen-sion à payer (combien êtes-vous prêt à payer pour uneannée de vie supplémentaire dans telle condition?) peuutilisée en Europe.

Quel que soit le type d’étude retenu, l’intérêt principalréside dans l’aide au processus de décision qu’elle est sus-ceptible d’apporter. L’analyse coût-efficacité permet en effetde positionner chaque intervention dans un plan coût*effet(Figure 2).

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Approche médico-économique de la prise en charge des cancers • Medico-economic approach of cancer management

Figure 1 : Principe de l’analyse médico-économique. Figure 2 : Secteurs de décision dans l’analyse médico-économique.



Données démographiquesen Oncogériatrie

Le premier temps nécessaire à l’analyse du problème quepose la prise en charge des cancers des personnes âgéesest la mesure du poids qu’il représente (burden of disease)pour la société 5.

La part des personnes âgées dansla population

Même si la notion de personne âgée est peu précise etpar ailleurs évolutive, il est possible de quantifier la partque représente actuellement les plus de 65 ans, les plusde 75 ans et les plus de 85 ans en France, et surtout lapart qu’ils représenteront dans les années qui viennent(Figure 3). Alors qu’ils représentent respectivement 17 %,9 % et 3 % de la population, ils représenteront 29 %, 17 %et 8 % en 2050. Ainsi le nombre des plus de 65 ansdevrait doubler, celui des plus de 75 ans tripler et celuides plus de 85 quintupler. Il faut noter aussi que l’aug-mentation de l’espérance de vie observée ces cinquantedernières années s’est faite grâce à l’augmentation de l’es-pérance de vie des tranches d’âge les plus élevées de lapopulation. Ces tranches d’âge représenteront donc rapi-dement une part importante de la population française(Figure 3).

Le poids du cancerLe cancer est une maladie du vieillissement cellulaire et

logiquement son incidence augmente avec l’âge. Ainsi,selon les estimations de l’INVS pour 2011, 65 % (128000)des cancers diagnostiqués chez les hommes le seront chezdes hommes de plus de 65 ans et 53 % (85000) pour lesfemmes. Au total 32 % des cancers diagnostiqués, soitplus de 120000, le seront chez des personnes de plusde 75 ans et près de 35000 chez les plus de 85 ans. Àl’horizon 2030, plus de 200000 cancers seront diagnos-tiqués chaque année chez des personnes de plus de

75 ans et près de 100000 chez des personnes de plusde 85 ans.

Ainsi alors, qu’ils représentent déjà la plus grande partdes cancers diagnostiqués, les cancers diagnostiquéschez des personnes âgées représenteront un nombretrès important dans les prochaines années.

Les éléments de l’analyse médico-économique en Oncogériatrie

Si le cancer chez les personnes âgées représente numé-riquement un poids important en terme de morbidité, il estnécessaire de pouvoir en estimer les pertes d’une part,et les coûts d’autre part.

Les pertesPour estimer les pertes, il est habituel d’utiliser des indi-

cateurs de morbidité ou de mortalité dont la définition estadmise, et qui permettent les comparaisons soit entrepathologies soit entre pays. Pour une maladie dont lamortalité est proche de 50 %, un indicateur de mortalitéspécifique (décès liés à la pathologie) est à la fois suffi-samment robuste puisqu’il repose sur les déclarations dedécès, suffisamment sensible pour enregistrer des modi-fications de prise en charge, et facile à calculer.

Le nombre de décès est un bon indicateur permettantdes comparaisons entre pathologies. En revanche il nerend pas compte de la distribution des décès en fonc-tion de l’âge. La mesure des années potentielles de vieperdues présente ces caractéristiques. La somme desannées de vie perdues permet ainsi de mesurer lespertes liées à une pathologie et de la comparer avec uneautre. Le calcul est simple puisqu’il consiste à mesurerpour chaque décès le nombre d’années entre l’âge audécès et un âge de référence. En France, cet indicateurest calculé avec un âge de référence de 60 ou 65 ans,considérant qu’un décès survenant après cet âge negénère pour la société aucune perte. Ce choix privilé-gie un point de vue économique et productif et nonsocial. D’autre pays comme le Canada choisissent75 ans comme âge de référence. Il est aussi possiblede prendre l’espérance de vie au moment du décès, cequi rend mieux compte de la perte sociale liée à la mala-die. La commission d’orientation sur le cancer chargéede préparer le plan cancer en 2003 a estimé le nombreannuel d’APVP avant 65 ans à 463 000 soit près de 30 %des APVP toutes causes 6. Pour une pathologie commele cancer dont l’essentiel des décès se produit après65 ans et une majorité après 75 ans, ce calcul est inap-proprié 7. Ainsi, si l’on prend 75 ans comme âge de réfé-rence, le nombre d’APVP passe à 1,051 million (34 %des APVP toutes causes), et à 2,167 millions si l’on prendl’espérance de vie à l’âge du décès comme âge deréférence.

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Figure 3 : Part des plus de 65 ans, 75 ans et 85 ansdans la population française de 2000 à 2050.



Les coûtsIl est assez difficile de trouver des chiffres fiables permet-

tant d’estimer les dépenses de santé pour cancer chezles personnes de plus de 65 ans ou de plus de 75 ans.Cette analyse a été faite aux USA 8,9, et ce par tumeur etpar année de traitement. En France, l’Institut National duCancer a publié une estimation des coûts du cancer pourl’année 2004 10. Le coût de la prise en charge des can-cers représente ainsi 11 % des dépenses de santé avec12 milliards d’Euros par an. Sur cette base, la prise encharge du traitement des cancers chez les plus de 65 anspeut être estimée à plus de 6 milliards d’Euros par an. Enrevanche, l’estimation de 17 milliards d’euros de pertesde production ne s’applique qu’aux individus de moins de65 ans, considérant alors la perte économique plus quela perte sociale. Une autre estimation des coûts a étédonnée par l’Inca pour 2008 à partir des données duPMSI 11. Le cancer est responsable de 4,6 millions deséjours pour une valorisation de 4,8 milliards d’Euros. Surcette base on peut estimer que les coûts d’hospitalisa-tion pour les plus de 65 ans sont supérieurs à 2,5 milliardsd’euros et supérieurs à 1,5 milliard d’euros pour les plusde 75 ans.

Pour la seule chimiothérapie financée sur la liste ensus, le coût annuel est de près de 1 milliard d’euros soitprès de 500 millions d’euros chez les plus de 65 ans et300 millions d’euros chez les plus de 75 ans 11. Ces chif-fres, s’ils ne permettent pas d’avoir une idée très pré-cise des dépenses de santé liées au cancer pour les per-sonnes de plus de 65 ou 75 ans, permettent de constaterque, dès maintenant, le traitement du cancer dans cestranches d’âge pèse de façon significative dans lescomptes de la santé.

Deux exemples d’approchemédico-économiqueLe diagnostic de cancer chez les plusde 75 ans

Le réseau FRANCIM, des registres des cancers enFrance, a publié les risques relatifs de mortalité spécifiquepour les principales tumeurs en fonction de l’âge 12. Pourles principales pathologies le risque de mortalité aug-mente de façon importante après 75 ans. Il est ainsi de 2pour le cancer du sein à 80 ans et de 2,5 pour le cancerdu côlon. Ce sur-risque peut s’expliquer soit par un retardau diagnostic soit par un sous-traitement lié à l’âge.L’hypothèse du retard au diagnostic est confirmée par denombreuses publications 7,13, dont une méta-analyse de28 études publiées 14. Ce retard au diagnostic pourraitse justifier par une volonté de réduire les coûts. Une étudea évalué les coûts du traitement du cancer du côlon enfonction du stade au diagnostic 15. Le coût de traitementd’un cancer du côlon Stade 1 est de 16939 euros alors

qu’il est 36 603 euros pour un cancer du côlon de stadeIV. Ces évaluations sont assez semblables à celles faitesaux USA 9.

Dans cet exemple, l’attitude actuelle est donc moins effi-cace et plus coûteuse qu’une attitude cherchant à faire lediagnostic à un stade le moins avancé possible dans unepopulation où le risque de cancer est très élevé (Figure 2).Une modification des pratiques dans ce sens devrait per-mettre de réduire la surmortalité spécifique tout en rédui-sant les coûts de traitement.

Le dépistage du cancer de la prostatepar dosage des PSA

Le dépistage du cancer de la prostate par le dosage desPSA est largement pratiqué en l’absence de recomman-dations claires des différentes agences 16. L’essai rando-misé américain publié en 2009 17 n’a montré aucun béné-fice en terme de réduction de mortalité, à la différence del’essai européen publié la même année 18. Dans uncontexte expérimental, il apparaît donc probable que ledosage systématique des PSA diminue légèrement lamortalité spécifique. L’analyse médico-économique amènetoutefois d’autres informations. Les 2 essais n’ont pas étéréalisés dans les mêmes conditions. L’essai européen aété mené dans un contexte expérimental estimant doncl’efficacité de l’intervention. À l’inverse, l’essai américaina été conduit dans un contexte plus général estimantdonc l’impact (effectiveness) en population de cette mêmeintervention 19. Sur la base des résultats expérimentauxde l’essai européen, le coût d’un décès dû au cancer dela prostate a été estimé à 5,227 millions de dollars, et lecoût d’une année de vie sauvée à 262758 dollars 20. Deplus, le seuil de rentabilité du dépistage par le dosage desPSA serait à 18 patients traités pour 1 vie sauvée à 65 anset 16 patients traités pour une vie sauvée à 75 ans alorsque la performance du dépistage a été estimée à 48 patientstraités pour une vie sauvée par l’essai européen dans desconditions expérimentales. Enfin, la généralisation dudépistage doublerait le coût de diagnostic et de traitement(60 millions d’Euros/100000 hommes), 40 % de ces coûtssupplémentaires (23,6 millions d’euros) étant dus au sur-diagnostic 21. Ainsi, la pratique du dépistage par dosageapparaît peu efficace, très coûteuse et loin du seuil quipourrait amener à le généraliser.

L’approche médico-économique apparaît particulière-ment utile dans une pathologie comme le cancer 22, etchez les personnes âgées en particulier. Elle présentel’avantage de donner des arguments pouvant amener àfaire des choix de pratiques. Alors que l’on sait que cettetranche de la population va augmenter de façon trèsimportante dans les années qui viennent, le problème desressources nécessaires au traitement du cancer survenantdans cette population va se poser avec une acuité ren-

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forcée par les difficultés de financement. L’analyse médico-économique n’est toutefois possible que si l’on disposed’un système d’information performant permettant d’iden-tifier à la fois l’effet des traitements ou des pratiques enpratique quotidienne, et les coûts par pathologie et par

tranche d’âge. Elle ne peut, bien entendu, prendre encompte les notions éthiques comme l’équité, qui doiventêtre considérées par ailleurs dans le processus de déci-sion. n


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Madame B a été reçue en consultation en 2008,suite à la découverte d’un nodule à l’union desquadrants supérieurs du sein droit.

Il s’agit d’une patiente de 79 ans vivant seule à sondomicile, totalement autonome malgré une insuffisance res-piratoire sous oxygène depuis 2002 et une maladie deVaquez traitée par Hydréa® depuis 2002 également.

Lors de la consultation avec son chirurgien, la patienteprésente un PS à 1; l’examen clinique objective une tumeurde 15 mm et des aires ganglionnaires libres, il s’agit doncd’un T1c N0. L’examen clinique est confirmé par la mam-mographie qui met en évidence une tumeur de 16 mm.

La biopsie retrouve un carcinome canalaire infiltrant degrade 3 avec des récepteurs hormonaux (RH) négatifs.

La prise en charge adjuvante de cette patiente a été dis-cutée en RCP et, du fait des ATCD médicaux, une chirur-gie sous anesthésie locale a été proposée. Il était proposéun curage selon la technique du ganglion sentinelle maisce curage n’a pas été effectué, la patiente présentant unexamen clinique négatif au niveau axillaire et une écho-graphie axillaire ayant confirmé l’absence de ganglion.

L’examen anatomo-pathologique de la tumeur après tumo-rectomie a révélé un carcinome canalaire infiltrant de grade3 (3, 3, 3) pT2 (2,5 cm) Nx avec embols endolymphatiquespéritumoraux, ki 67 à 80 %, RH négatifs et HER2 2 +.

Un traitement par radiothérapie hypofractionnée a été pro-posé à la patiente avec surveillance tous les 6 mois. LaRCP, se basant sur l’état clinique et les comorbidités, n’apas indiqué de chimiothérapie.

Dans cette option, il n’a pas été retenu de demande d’ana-lyse complémentaire type FISH à la recherche d’une surex-pression du HER2. Aucun bilan d’extension n’a été effec-tué. Aucun avis gériatrique n’a été demandé.

Au cours de sa surveillance, il a été découvert lors d’unbilan pneumologique dans le cadre de son insuffisancerespiratoire, une image en lâcher de ballons environ 16 moisaprès sa prise en charge initiale.

La patiente a donc été revue par un oncologue, et unbilan d’extension complet avec recherche de surexpres-sion HER2 par technique de FISH a été demandé. Lapatiente présente alors une maladie métastatique au niveaupulmonaire surexprimant HER2, son PS reste évalué à 1avec un karnofski à 80 %. Elle bénéficie d’une chimiothé-rapie de première ligne associant Xéloda® à 3 g par jourà Herceptin® toutes les 3 semaines. Ce traitement permetune stabilisation pendant 7 mois avec une tolérance jugéeacceptable. On note néanmoins un syndrome main-piedde grade 2 et une asthénie modifiant les habitudes de viede la patiente.

Au terme de ces 7 mois, la patiente présente une évo-lution de sa maladie toujours au niveau pulmonaire, et unedeuxième ligne de chimiothérapie par Taxol® hebdoma-daire à 80 mg/m2 (schéma J1-J8-J15 reprise à J28) asso-cié à l’Herceptin® est proposée.

La patiente reçoit 4 cures de ce traitement et, au vu dela réponse partielle obtenue, reçoit un traitement de main-tenance par Herceptin® toutes les 3 semaines.

Dès son premier bilan d’évaluation, après 3 mois de trai-

Ça se discute…To be discussed…

V. Maria, R. Boulahssassb, O. Guerinb, B. Flipoa, J.-M. Ferreroa

a. Centre Antoine Lacassagne, Nice, France.b. Pôle de gérontologie, Nice, France.

RésuméMadame B, cas d’une patiente âgée présentant un cancer un sein. Maladie à haut risque selon les critères histo-

pronostiques, mais pour laquelle un traitement est discutable au regard de comorbidités non négligeables. Ces der-nières ont influencé les choix thérapeutiques: était-ce à juste titre ?Mots clés : Cancer du sein, décision thérapeutique, évaluation gériatrique, comorbidités.

AbstractMs B, an elderly woman diagnosed with Breast cancer. She presented with a high risk disease according to histo-

pathologic criteria but treatment was questionnable due to concommittant serious co-morbidities. These one influen-ced the therapeutic decision: was it justified?Keywords: Breast cancer, therapeutic decision, geriatric assessment, comorbidities.

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tement de maintenance la patiente présente une nouvellerécidive. Il est décidé d’une pause thérapeutique avant nou-velle discussion en RCP.

Dans le cadre de cette prise en charge métastatique, lapatiente n’avait toujours pas été vue par les gériatres pouravis.

DiscussionCe cas clinique a fait l’objet d’une discussion a poste-

riori, lors d’une rencontre entre les oncologues du CentreAntoine LACASSAGNE et les gériatres du CHU de Nice.

À la lecture de son dossier se pose bien évidemment laquestion de la qualité de sa prise en charge adjuvante voiremétastatique.

Les décisions concernant cette patiente se sont faitesde manière empirique, et nous sommes en droit de nousdemander si un avis gériatrique aurait modifié la prise encharge, et si les résultats d’un bilan d’extension et de laFISH, dès le diagnostic, n’auraient pas conduit égalementà modifier les choix thérapeutiques.

Le point de vue de l’oncologue :Il existe dans la littérature assez peu d’éléments permet-

tant de proposer une stratégie thérapeutique consen-suelle. Toutefois, nous pouvons nous référer aux recom-mandations internationales émises par la SIOG en 2007 1pour étayer nos choix thérapeutiques.

Concernant la chirurgie, la SIOG retient une prise encharge identique quel que soit l’âge à savoir : tumorecto-mie ou mammectomie complète selon les critères cli-niques de la patiente. La seule restriction concerne lecurage ganglionnaire qui n’est recommandé, chez le sujetâgé, qu’en cas d’envahissement clinique, de tumeur hautrisque ou geste guidant la suite de la prise en charge.

Pour Madame B, la chirurgie effectuée est bien telle querecommandée. Quant au curage, ce geste n’était pas jus-tifié, notamment devant une imagerie rassurante au niveauaxillaire.

Concernant la radiothérapie, elle doit être proposée sys-tématiquement sous réserve de l’état clinique de la patiente.Pour Madame B, ce choix était tout à fait justifié, pourraitse discuter le type de radiothérapie à savoir standard, hypo-fractionnée ou curiethérapie.

Concernant la chimiothérapie adjuvante, le choix théra-peutique ne doit pas se faire sur l’âge de la patiente maisen tenant compte de 4 critères décisionnels impératifs :

• le bénéfice absolu attendu ;• l’espérance de vie de la patiente ;• sa tolérance attendue aux traitements ;• sa préférence (choix éclairé du patient).

Il est proposé de s’entourer d’outils d’aide à la décisiontels qu’adjuvant on line.

Si on se réfère uniquement aux résultats anatomopatho-logiques, il n’y a aucun doute sur les propositions théra-peutiques pour cette patiente. Cette patiente présente descritères de gravité (grade 3, récepteurs hormonaux néga-tifs, Ki 67 à 80 %) qui font indiquer une chimiothérapie.Dès sa prise en charge adjuvante, elle devrait bénéficierd’un bilan d’extension et d’une recherche de surexpres-sion HER2 par FISH pour adapter la chimiothérapie dontelle devrait, de toute façon, bénéficier.

La RCP n’a pas pris cette option objectant un état cli-nique et des comorbidités rendant cette chimiothérapienon adaptée. Les choix thérapeutiques pour cette patienterelèvent, en effet, plus d’une évaluation globale de l’étatclinique de la patiente que de ses données tumorales.

Et il est nécessaire d’obtenir des critères objectifs qui per-mettraient de définir le bénéfice attendu de la chimiothé-rapie, au vu de son espérance de vie et de ses comorbi-dités, ainsi que les toxicités possibles.

Concernant le bénéfice attendu de la chimiothérapie chezcette patiente, un des outils possible est adjuvant on line maisil existe beaucoup de réserve à émettre quant à son utilisa-

Ça se discute… • To be discussed…

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Score 1 : VES 13

Items Réponse (SCORE)

Âge 0 : 70-751 : 75-842 : > 85

Le patient se sent-il en meil-leure ou moins bonne santéque la plupart des personnesde son âge

0 : bonne, très bonne, excellente

1 : mauvaise ou assez bonne

Activités physiques quoti-diennes : se pencher, s’ac-croupir, s’agenouiller / porterplus de 5 Kg, élever ou éten-dre les bras au dessus desépaules / écrire ou attraperde petits objets / marcher500 m / entretien de maisonimportant de type laver sol ouvitres

0 : pas de difficultés ou petitesdifficultés

1 : quelques difficultés oubeaucoup de difficultésX2

Maximum 2 pts

Activités instrumentales : dif-ficultés pour faire les courses/ faire les comptes / traverserune pièce / faire la vaisselleou de petits nettoyages / selaver ou prendre un bain

0 : aucun problème4 : oui à une question

TOTAL 8 0 - 10



tion. En effet il s’agit d’un outil qui a été élaboré à partir d’unepopulation bien plus jeune que les plus de 70 ans avec desextrapolations pour la population qui nous concerne, ce quine peut que nous faire douter des estimations proposées.Par ailleurs, bien que cet outil tienne compte des comorbi-dités des patients, l’appartenance aux différents groupes depatients reste très imprécise et difficile à déterminer. Nous avonstoutefois effectué cette évaluation, et le bénéfice attendu dela chimiothérapie sur le risque de récidive chez notre patientevarie de 2 à 10 % selon les comorbidités retenues.

Il est donc indispensable chez cette patiente de dispo-ser d’une évaluation plus précise de l’état clinique et d’undépistage oncogériatrique. Le VES13 2 (score 1) le G8 3(score 2) ont été effectués a posteriori alors que la patienteavait déjà bénéficié de deux lignes de chimiothérapie.

Il a été retrouvé un score de 8 pour le VES13 et de 11pour le G8 après ses 2 lignes de traitement, en sachantque la patiente présentait une toxicité résiduelle au Taxol®

à type de neuropathie de grade 3 qui grève lourdementces deux scores. Si on tient compte de l’état cliniqueantérieur à la chimiothérapie, ces scores sont évalués à2 et 15 respectivement.

S’il est contestable d’effectuer une évaluation gériatriquea posteriori, nous pouvons toutefois retenir chez cettepatiente : un bon état nutritionnel, les chiffres étant dispo-nibles avant chimiothérapie dans le dossier de soin (absenced’anorexie, pas de perte de poids, IMC à 26), une auto-nomie conservée dans les ADL et IADL (la patiente vivaitseule, faisait ses courses et se gérait totalement), et l’ab-sence de trouble cognitif avéré (test MMS dans la normea posteriori). La patiente présentait donc semble-t-il, unétat clinique permettant une chimiothérapie.

Mais, chez cette patiente, l’évaluation des comorbiditéssemble encore plus importante puisque les décisionsempiriques se sont essentiellement basées sur la pré-sence d’une insuffisance respiratoire sous oxygène.

Il existe plusieurs scores à notre disposition permettantune évaluation des comorbidités chez le sujet âgé présen-tant notamment un cancer. Nous en avons arbitrairementchoisi deux pour éclairer notre cas : le score de Charlson 4et la CIRS-G 5 qui étaient respectivement de 4 et de 5.En sachant qu’un score supérieur à 2 affecte significati-vement la survie et est corrélé, pour le Charlston, à un arrêtprématuré du traitement, la décision de traiter cette patiente


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Score 2

Item Qestion Codage

A Le patient présente-t-il une perte d’appétit ? A-t-ll mangé moins ces 3 derniers mois parmanque d’appétit, problèmes digestifs, difficultés de mastication ou de déglutition ?(ADL)

0 : anorexie sévère1 : anorexie modérée2 : pas d’anorexie

B Perte récente de poids (< 3 mois) (ADL) 0 : perte de poids > 3 kg1 : ne sait pas2 : perte de poids entre 1 et 3 kg3 : pas de perte de poids (3)

C Motricité (ADL& Gel up and go) 0 : du lit au fauteuil1 : autonome à l’intérieur2 : sort du domicile

E Problèmes neuro-psychologiques (GDS15 & MMS) 0 : démence ou dépression sèvère1 : démence ou dépression modérée2 : pas de problème psychologique

F Indice de masse corporelle (MNA & ADL) 0 : IMC < 18,51 : IMC = 18,5 à IMC < 212 : IMC = 21 à IMC < 23 c3 : IMC = 23 et > 23

H Prend plus de 3 médicaments (CIRSG) 0 : oui1 : non

P Le patient se sent-il en meilleur ou moins bonne santé que la plupart des personnes deson âge (GDS15, CIRSG & ADL)

0 : moins bonne1 ; ne sait pas 2 : aussi bonne3 : meilleure

Âge 0 : > 851 : 80-852 : < 80



en adjuvant semble discutable et doit être impérativementdébattue en RCP avec un avis gériatrique qui devientindispensable.

Reste que cette patiente n’a pas bénéficié de bilan d’ex-tension et qu’elle pouvait déjà présenter une maladiemétastatique lors de sa première prise en charge.

Dans ce contexte, les recommandations retiennent uneindication de chimiothérapie en cas de tumeurs RH néga-tives selon les caractéristiques cliniques du patient, tou-jours en tenant compte de son avis éclairé et en privilé-giant la monothérapie et les drogues de faible toxicité.

Encore une fois, chez notre patiente, un avis gériatriqueest indispensable pour affiner nos choix thérapeutiques.L’analyse de l’état clinique et des comorbidités de cettepatiente relève, en effet, d’un avis spécialisé.

Toutefois, au vu de l’évolution clinique présentée parMadame B, de la chimiorésistance et de la toxicité rési-duelle constatées (neuropathie de grade III qui ne permetplus à la patiente de sortir seule de chez elle), l’attitude empi-rique proposée par la RCP semble tout à fait justifiée a pos-teriori. Bien entendu, l’option de la chimiothérapie auraitpu être au contraire retenue en cas de chimiosensibilité.

Éléments gériatriques qui auraientpermis d’optimiser la prise en chargedécisionnelle :À la découverte du cancer :

Avant tout, chez cette patiente, une Évaluation GériatriqueStandardisée aurait pu être proposée afin de dépister desfragilités pouvant interférer dans la prise en charge ducancer.

Selon les données du cas clinique a posteriori, il sem-blerait que cette patiente ait été classée Balducci II, essen-tiellement du fait de ses comorbidités. Ce groupe inter-médiaire de patients relativement bien autonomes, maisprésentant des pathologies évolutives, ne permet pas deproposer une attitude standardisée quant à leur prise encharge. Le gériatre doit alors s’efforcer de cibler au mieuxces patients en proposant une évaluation plus précise dela situation.

Pour Madame B, il semble que finalement deux ques-tions auraient été fondamentales :

• Va-t-elle mourir de son cancer ou avec son cancer?Pour y répondre, il nous semble important d’évaluer safragilité et d’estimer son espérance de vie.

• Le traitement va-t-il apporter plus de bénéfice que desouffrance? Est-il possible de prédire la toxicité d’un trai-tement éventuel pour Madame B?

Comment estimer sa fragilité ?Le concept de fragilité développé par Fried 6 correspond

à une approche pragmatique de la réalité. Une étude réa-lisée chez plus de 5300 patients, avec un suivi à 4 ans,

a permis de dégager des critères maintenant bien établisde fragilité :

• perte de poids involontaire de plus de 4,5 kg/an ;• faiblesse sur la force de serrage ;• lenteur au niveau de la vitesse de marche < 0,76 m/s

(seuil pour une taille de 1m 59) ;• faible activité 270 kcal/semaine chez la femme et

383 kcal/semaine chez l’homme ;• l’épuisement par autoévaluation.La présence de plus de 3 critères définit un état de fra-

gilité. Le dépistage de la fragilité présente l’intérêt de pro-poser des actions ciblées sur les domaines déficitaires.

Le niveau de fragilité est, de plus, bien corrélé avec lasurvie.

Pour Madame B, a posteriori, il n’y avait pas de critèrede fragilité ainsi défini.

Comment estimer son espérance de vie(EDV) ?

Selon les dernières données INSEE sur les espérancesde vie moyennes en fonction de l’âge et du sexe en Franceobservées sur la période 2003-2005, on pourrait estimerà presque 10 ans la survie attendue pour Madame B(Tableau 1)

Bien évidemment cette estimation grossière bien qu’in-formative ne prend pas en compte de manière individuellela situation. Si l’on se réfère aux données américainesd’Extermann 7 qui prennent en compte l’espérance de vieen fonction de l’âge et des pathologies associées, onretrouve plus de 8 ans d’EDV.

Par ailleurs Lee 8 a élaboré un score de mortalité à 4 anssur une cohorte prospective de plus de 20000 patientsqui prend en compte :

• l’âge ;• le sexe ;• la présence d’un diabète ;• la présence d’un cancer ;• la présence d’une pathologie respiratoire avec oxygé-

nothérapie de longue durée ;

Tableau 1 : Espérance de vie moyenne en fonction del’âge et du sexe en France observées sur la période2003-2005.

Âge Sexe masculin Sexe féminin Total70 13,92 17,56 15,85

75 10,71 13,58 12,29

80 7,92 9,98 9,12

85 5,64 6,97 6,46

90 3,99 4,71 4,48

95 3,07 3,26 3,21

100 4,43 2,65 2,83source INSEE


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• la présente d’une insuffisance cardiaque ;• un BMI < 25 ;• un tabagisme actif ;• des troubles cognitifs ayant un impact sur l’autonomie ;• la dépendance pour la toilette ;• la dépendance pour gérer les finances ;• un périmètre de marche diminué ;• la force physique (possibilité de déplacer des objets

comme par exemple des chaises).

Le score entre 0 et 14 permet de prédire la mortalité à4 ans. Cette étude a inclus plus de 20000 patients maisen fait seulement 4 921 patients entre 70 et 79 ; et2579 patients de plus de 80 (Graphe 1).

Ce score, dans le cas Madame B, restait intéressant caril prenait en compte sa pathologie respiratoire.

Ainsi pour Madame B, le risque de décès à 4 ans estestimé à 15 % si on prend en compte la tranche d’âge70/79 ans et de 27 % pour la tranche de plus de 80 ans.En effet Madame B allait fêter ses 80 ans dans 2 mois…

Au total pour Madame B, on pouvait prédire une espé-rance de vie non négligeable, donc il était licite de s’inter-roger sur la possibilité d’un traitement adjuvant.

Comment prédire la toxicité ?Prédire la toxicité n’est pas aisé chez le sujet âgé. La toxi-

cité hématologique est reconnue comme la plus fréquente,mais probablement parce qu’elle est la plus facile à dépis-ter objectivement.

Les toxicités à prendre en compte dans cette popula-tion sont les toxicités grevant l’autonomie, comme la toxi-cité hématologique et neurologique, et notamment lestoxicités dont la récupération reste aléatoire comme c’estle cas pour les neuropathies.

Il est quasi impossible actuellement de prédire avec jus-tesse l’intensité et le type de toxicité, et surtout leur durée.

Pour tenter de répondre à cette question, une étude

récente publiée dans le JCO 9 a recueilli les données del’évaluation gériatrique avant et après traitement, ainsi quela toxicité sous chimiothérapie chez des patients de plusde 65 ans.

Les données prises en compte étaient les suivantes :• l’âge > 72 ans ;• les facteurs liés au type de tumeur et de traitement, à

la dose et aux nombres de drogues de chimiothérapiesproposées ;

• le taux d’hémoglobine (< 11 g chez l’homme et < 10 gchez la femme) et la clearance de la créatinine ;

• les données de l’EGS (chutes dans les 6 derniers mois,déficit sensoriel à type d’hypoacousie, limitation du péri-mètre de marche, dépendance pour la gestion des médi-caments et diminution des activités sociales).

À partir de ces facteurs prédictifs de toxicité de grade 3à 5, ont été individualisés 3 groupes (faible risque, risqueintermédiaire et haut risque).

Pour Madame B, si on envisage une polychimiothéra-pie, le risque serait intermédiaire avec 50 % de risque dedévelopper une toxicité de grade 3 à 5. Si on envisageune monochimiothérapie le risque serait faible de 32 %.

Ce score a le mérite de tenter de répondre à la questiondifficile de la prédiction de la toxicité, mais la population esthétérogène (cancer du poumon et du côlon largement repré-sentés comparativement à celui du sein), avec des sché-mas thérapeutiques trop différents pour permettre une ana-lyse pertinente des toxicités. Seulement 11 % des cancersétaient des cancers du sein, ce qui ne permet pas de fairede conclusion pour Madame B. Par ailleurs il n’était pas prisen compte les toxicités de grade 2 qui peuvent parfois êtretrès invalidantes chez les sujets âgés (diarrhée, neuropathies).

Lors de la RCP :Ces éléments d’EDV et de non-fragilité auraient pu être

une aide à la décision de thérapeutique adjuvante si le géria-tre avait pu exposer ces éléments lors de la RCP. Les comor-bidités observées auraient pu mener à une décision deprise en charge en SSR gériatrique lors des traitementsadjuvants éventuels. Enfin, le gériatre aurait pu orienter ladiscussion sur les examens d’extension à réaliser, et quandles réaliser, pour optimiser la prise en charge de la patiente.

Le score de toxicité aurait permis de s’orienter vers unemonochimiothérapie.

Lors de la découverte des métastasespulmonaires :

Une nouvelle consultation de gériatrie aurait permis deréévaluer la situation avec des données objectives avantde débuter la chimiothérapie et d’optimiser la prise encharge hors cancer, notamment de sa BPCO, de son étatnutritionnel et de sa thymie, mais aussi d’évaluer les sup-ports sociaux nécessaires à une bonne prise en charge.

Graph 1


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Une réflexion communeAu total, Madame B qui était classée dans la catégorie

des patients intermédiaires, qui présentait une espérancede vie acceptable, qui ne présentait pas de critères de fra-gilité mais de mauvais facteurs histo pronostiques, n’a paseu une prise en charge diagnostique optimale (pas de biland’extension), ni une évaluation de départ complète (pasd’évaluation gériatrique). Quant à la décision de possibi-lité d’un traitement adjuvant, elle repose essentiellementsur la présence d’une insuffisance respiratoire chroniqueavec oxygéno dépendance.

À notre sens, il semble que toutes les attitudes peuventêtre discutées en adjuvant, mais qu’un des éléments impé-ratifs n’a pas été pris en compte dans la décision de trai-ter ou non, à savoir la préférence de la patiente qui étaiten mesure d’être consultée, en lui expliquant la balancebénéfice/risque des possibles thérapeutiques. L’évaluationdes fonctions cognitives aurait permis de rechercher la pos-sibilité de consentement éclairé aux thérapeutiques pos-sibles.

La prise en charge du cancer du sein chez la femme âgéeest encore loin d’être optimale.

Ce cas clinique illustre bien la difficulté de prise de déci-sion lorsque la patiente présente des pathologies évolu-tives significatives. L’estimation de l’espérance de vie etde la fragilité par le gériatre peut aider l’oncologue danssa prise de décision.

CONCLUSIONMadame B, patiente de 79 ans, présente une tumeur du

sein avec des critères histo pronostiques de haut risqueindiquant théoriquement une chimiothérapie adjuvante.

Pourtant les comorbidités de la patiente ont mené à uneprise en charge diagnostique et thérapeutique qui pour-rait sembler suboptimale. Les outils actuellement dispo-nibles pour une bonne évaluation gériatrique permettent

de classer les patients selon des niveaux de fragilités,aidant l’oncologue dans ses décisions thérapeutiques. Laprésence du gériatre lors des RCP, ou la création de RCPoncogériatriques, devraient permettre d’optimiser les déci-sions thérapeutiques chez les plus de 70 ans. Toutefois,la pratique nous montre que l’évaluation de la toxicitéattendue et résiduelle est un élément déterminant dansles choix thérapeutiques. Le gériatre devra, en plus d’es-timer l’espérance de vie, tenter de prédire la toxicité atten-due, notamment la toxicité à moyen et long terme. Desétudes doivent être menées dans ce sens pour définir descritères prédictifs de toxicité dans une population defemmes âgées porteuses d’un cancer sein. n

Bibliographie :1 Wilders H, Kunkler I, Biganzoli I, Fracheboud J, Vlastos G, Bernard-Marty C, et al.International Society of Geriatric Oncology. Management of breast cancer in elderlyinduviduals : recommendations of the International Society of Geriatric Oncology.Lancet Oncol 2007 ; 8 (12) : 1101-15.2 Saliba D, Elliott M, Rubenstein LZ, Solomon DH, Young RT, Kamberg CJ, et al. TheVulnerable Elders Survey : a tool for identifying vulnerable older people in the com-munity. J Am Geriatr Soc 2001 ; 49 (12) : 1691-9.3 Soubeyran P, Bellera C, Goyard J, Heitz D, Cure H, Rousselot H, et al. Validation ofthe G8 screening tool in geritric oncology : The ONCODAGE project. J Clin Oncol 2011 ;29 (15S) Abstr 9001.4 Charlson ME, Pompei p, Ales KL, Mackenzie CR. A new method of classifying pro-gnostic comorbidity in longitudinal studies : development and validation. J Chronic Dis1987 ; 40 (5) : 373-83.5 Parmelee PA, Thuras PD, Katz IR, Lawton MP. Validation of the Cumulative Illness RatingScale in a geriatric residential population. J Am Geriatr Soc 1995; 43 (2) : 130-7.6 Fried LP, Tangen CM, Walston J, Newman AB, Hirch C, Gottdiener J, et al. CardiovascularHealth Study Collaborative Research group. frailty in older adults : evidence for a phe-notype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001 ; 56 (3) : M146-56.7 Extermann M, Aapro M, Bernabei R, Jay Cohen H, Droz JP, Lichtman S, et al. Useof comprehensive geriatric assessment in older cancer patients recommendationsfrom the task force on CGA of the International Society of Geriatric Oncology (SIOG).Crit Rev Oncol Hematol 2005 ; 55 (3) : 241-252.8 Lee SJ, Lindquist K, Segal MR, Covinsky KE. Development and validation of a pro-gnostic index for 4year martality in older adults. JAMA 2006 ; 295 (7) : 801-8.9 Hurria A, Togama K, Mohile SG, Owusu C, Keplin HD, Gross CP, et al. Predinctingchemotherapie toxicity in older adults with cancer : a prospective multicenter study.J Clin Oncol 2011 ; 29 (25) : 3457-65.

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»«Dossier thématique• Myélome multiple chez les sujets âgés • Multiple Myeloma in elderly patients

Dossier thématique• Myélome multiple chez les sujets âgés • Multiple Myeloma in elderly patientsCoordination : Pr Jean-Gabriel Fuzibet, Pr Bernard Grosbois (SNFMI)

ÉditorialEditorialB. Grosbois

Traitement du myélome multiple chez les sujets âgésMultiple Myeloma treatment in elderly patientsM. Roussel, C. Chaleteix, C. Hulin

Soins de support et myélome du sujet âgéSupportive care in elderly multiple myeloma patientJ.-G. Fuzibet, O. Decaux, I. Azaïs, B. Grosbois

JOG n10:Mise en page 1 1/12/11 13:29 3


Myélome multiple chez les sujets âgés • Multiple Myeloma in elderly patients

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Jusqu’au début des années 1990, le traitement du myélome multiple se résumait le plussouvent à l’utilisation de l’association séquentielle melphalan prednisone (MP) chez tousles patients sans distinction d’âge, et avec un pronostic globalement peu satisfaisant,

puisque la médiane de survie était de 2 à 3 ans. À la fin du XXe siècle, les sujets âgés ne vontpas bénéficier de l’avancée thérapeutique constituée par la chimiothérapie à fortes doses souscouvert d’autogreffe de moelle osseuse puisque, de façon parfois excessive, seuls les patientsâgés de moins de 65 ans seront considérés comme éligibles à cette stratégie thérapeutique.Le pronostic du myélome du sujet âgé va clairement commencer à s’améliorer dans la pre-mière décennie du XXIe siècle avec l’utilisation, en association avec le protocole MP, des nou-velles classes thérapeutiques que sont les médicaments immunomodulateurs (IMIDS) repré-sentés par le thalidomide et le lénalidomide, et les inhibiteurs du protéasome dont le chef defile est le bortezomib. Ces nouveaux schémas thérapeutiques permettent d’obtenir aujourd’huiune médiane de survie de 4 à 6 ans chez les sujets âgés. Les perspectives thérapeutiquesfutures ont pour objectif l’amélioration du rapport bénéfice/risque en prenant en compte lescomorbidités et la fragilité des sujets âgés, et en évoluant ainsi vers le concept de traitementpersonnalisé ayant pour but de faire du myélome du sujet âgé « une maladie chronique ».Dans le même temps, les progrès des soins de support dans différents domaines (préven-tion et traitement des atteintes rénales et osseuses, des infections et de l’anémie,…) partici-pent à l’amélioration du pronostic et, dans tous les cas, même chez les sujets ne pouvantrecevoir une chimiothérapie, à l’amélioration de la qualité de vie. n

ÉditorialB. GrosboisService de Médecine Interne, Pôle Urgence – Médecine Interne – Gériatrie – CHU Rennes Hôpital Sud,16 boulevard de Bulgarie, 35203 Rennes cedex 02, France.Tél. : +33 (0)2 99 26 71 28, fax : +33 (0)2 99 26 71 98, courriel : [email protected]




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Traitement du myélome multiple chezles sujets âgésMultiple Myeloma treatment in elderly patients

M. Roussela, C. Chaleteixb, C. Hulinc

a. Service d’Hématologie clinique, CHU de Toulouse, Hôpital Purpan, Place du Dr Baylac, TSA 40031, 31059Toulouse cedex 9, France.Tél. : +33 (0)5 61 77 76 05, fax : +33 (0)5 61 77 76 47, courriel : [email protected]. Service d’Hématologie, CHU de Clermont-Ferrand Hôpital Hôtel-Dieu, Boulevard Léon Malfreyt, 63058Clermont-Ferrand cedex 01, France.Tél. : +33 (0) 4 73 75 07 50, fax : +33 (0)4 73 75 00 69, courriel : [email protected]. Service d’Hématologie et de Médecine Interne, Hôpitaux de Brabois, CHU Nancy, 54511 Vandœuvre,France.Tél. : +33 (0)3 83 15 35 99/32 82, fax : +33 (0)3 83 15 35 58, courriel : [email protected] : Dr Cyrille Hulin

RésuméLes associations melphalan-prednisone-thalidomide (MPT) et melphalan-prednisone-bortezomib (MPV) sont

les traitements de référence du myélome multiple de novo chez le sujet âgé. Le schéma MP seul doit être unerareté à réserver à des situations avec comorbidités sévères. L’association bendamustine-prednisone béné-ficie également d’une AMM dans cette indication.

Dans un futur proche, d’autres associations, notamment à base de lenalidomide et de carfilzomib, viendrontétoffer l’arsenal thérapeutique. Toutes ces options vont ainsi offrir la possibilité de traitements personnalisés,adaptés au degré d’agressivité de la pathologie et aux comorbidités et fragilités des patients. La gestion opti-male des toxicités reste un élément crucial, tout particulièrement dans les premiers mois de traitement.Mots clés : Myélome multiple, sujets âgés, traitements, thalidomide, bortezomib, lenalidomide.

AbstractThe combinations melphalan, prednisone, thalidomide (MPT) and melphalan, prednisone, bortezomib (MPV)

have shown improved progression-free survival and overall survival in comparison with melphalan prednisonealone (MP). Melphalan, prednisone, thalidomide and melphalan, prednisone, bortezomib are now the newstandards of care for elderly patients. MP should no be anymore used unless severe comobidities. Bendamustineis also approved in those patients. In the near future other combinations, mainly based on lenalidomide andcarfilzomib, will increase the therapeutic armamentum. Physicians will have a wider variety of treatmentoptions to tailor the most appropriate and efficient treatment according to patients characteristics. The opti-mal management of toxicities is crucial, especially in the first months of treatment.Keywords: Multiple myeloma, elderly patients, treatment, thalidomide, bortezomib, lenalidomide.

IntroductionLe myélome multiple (MM) est caractérisé par une

prolifération clonale de plasmocytes tumoraux qui s’ac-cumulent au sein de la moelle osseuse hématopoïétique.C’est la deuxième hémopathie maligne par ordre de fré-quence après les lymphomes non hodgkiniens. Il repré-sente 12 % des hémopathies malignes et 1 % de tousles cancers. Environ 5000 nouveaux patients sont diag-

nostiqués par an en France. L’incidence du MM aug-mente considérablement avec l’âge pour devenir supé-rieure à 40 cas pour 100000 personnes chez l’hommede plus de 75 ans. Ainsi, au moment du diagnostic, plusde la moitié des patients ont plus de 70 ans et 20 %plus de 80 ans! 1. En dépit de cette fréquence, les patientsâgés et, a fortiori, très âgés ne sont jusqu’à présent quetrès peu concernés par les essais thérapeutiques.




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Des caractéristiques spécifiquespour les patients âgés ?

Au cours des 20 dernières années, aucun bénéficede survie n’avait été obtenu chez les patients de plusde 70 ans, et seulement une très modeste améliora-tion pour la tranche 60-69 ans 2. Il n’a jamais été décritde différences significatives de présentation du MM aumoment du diagnostic en fonction de l’âge. Il existe enrevanche une nette diminution de la survie globale (OS)chez les sujets âgés, vraisemblablement d’origine mul-tifactorielle : présence de comorbidités, mauvais étatgénéral, réserves physiologiques déficientes et traite-ment spécifique insuffisant… et cette situation n’a pasévolué depuis plus de 40 ans !

Dans une étude rétrospective française, réaliséeentre 1985 et 1996 dans 7 centres et concernant130 patients de plus de 75 ans (non triés) avec un MMde novo, on ne retrouvait pas de caractéristique cliniqueou biologique particulière 3. L’OS médiane était de22 mois. Les facteurs de mauvais pronostic étaientl’âge ≥ 85 ans, le Statut de Performance ≥ 2 et la créa-tinine ≥ 120 µm/l. Dans l’essai IFM 01/01, concernant226 patients de plus de 75 ans, la présentation clinico-biologique était similaire aux autres essais IFM et notam-ment aux protocoles dédiés aux patients de moins de65 ans 4.

Ces patients ont-ils une cytogénétique plus défavo-rable? Il n’y a pas de donnée rapportée dans la litté-rature comparant à proprement parler les anomaliesgénétiques en fonction de l’âge. À noter d’ailleurs queseule la moitié des patients de plus de 70 ans bénéfi-cient d’une évaluation médullaire à FISH. Des donnéesde cytogénétique concernant une importante popula-tion de patients âgés et très âgés devraient être pro-chainement rapportées par l’IFM.

Traitements actuelsMalgré des taux de réponse globale à 40 % et peu

de bons répondeurs (taux de rémission complète àmoins de 5-10 %), le protocole MP (melphalan, pred-nisone) est resté, pendant plus de 40 ans, le traitementde référence dans cette tranche d’âge. Une méta-ana-lyse incluant 27 études randomisées avait comparé leMP avec d’autres schémas de chimiothérapie. Bien quedes taux de réponse plus élevés aient été rapportésavec la polychimiothérapie (60 % vs 53 %, p < 0,0001),le MP était en fait mieux toléré et aucune différence signi-ficative sur la survie n’avait été détectée entre les deuxapproches (p = 0,6) 5.

L’introduction de nouveaux agents (thalidomide, bor-tezomib) durant ces 10 dernières années a augmentéles taux de réponse, et nettement amélioré la survie decette catégorie de patients. Le MP est ainsi devenu défi-

nitivement obsolète depuis l’autorisation de mise surle marché (AMM) européenne en 2008 des schémasMP plus thalidomide et MP plus bortezomib.

Une troisième AMM dans cette catégorie de patientsa été donnée en 2010 au schéma bendamustine- pred-nisone.

• Schéma Melphalan + Prednisone + Thalidomide(MPT) :

Six études randomisées ont comparé la combinaisonMelphalan, Prednisone, et Thalidomide (MPT) au MPclassique 4,6-9. Le schéma MPT augmente significa-tivement les taux de réponse, avec 15 % à 47 % depatients au moins en très bonne réponse partielle(VGPR), contre 6 % à 8 % dans le bras MP. La médianede survie sans progression (PFS) passe ainsi de 10-19 mois avec le MP à 14-28 mois avec le MPT. Seulesles études françaises de l’IFM ont démontré un avan-tage significatif de plus de 15 mois en OS en faveur duMPT vis-à-vis du MP (IFM 99/06 51,5 mois versus33 mois, IFM 01/01 44 mois versus 29 mois). L’essaiIFM 99/06 pour des patients de 65 à 75 ans a démon-tré également une supériorité du MPT vis-à-vis d’uneprocédure semi-intensive avec autogreffe. L’essai IFM01/01 quant à lui, était spécialement dédié aux patientsde plus de 75 ans et réalisé en double aveugle.

Une méta-analyse sur 1685 patients inclus dans cessix essais confirme la supériorité du schéma MPT 10.Le MPT augmente la PFS médiane de 5,4 mois et l’OSmédiane de 6,6 mois. Le Thalidomide était le plus sou-vent bien toléré, même chez les patients âgés de plusde 75 ans, et ce 4 malgré une incidence plus élevéede certains effets indésirables, notamment à type desomnolence ou d’asthénie, de constipation, de neu-ropathie périphérique et de thrombose veineuse pro-fonde (TVP) (Tableau 1). Une prophylaxie systématiquesoit par aspirine en cas d’absence de facteur de risqueautre associé, soit par héparine de bas poids molécu-laire en cas d’autre facteur de risque associé, est néces-saire.

À noter un nombre important de décès précocesdans les 2 études européennes des groupes nordiqueset néerlandais 8,9. Ceci confirme la nécessité d’une ges-tion initiale rigoureuse, avec des posologies adaptées(Tableau 2).

• Schéma Melphalan + Prednisone + Bortezomib(Velcade®) (MPV) :

Le bortezomib, premier né d’une nouvelle classe thé-rapeutique, agit par inhibition du protéasome. Unelarge étude randomisée de phase 3 a évalué l’effica-cité de l’association, MP et bortezomib (MPV) 11,12.Cette étude a démontré la supériorité de MPV pour tous




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les critères de jugement : taux de RC 30 % vs 4 %(p < 0,001), temps médian jusqu’à progression 24 moisvs 17 mois (p < 0,001), et OS 72 % vs 59 % à trois ans(p = 0,0008).

La toxicité est ici encore acceptable, avec toutefoisune augmentation significative des événements indé-sirables graves dans le bras MPV (46 % versus 36 %).Les toxicités de grade 3/4 à surveiller particulièrementsont digestives (20 % versus 6 %) et neurologiques avec13 % de neuropathies périphériques de grade 3 ou 4,auxquelles on doit rajouter 17 % de grade 2. Toutefois,dans la majorité des cas (74 %), ces neuropathies sontréversibles de manière totale ou au moins partielle.Dans le cadre de ce schéma thérapeutique une pro-phylaxie anti virale par valacyclovir est recommandée.

• Schéma bendamustine (Levact®)-prednisone(BP)

La Bendamustine en association avec la prednisonea obtenu son AMM l’été dernier. Son efficacité a étédémontrée dans un essai de phase III allemand 13 ran-domisant chez 131 patients le schéma BP contre MPclassique en première ligne. Dans une analyse post-hoc réalisée dans le sous-groupe des patients de plusde 65 ans (tranche d’âge correspondant au libellé del’indication AMM), une différence en faveur de la ben-damustine a été observée sur le temps médian jusqu’àprogression (13 mois vs 9 mois ; p = 0,011) et sur lamédiane de PFS (18 mois vs 11 mois ; p = 0,017). Lesévénements observés plus fréquemment dans le bras

BP que dans le bras MP ont été des nausées et vomis-sements de grade 3 (12 % versus 0 %), et des leuco-pénies (40 % vs 31 %). À noter que sur la base desdonnées de pharmacocinétique de la bendamustine,un ajustement de doses n’est pas nécessaire chez lespatients ayant une clairance de la créatinine supérieureà 10 ml/min.

Traitements en évaluation (pas d’AMM en France)

Une voie d’avenir est le développement d’agents« dérivés » du thalidomide, et du bortezomib, poten-tiellement plus puissants et moins toxiques.

Concernant les immunomodulateurs, le « nouveau »représentant de cette catégorie est le lenalidomide quia déjà prouvé son efficacité en situation de rechute avecune autorisation de mise sur le marché en France endeuxième ligne de traitement.

• Schéma melphalan + prednisone + lenalidomide(Revlimid®) (MPR) :

L’association MP et lenalidomide (MPR) a été éva-luée dans le cadre d’une large étude de phase III inter-nationale comparant MP et MPR 14. Lors de cette étudeétait proposée également une phase d’entretien parlenalidomide. La toxicité principale est hématologiqueavec 52 % de neutropénies et 24 % de thrombopé-nies de grade 3 ou 4 (Tableau 3). Le risque de TVP estégalement accru et nécessite une prophylaxie systé-matique.

Tableau 2 : Adapter les doses et modifier les schémas d’administration.

65 – 75 ans > 75 ans Palier supplémentaire

Dexamethasone (mg/sem) 40 20 10

Melphalan 0,25 mg/kg J1 à 4 0,2 à 0,18 mg/kg J1 à 4 0,13 mg/kg J1 à 4

Thalidomide (mg/j) 100 à 200 100 50Lenalidomide en associationavec la dexamethasone

25 mg J1 à 21 15 mg J1 à 21 10 mg J1 à 21

Bortezomib1,3 mg/m² 1 à 2 fois parsemaine

1,3 mg/m² 1 fois par semaine 1,0 mg/m² 1 fois par semaine

Tableau 1 : Toxicité des différents essais thérapeutiques de première ligne chez le sujet âgé atteintde myélome multiple.

MPTIFM (99-06 / 01-01)

MPTGimema

MPVVISTA

MPRPalumbo

Rev/Dex (ECOG)High/Low

Infections 13 %/-- 10 % 7 % (pneumopathie)14 % (zona)

9.5 % 16 %/9 % (pneumopathie)

ThromboseEmbolie

12 %/6 % 12 % 1 % 5 % 26 %/12 %

Neutropénie 48 %/23 % 22 % 40 % 52 % 5.5 %/5.5 %

Neuropathie 6 %/2 % 8 % 14 % 0 % 2 %/1.5 %




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• Schéma lenalidomide (Revlimid®) + dexametha-sone (RD) :

La dexamethasone a depuis très longtemps une effi-cacité reconnue dans le traitement du MM, que ce soiten première ligne ou en rechute. Son association au lena-lidomide ou au bortezomib constitue la base des sché-mas actuels utilisés en rechute. Toutefois sa toxicité encas d’utilisation intensive est également bien connue etimportante, notamment chez les sujets âgés 15. Unelarge étude de phase III américaine a comparé chez desMM de novo l’association en première ligne de lenali-domide avec de la dexamethasone à fortes doses (brasRD) (40 mg/j x 4 jours, 3 blocs), ou de la dexametha-sone à faible posologie (bras Rd) (40 mg par semaine)14. Les toxicités non hématologiques de grade 3 ou 4se sont avérées significativement réduites dans le brasRd (diabète, infections, fatigue, TVP, incidents car-diaques) (Tableau 3). Il a même été observé chez lespatients de plus de 65 ans un bénéfice significatif entermes d’OS en faveur du bras Rd (82 % versus 67 %à 2 ans). Ces résultats très positifs sont à la base d’unetrès large étude de phase III (FIRST ou IFM 2007/01)actuellement en cours (inclusions terminées) comparantle schéma MPT au schéma Rd.

Concernant les inhibiteurs du protéasome, les molé-cules de seconde génération, notamment le Carfilzomibet MLN9708, sont en cours d’évaluation en rechute eten première ligne.

• Schéma melphalan + prednisone + carfilzo-mib (protocole CARMYSAP) :

Au noyau MP, est associé le carfilzomib, un inhibiteurdu protéasome donné par voie intra veineuse, dénuéde toxicité neurologique. À ce jour, la dose retenue

dans cette phase I/II est de 36 mg/m2 par dose. L’essaise poursuit et sera rapporté très prochainement.

Comment améliorer la toléranceet réduire les toxicités ?

L’objectif est de traiter efficacement le plus grandnombre de patients, notamment les sujets très âgésou fragiles, afin de maintenir une durée de traitementoptimale (éviter les arrêts prématurés) et un schéma detraitement efficace (éviter les diminutions de doses oules dénaturations de schéma, réaliser toutes lesséquences de traitement).

Adapter les dosesLes patients âgés de plus de 75 ans et/ou présen-

tant des comorbidités sont considérés comme despatients fragiles. Ils ont besoin d’une attention particu-lière et peuvent bénéficier davantage d’une approcheplus « douce », avec des réductions de doses appro-priées (Tableau 2). L’amélioration obtenue avec les nou-veaux schémas doit toujours être mise en balance avecle profil de toxicité du schéma thérapeutique utilisé. Latoxicité associée à un protocole peut en effet compro-mettre l’efficacité du traitement lui-même. Généralement,à la survenue de toute toxicité hématologique degrade 4, ou de toxicités non-hématologiques de grade3 ou plus, le traitement doit être immédiatement inter-rompu jusqu’à la résolution, et doit redémarrer à desdoses inférieures pour éviter des événements indési-rables graves ultérieurs et, au final, l’arrêt du traite-ment. Dans ces conditions, une action initiale peut êtreessentielle pour réduire la toxicité du traitement enmodifiant soit les doses des agents utilisés, soit leurschéma d’administration.

Tableau 3 : Efficacité des différents schémas thérapeutiques de première ligne.

Etudes Traitements N TTP/PFS/EFS Survie globale (mois) Survie à 3 ans (%) GIMEMA(Blood 2008)

MPTMP

129126

2215

45 vs. 48 p = 0,79 ~60 % (MPT)

IFM 99-06(Lancet 2007)

MPTMP

125196

2818

52 vs. 33 p = 0,0006 ~65 % (MPT)

IFM 01-01(JCO 2009)

MPTMP

113116

2419

44 vs. 29 p = 0,03 ~55 % (MPT)

WijermansGroupe nordique (JCO 2010)

MPTMP

165168

139

40 vs. 31 p = 0,05 ~55 % (MPT)

Waagehovon (Blood 2010)

MPTMP

182175

1514

29 vs. 32 p = 0,46 ~43 % (MPT)

PETHEMA(JCO 2010)

VMPMP

344338

2417

NA vs. 43 p < 0,001 69 % (VMP)

ECOG(Lancet Oncol 2010)

RdRD

222223

2519

NA 75 % (Rd âge ≥ 65)

NA = non atteinte




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Prévenir les effets secondaires attendus :• Diminuer les neuropathies périphériques• Le bortezomib en injections hebdomadaires :L’administration hebdomadaire du bortezomib en

association avec le MP a été évaluée dans deux étudeseuropéennes chez les patients ≥ 65 ans 17,18. Ceschéma réduit considérablement les toxicités, notam-ment neurologiques, avec une efficacité comparable auschéma classique du protocole VISTA (mais tout demême moins de RC, Tableau 4). En effet, le taux deneuropathie périphérique grade 3 ou 4 n’était que de5 % avec le schéma MPV à dose réduite, et seulement12 % des patients ont interrompu le traitement. Un suiviplus long est nécessaire pour évaluer l’impact sur laPFS et l’OS.

• Le bortezomib par voie SC :Dans un essai de phase 3 international publié récem-

ment 19, le passage à la voie sous cutanée permet dediminuer l’incidence des neuropathies périphériques detout grade de 53 à 38 %, et des troubles digestifs de58 à 37 %. L’administration SC de VELCADE a égale-ment démontré une tolérance locale acceptable. Seuls6 % des patients ont souffert d’au moins une réactionlocale au point d’injection signalée comme effet indé-sirable, la réaction la plus courante étant une rougeurde la zone d’injection. Toutes les réactions locales aupoint d’injection furent résolues dans un délai moyende 6 jours. En terme d’efficacité, les résultats étaientstrictement superposables à ceux obtenus avec lavoie IV.

• Diminuer l’incidence des thromboses :• Prophylaxie anti thrombotique des associations

comportant un IMiD et des stéroïdes :La question n’est pas qui anticoaguler, mais comment.

Tout patient ayant déjà thrombosé ou fortement à risquede thrombose doit bénéficier d’une antiocoagulation par(HBPM). Les AVK sont souvent difficiles à gérer dansle contexte de thrombopénie lié au traitement, et demodifications de la pharmacocinétique liées à la corti-

sone à forte dose (surtout la dexmathasone).Les autres patients doivent bénéficier au minimum d’un

traitement antiagrégant plaquettaire de type aspirine àfaibles doses. À noter qu’après l’introduction de l’en-oxaparine dans le protocole MPT italien, l’incidence desthromboses a diminué de 20 à 3 % 7.

• Diminuer les infections :Le MM, l’âge, les comorbidités et les traitements par

stéroïdes augmentent le risque d’infection, principale-ment à pneumocoque. Une vaccination pourrait êtreefficace et une prévention par pénicilline. Rien n’est codi-fié à ce jour.

En ce qui concerne le traitement par bortezomib, lerisque élevé de zona justifie une prescription SYSTE-MATIQUE de valacyclovir (Zelitrex®) pour tous les patients,en adaptant la posologie à la fonction rénale.

Critères de choix de traitementL’âge n’est donc pas en soi un critère de non-traite-

ment ou de « sous » traitement. Le schéma MP ne doitplus être prescrit seul en première intention. Le choixdu traitement va dépendre de critères directement liésà la maladie, principalement la notion d’insuffisancerénale et la nécessité d’une action rapide. Il va surtoutreposer, dans cette tranche d’âge, sur des critèresdirectement liés au patient :

• l’existence de comorbidités notamment diabète,neuropathie, insuffisance rénale, antécédents ou risquesde TVP ;

• les conditions sociales du patient (éloignement, iso-lement…) ;

• la tolérance et la compliance thérapeutiques atten-dues et espérées.

Une collaboration efficace entre hématologues etgériatres est plus que souhaitable pour les patients lesplus âgés et/ou les plus fragiles. Il est essentiel decibler au mieux les patients qui bénéficieront d’unevéritable évaluation gériatrique approfondie et d’une priseen charge conjointe gériatrique. En ce sens l’utilisationau quotidien de l’outil simple de dépistage G8, récem-

Tableau 4 : efficacité du traitement par bortezomib en schéma hebdomadaire.

Protocole Schéma n RC (%) ≥VGPR (%) ≥RP (%) PFS (mo) OS (mo)

VMP VISTAFU 37 mois

VMP 344 33 41 74 24 NA

MP 338 4 8 39 16,5 43

PETHEMAFU 22 mois

VMP hebdomadaire* 130 20 - 80 71 % à 2 ans 81 % à 2 ans

VTP* 130 27 - 81 61 % à 2 ans 84 % à 2 ans

GIMEMAFU 18 mois

VMP hebdomadaire 257 21 47 79 58 % à 2 ans 89 % à 2 ans

VMPT* 254 34 55 86 70 % à 2 ans 90 % à 2 ans

FU=Suivi ; * avec ttt d’entretien associé




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Bibliographie :1 Brenner H, Gondos A, Pulte D. Recent major improvement in long-term survi-val of younger patients with multiple myeloma. Blood 2008 ; 111 (5) : 2521-6.2 Turesson I, Velez R, Kristinsson SY, Landgren O. Patterns of improved survivalin patients with multiple myeloma in the twenty-first century : a population-basedstudy. J Clin Oncol 2010 ; 28 (5) : 830-4.3 Rodon P, Linassier C, Gauvain JB, Benboubker L, Goupille P, Maigre M, et al.Multiple myeloma in elderly patients : presenting features and outcome. Eur JHaematol 2001 ; 66 (1) : 11-7.4 Hulin C, Facon T, Rodon P, Pegourie B, Benboubker L, Doyen C, et al. The effi-cacy of melphalan-prednisone plus thalidomide in very elderly patients (>75 years)with newly diagnosed multiple myeloma : IFM 01/01 trial. J Clin Oncol 2009 ; 27(22) : 3664-70.5 Myeloma trialists’Collaborative Group. Combination chemotherapy versus mel-phalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma : an overview of 6,633patients from 27 randomized trials. J Clin Oncol 1998 ; 16 (12) : 3832-42.6 Facon T, Mary JY, Hulin C, Benboubker L, Attal M, Pegourie B, et al. Melphalanand prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or redu-ced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiplemyeloma (IFM 99-06) : a randomized trial. Lancet 2007; 370 (9594) : 1209-18.7 Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, Merla E, Capparella V, Callea V, et al. Oralmelphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with mel-phalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma : rando-mized controlled trial. Lancet 2006 ; 367 (9513) : 825-31.8 Waage A, Gimsing P, Fayers P, Abildgaard N, Ahlberg L, Björkstrand B, et al.Melphalan and prednisone plus thalidomide or placebo in elderly patients withmultiple myeloma. Blood 2010 ; 116 (9) : 1405-12.9 Wijermans P, Schaafsma M, Termorshuizen F, Ammerlaan R, Wittebol S, Sinnige H,et al. Phase III study of the value of thalidomide added to melphalan plus pred-nisone in elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma : the HOVON49 Study. J Clin Oncol 2010 ; 28 (19) : 3160-6.10 Fayers PM, Palumbo A, Hulin C, Waage A, Wijermans P, Beksaç M, et al.Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma: meta-analysis of 1685 individual patient data from 6 randomized clinical trials. Blood2011 ; 118 (5) : 1239-47.11 Mateos MV, Richardson PG, Schlag R, Khuageva NK, Dimopoulos MA,Shpilberg O, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone compared withmelphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma : updatedfollow-up and impact of subsequent therapy in the phase III VISTA trial. J ClinOncol 2010 ; 28 (13) : 2259-66.

12 San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, Dimopoulos MA, Shpilberg O, Kropff M,et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiplemyeloma. N Engl J Med 2008 ; 359 (9) : 906-17.13 Pönisch W, Mitrou PS, Merkle K, Herold M, Assmann M, Wilhelm G, et al. Treatmentof bendamustine and prednisone in patients with newly diagnosed multiple mye-loma results in superior complete response rate, prolonged time to treatment fai-lure and improved quality of life compared to treatment with melphalan and pred-nisone – a randomized phase III study of the East German Study Group of Hematologyand Oncology (OSHO). J Cancer Res Clin Oncol 2006; 132 (4) : 205-12.14 Palumbo A, Falco P, Corradini P, Falcone A, Di Raimondo F, Giuliani N, et al.Melphalan, prednisone, and lenalidomide treatment for newly diagnosed mye-loma : a report from the GIMEMA--Italian Multiple Myeloma Network. J Clin Oncol2007 ; 25 (28) : 4459-65.15 Facon T, Mary JY, Pégourie B, Attal M, Renaud M, Sadoun A, et al.Dexamethasone-based regimens versus melphalan-prednisone for elderly mul-tiple myeloma patients ineligible for high-dose therapy. Blood 2006 ; 107 (4) :1292-8.16 Rajkumar V, Jacobus S, Callander N, Fonseca R, Vesole D, Williams M, et al.Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dosedexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomized controlled trial. Lancet Oncol 2010 ; 11 (1) : 29-37.17 Mateos MV, Oriol A, Martínez-López J, Gutiérrez N, Teruel AI, de Paz R, et al.Bortezomib, melphalan, and prednisone versus bortezomib, thalidomide, andprednisone as induction therapy followed by maintenance treatment with borte-zomib and thalidomide versus bortezomib and prednisone in elderly patients withuntreated multiple myeloma : a randomized trial. Lancet Oncol 2010 ; 11 (10) :934-41.18 Palumbo A, Bringhen S, Rossi D, Cavalli M, Larocca A, Ria R, et al. Bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followed by maintenance with bortezomib-thalidomide compared with bortezomib-melphalan-prednisone for initial treatmentof multiple myeloma : a randomized controlled trial. J Clin Oncol 2010 ; 28 (34) :5101-9.19 Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, Karamanesht I, Leleu X, Grishunina M, etal. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients withrelapsed multiple myeloma : a randomized, phase 3, non-inferiority study. LancetOncol 2011 ; 12 (5) : 431-40.20 Soubeyran P, Bellera C, Goyard J, Heitz D, Cure H, Rousselot H, et al. Validationof the G8 screening tool in geriatric oncology. The ONCODAGE project. J Clin Oncol2011 ; 29 (15s) : abstract 9001.

ment consacré par l’étude ONCODAGE, doit se géné-raliser 20.

Les schémas oraux seront donc à privilégier chez lespatients autonomes, ne nécessitant pas de soins hos-pitaliers, avec un environnement capable de gérer lestoxicités hématologiques. À l’inverse, un traitementpas voie veineuse permettra de contrôler les biais decompliance et sera proposé en cas d’insuffisancerénale. La limite serait l’éloignement du patient par rap-port à la structure de soins. La voie SC pourrait per-mettre une administration à domicile sous surveillancerapprochée.

ConclusionLes schémas MPT et MPV sont les traitements de réfé-

rence du sujet de plus de 65 ans atteint de MM de novo.Ces schémas sont gérables chez le sujet âgé, et même

très âgé, à condition d’adapter les doses et les voiesd’administration, et de prévenir les effets secondairesattendus. Le schéma MPV hebdomadaire est validé entermes d’efficacité et sa tolérance est meilleure. Laprescription de MP seul ne doit plus se discuter quepour une minorité de patients à l’état général très altéré,avec d’éventuelles comorbidités sévères. La bendamus-tine est, là encore, une option thérapeutique à consi-dérer. Dans un avenir proche, de nouvelles options, àbase de lenalidomide notamment, vont élargir les choixthérapeutiques. L’attrait de ces nouveautés ne doit pasfaire oublier l’impérieuse nécessité d’une gestion appli-quée des effets indésirables chez les sujets âgés, toutparticulièrement dans la phase initiale. n




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Soins de support et myélome du sujet âgéSupportive care in elderly multiple myeloma patient

J.-G. Fuzibeta, O. Decauxb, I. Azaïsc, B. Grosboisb

a. Service de Médecine Interne et Cancérologie, CHU de Nice, Hôpital de l’Archet 1, 151 Route de Saint-Antoine de Ginestière, BP 3079, 06202 Nice cedex, France.b. Service de Médecine Interne, Pôle Urgences, Médecine Interne Gériatrie, CHU de Rennes, Hôpital Sud,16 Boulevard de Bulgarie, 35203 Rennes, France.c. Service de Rhumatologie, CHU de Poitiers, Hôpital La Milétrie, 2 Rue de la Miletrie, 86021 Poitiers Cedex,France.Correspondance : Pr Bernard Grosbois, courriel : [email protected]

RésuméLes soins de support au cours du myélome multiple du sujet âgé ont pour objectif, chez les patients traités,

l’amélioration de la tolérance de la chimiothérapie et, dans tous les cas, l’amélioration de la qualité de vie.L’atteinte rénale doit être prévenue systématiquement par des mesures simples (hydratation, éviction desproduits néphrotoxiques). En cas d’atteinte sévère la dialyse peut être envisagée. Les infections sont unecause fréquente de mortalité et sont liées, avant tout, au déficit de l’immunité humorale. Les mesures pro-phylactiques font appel aux perfusions d’immunoglobulines plus souvent intra-veineuses que sous-cutanées,les anti viraux (valacyclovir en cas de traitement par bortezomib) et les vaccinations (anti grippale, anti pneu-mococcique, anti hemophilus).

L’atteinte osseuse du myélome multiple est fréquente. Malgré leur manque de sensibilité, les clichés osseuxstandard restent la méthode radiographique de choix. Les indications de l’IRM sont bien clarifiées, celles duPetscan restent à l’étude. Les bisphosphonates sont utilisés en association avec la chimiothérapie dans lesmyélomes multiples avec atteinte osseuse. Des anticorps monoclonaux sont à l’étude. L’anémie, fréquenteau cours du myélome multiple retentit sur la qualité de vie. Les causes les plus fréquentes sont la maladieelle-même et la toxicité de la chimiothérapie. L’EPO se révèle habituellement efficace dans ce type d’anémie.Mots clés : Myélome multiple, sujet âgé, soins de support, insuffisance rénale, infections, lésions osseuses,anémie.

AbstractThe objective of supportive care in elderly myeloma patients are, in treated patients, the limitation of toxi-

city of chemotherapy and in all patients of quality of life improvement. Renal impairment must be systemati-cally prevented by sufficient hydratation and abstention of nephrotoxic drugs. Infections are due to humoralimmunodeficiency and represent a frequent cause of mortality. The most frequently used prophylactic mea-sures are infusion of intravenous or subcutaneous immunoglobulins, antiviral drug (valacyclovir) and vacci-nations (influenza, pneumococcal, hemophilus).

Bone lesions are usual in multiple myeloma and have major implications for morbidity and quality of life.Conventional radiography still remains the “gold standard” despite limited sensitivity. The advantages of magne-tic resonance imaging will be discussed, those of positron emission tomography/CT are in evaluation.Bisphosphonates are currently used in multiple myeloma patients suffering from bone disease in associationwith chemotherapy. Monoclonal antibodies are under evaluation. Anemia, common in patients with multiplemyeloma and have a negative impact on quality of life. The most frequent causes are disease itself and che-motherapy induced anemia. Erythropoiesis-stimulating agents are the standard of care in this anemia.Keywords: Multiple myeloma, elderly, supportive care, renal failure, infection, bone lesion, anemia.


IntroductionLe pronostic du myélome du sujet âgé s’est très net-

tement amélioré depuis une dizaine d’années, avant toutgrâce à l’efficacité des protocoles de chimiothérapie.Cependant, l’amélioration parallèle des soins de sup-port participe pour une part à l’amélioration du pronos-tic et, dans tous les cas, à l’amélioration de la qualitéde vie. Enfin, chez les patients très fragiles, ne pouvantpas recevoir de chimiothérapie, les soins de supportconstituent l’essentiel de la prise en charge thérapeu-tique.

Nous envisagerons la prise en charge des principalescomplications du myélome :

• l’insuffisance rénale ;• les infections ;• l’atteinte osseuse ;• et l’anémie.

L’insuffisance rénaleLa prévalence de l’atteinte rénale au cours de l’évo-

lution du myélome est de 30 à 50 % selon les sérieset la définition utilisée. Environ 30 % des patients atteintsde myélome multiple présentent une insuffisance rénaleau moment du diagnostic. Elle est le plus souventréversible mais 10 % des patients vont nécessiter ladialyse. L’insuffisance rénale est associée à une mor-talité et à une morbidité plus élevées 1,2.

PhysiopathologieAtteinte tubulaireLa cause la plus fréquente (> 80 %) d’atteinte rénale

dans le myélome est la tubulopathie myélomateuse. Elleest directement liée à la présence de chaînes légèreslibres (CLL) dans les urines. Elle se manifeste par uneinsuffisance rénale aiguë de profil tubulo-interstitiel(sans albuminurie significative) 3.

Chez l’individu sain, les CLL ont une demi-vie sériquede 2 à 6 heures. Les CLL filtrées par le glomérule sontensuite réabsorbées au niveau du tubule proximal,pour être métabolisées. La capacité de réabsorptiontubulaire proximale est estimée entre 10 et 30 g/jour.Au final, moins de 10 mg de CLL sont éliminés quoti-diennement dans les urines. Dans le myélome, lorsqueles quantités de CLL deviennent très importantes, lacapacité de réabsorption au niveau du tube contournéproximal est dépassée. Les CLL parviennent ainsi engrande quantité dans le tube contourné distal, où ellesprécipitent avec la protéine de Tamm Horsfall, formantles cylindres myélomateux. L’insuffisance rénale aiguë,souvent rapidement progressive, résulte à la fois de l’obs-truction des tubules par les cylindres mais aussi de latoxicité directe des CLL sur les cellules tubulaires. Onassiste ainsi à l’apparition d’un stress oxydatif avec pro-

duction locale d’agents chimiotactiques et de protéinespro-inflammatoires, conduisant à l’apparition de lésionsfibreuses interstitielles 4.

La précipitation des CLL est favorisée par de nom-breux facteurs :

• quantité de CLL filtrées ;• faible débit urinaire (déshydratation, hypercalcémie,

infections, médicaments néphrotoxiques…) ;• pH urinaire acide ;• structure moléculaire de la chaîne légère (essentiel-

lement région hypervariable).

Atteinte glomérulaireL’atteinte est glomérulaire dans 15 à 20 % des cas

de néphropathie associée à une gammapathie mono-clonale. La protéinurie est alors constituée principale-ment (> 70 %) d’albumine. Ces atteintes résultent sur-tout de dépôts glomérulaires de fragmentsd’immunoglobuline (chaînes légères ou lourdes), voired’immunoglobulines entières. Les principales atteintesglomérulaires peuvent être classées en fonction descaractéristiques des dépôts 4 :

• Dépôts organisés :• amylose AL (principalement liée à des dépôts de CLL

lambda) ;• glomérulonéphrites à dépôts organisés microtubu-

laires d’immunoglobuline monoclonale ou GOMMID(Glomerulonephritis with Organized MicrotubularMonoclonal Immunoglobuline Deposits) caractériséespar des dépôts d’immunoglobulines entières avec unaspect de GNMP.

• Dépôts non organisés :• maladie de Randall ou LCDD (Light Chain Deposition

Disease) : caractérisée par une glomérulosclérose nodu-laire liée à des dépôts non amyloïdes de CLL.Contrairement à l’amylose, l’isotype kappa prédomine.Il s’y associe une atteinte tubulaire caractéristique.

• Maladie par dépôts de chaînes lourdes d’immuno-globuline (HCDD) : caractérisée par une glomérulos-clérose nodulaire liée à des dépôts de chaînes lourdestronquées.

En cas de tubulopathie myélomateuse typique, sansalbuminurie, la PBR n’est pas nécessaire. Elle doit enrevanche être discutée s’il existe une albuminu-rie > 500 mg/24h, un rapport albuminurie/créatininu-rie > 50 mg/mmol ou un pourcentage d’albumine > 30 %à l’EPU 4.

Prise en chargeL’objectif est de réduire rapidement et durablement

la précipitation tubulaire des CLL. Pour atteindre cetobjectif, il est impératif de corriger les facteurs locauxfavorisant la précipitation des CLL urinaires. Par ailleurs,



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il est important de stopper la production de CLL, voiresi possible d’épurer les CLL préformées.

Mesures préventives : Limiter la précipitationdes CLL dans les tubes contournés distaux

Il s’agit de mesures simples qui doivent impérativementêtre débutées le plus rapidement possible chez tous lespatients, et poursuivies tout au long de l’évolution 5 :

• hydratation suffisante d’au moins 2 litres de liquidepar jour dont 500 ml d’eau de Vichy permettant unealcalinisation des urines, et donc une diminution de laprécipitation des chaînes légères tubulaires ;

• correction d’une hypercalcémie (biphosphonates) ;• limiter tous les médicaments diminuant le débit de

filtration glomérulaire (AINS, IEC/ARA2) ainsi que les pro-duits néphrotoxiques (injection d’iode) ;

• le furosémide doit être évité (il semble faciliter laprécipitation des CLL in vitro).

Épurer les CLL circulantes préforméesUne élimination rapide des CLL plasmatiques par une

épuration extrarénale pourrait permettre une meilleurerécupération de la fonction rénale en attendant l’effi-cacité de la chimiothérapie. Les échanges plasma-tiques ont été proposés dans cette indication mais desétudes randomisées n’ont pas mis en évidence d’aug-mentation de la récupération rénale. Les membranesde dialyse habituelles ne permettant pas une épura-tion suffisante des CLL. Une nouvelle génération demembrane de dialyse dite « protein-leaking » avec delarges pores a été développée. Des études ont démon-tré que la membrane Gambro HCO1100 permet deréduire la concentration des CLL plasmatiques de 35à 70 % en 6 heures 6.

Stopper la production des CLL par une chimio-thérapie

Sans chimiothérapie efficace, l’épuration extra-rénaleest insuffisante. La chimiothérapie doit être rapidementefficace et bien tolérée malgré l’insuffisance rénale.Dans l’idéal, le métabolisme de la molécule utilisée nedoit pas être modifié par l’insuffisance rénale, évitantainsi des adaptations complexes des doses et lesrisques de surdosage.

Très peu de données sont disponibles concernant l’ef-ficacité du Thalidomide et du lénalinomide en cas d’in-suffisance rénale, mais plusieurs publications plaident pourune toxicité accrue et incitent à diminuer les doses. Enrevanche, le bortézomib est parfaitement utilisable sanschangement de dose en cas d’insuffisance rénale sévèreou de dialyse, avec des taux de réponse et une toxicitééquivalents aux situations de fonction rénale normale,d’après les études pivotales publiées 7. Par ailleurs, ce

traitement s’accompagne d’une réponse hématologiquerapide, nécessaire dans la prise en charge de la néphro-pathie myélomateuse. Des études prospectives compa-ratives devraient prochainement permettre de définir lameilleure chimiothérapie à proposer aux patients ayantune insuffisance rénale, classiquement exclus des grandesétudes réalisées dans le myélome ces dernières années.

les infectionsPhysiopathologie

La diminution des immunoglobulines polyclonales esttrès fréquente au cours du myélome multiple. Elle estle reflet d’une suppression des lymphocytes B CD19 + etaffecte spécifiquement les stades précoces et tardifsde la différenciation normale B. L’effet immuno-suppres-seur de TGFB (T Growth Factor Bêta) sur les cellules B,et l’absence de signaux accessoires des cellules Bprovenant des cellules T Helper sont les mécanismesles plus souvent impliqués 8.

Outre le déficit de l’immunité humorale, la survenuedes infections est favorisée par un déficit de l’immu-nité cellulaire (lymphocytes T, cellules NK), la cortico-thérapie à fortes doses et la neutropénie induite par lachimiothérapie.

Fréquence et type des infectionsLe risque infectieux est majeur dans les trois mois sui-

vant le diagnostic et lors des rechutes. Une analyserétrospective de 3107 patients inclus dans les proto-coles du Medical Research Council 9 montre que 10 %des patients décèdent dans les 2 mois suivant l’inclu-sion dans les protocoles, et 45 % de ces décès sontd’origine infectieuse.

Dans une autre étude portant sur 102 patients atteintsde myélome multiple et suivis pendant un an, 167 épi-sodes infectieux ont été rapportés chez 84,8 patientsannées. Plus de 50 % des patients ont présenté au moinsun épisode infectieux, 21 % deux épisodes infectieuxet 23 % aucun. Soixante-dix-huit épisodes ont étéconsidérés comme sévères pour 49 patients avec11 décès (six pneumopathies et cinq septicémies) 10.

Les infections les plus fréquemment rencontréesconcernent le tractus respiratoire (pneumonies et bron-chites) et sont le plus souvent liées à StreptococcusPneumoniae et Haemophilus Influenzae.

L’utilisation de la corticothérapie à fortes doses et dubortezomib favorise la survenue d’infections du groupeHerpès.

Mesures prophylactiquesPerfusion d’immunoglobulinesDans les déficits secondaires de l’immunité humorale

au cours du myélome multiple, des immunoglobulines


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intra-veineuses peuvent être recommandées en traite-ment de substitution à la dose de 0,4 g/kg toutes lestrois à quatre semaines en cas d’hypogammaglobuli-némie importante, ou surtout d’infections répétéeset/ou sévères (septicémies, pneumopathies aiguëshypoxémiantes). Ceci correspond à une des indicationsde l’AMM.

Ces recommandations reposent sur une étude mul-ticentrique, randomisée en double aveugle, réaliséechez 82 patients atteints de myélome multiple en phasede plateau 11. Ils ont reçu soit 0,4 g/kg d’Ig IV tous lesmois, soit un placebo, sur une période d’un an. Lesdeux groupes ont été appariés pour l’âge, le sexe, lestade du myélome. Aucun patient ne recevait une pro-phylaxie antibiotique. Les résultats montrent que dansle groupe IgIV, les infections bactériennes sévères ontété significativement moins fréquentes (p = 0,019) :19 dans le groupe IgIV versus 38 dans le groupe pla-cebo (Tableau 1). Par ailleurs, les infections récurrentesétaient significativement diminuées dans le groupe IgIV (p = 0,021). Il n’y a pas eu de septicémies ou de pneu-mopathies dans le groupe Ig IV versus dix (trois septi-cémies, sept pneumopathies) dans le groupe placebo(p = 0,002). Le bénéfice d’une prophylaxie par Ig IV sem-ble d’autant plus important que le patient était faiblerépondeur au vaccin anti-pneumococcique. Ce traite-ment est bien toléré avec des effets secondaires mineurset modérés : 12 % avec immunoglobulines et 5 % avecle placebo. Plusieurs types d’immunoglobulines peu-vent être utilisées que ce soit par voie intra veineuseou par voie sous-cutanée (Tableau 2).

Agents anti-infectieuxIl existe peu ou pas de données convaincantes concer-

nant l’intérêt d’une prophylaxie antibiotique au coursdu myélome multiple. Par contre, l’indication d’un trai-tement prophylactique d’une infection à Herpés zos-ter apparaît indiscutable en cas de traitement utilisant

le bortezomib, seul ou en association. Ainsi dans l’es-sai VISTA les patients recevant MP et Velcade avaientune incidence de zona nettement supérieure à ceux rece-vant MP seul (13 % contre 4 %). L’utilisation d’une pro-phylaxie antivirale par Valacyclovir (500 mg x 3/j) per-met de ramener cette incidence à 3 % 12.

VaccinationsToutes les vaccinations par vaccins inactivés sont

possibles au cours du myélome. Par contre, les vac-cins vivants doivent être évités (Fièvre jaune). Bien quela réponse vaccinale ne soit pas parfaite, les vaccina-tions anti-pneumococciques et anti-Hemophilus sontrecommandées (Tableau 3). La vaccination anti-grip-pale est également recommandée car elle réduit la fré-quence des infections respiratoires et des hospitalisa-tions 13. La vaccination de l’entourage proche est unélément à ne pas négliger.

Pour essayer d’obtenir la meilleure réponse, les vac-cinations seront au mieux réalisées 2 semaines avantle début de la chimiothérapie ou bien 3 à 6 mois aprèsla fin de la chimiothérapie. Lorsqu’il n’est pas possible



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Tableau 1 : Infections graves au cours du myélomeen phase de plateau chez les patients recevantdes immunoglobulines intraveineuses ou unplacebo 11.

Ig IV Placebo PSepticémie 0 3 0,045

Pneumonie 0 7 0,005Infections pulmonaires (autres que pneumonie)

6 18 0,0097

Infection urinaire 8 5 NS

Sepsis cutané/abcès/cellulite 2 0 NS

Fièvre d’origine indéterminée 2 0 NS

Autre 1 5 NS

Total 19 38 0,019

Tableau 2 : Principales immunoglobulines utilisables en prophylaxie anti infectieuse.

Laboratoire Contenu en Ig G % Concentration (%) Contenu en sucre Contenu en Ig A

Voie intraveineuseCLAYRIG* LFB > 95 5 0 ≤ 22 µg/ml

KIOVIG* Baxter ≥ 98 10 0 140 µg/mL

OCTAGAM * 5 % Octopharma ≥ 96 5 Maltose 100 mg/ml ≤ 200 µg/mL

OCTAGAM * 10 % Octopharma ≥ 96 10 Maltose 90 mg/ml ≤ 400 µg/mL

PRIVIGEN* CSL Behring SA ≥ 98 10 0 ≤ 25 µg/mL

TEGELINE* LFB > 97 5 2 g sucrose/g protéine 17 mg/g protéine

Voie sous-cutanéeSUBCUVIA* Baxter

VIVAGLOBULIN* CSL Behring SA



de respecter ces délais (en particulier dans le cas dela vaccination anti-grippale), la vaccination sera réali-sée entre 2 cures de chimiothérapie.

L’atteinte osseuseLes manifestations osseuses du myélome (MM) sont

fréquentes, souvent révélatrices. Elles sont responsa-bles d’une altération de la qualité de vie et parfois, encas de complication, du pronostic fonctionnel et mêmevital.

Fréquence de l’atteinte osseuseAu diagnostic, 60 à 80 % des MM ont des lésions

osseuses 14-16. Dans les deux grandes études ayantpermis l’enregistrement du thalidomide et du bortezo-mib en traitement de première ligne du MM, il existerespectivement 79 % et 66 % de lésions osseuses surles radiographies standard 5,17. Dans l’étude pivotaledu lenalidomide, ces lésions sont observées dans 79 %des cas 18.

Quatre-vingt-dix pour cent des MM développent deslésions osseuses et 60 % des fractures pathologiquesdurant leur évolution. Une hypercalcémie est observéechez 15 % des malades et une compression médul-laire chez 2 à 3 % des malades 2.

L’atteinte osseuse évaluée par les radiographies stan-dard et le dosage de la calcémie font partie de la clas-sification historique de masse tumorale de Durie etSalmon 19 et des critères diagnostiques actuels de MMsymptomatique de la classification International MyelomaWorking Group (IMWG) 20.

PhysiopathologieAu cours du MM, il existe de façon très précoce, (déjà

présente au cours des gammapathies monoclonalesde signification indéterminée) 21, une augmentation dela résorption ostéoclastique (phénomène prédominant)puis, plus tardivement, une inhibition de l’activité ostéo-

blastique (phénomène associé). Les 4 acteurs cellulairesimpliqués sont les plasmocytes, les cellules du micro-environnement, les ostéoclastes et les ostéoblastes 16.

Les cytokines jouant un rôle majeur sur l’ostéoclaste(osteoclast activating factors) sont actuellement RANKLet MIP-1 16 et sur l’ostéoblaste DKK1 16,22. Différentsanticorps monoclonaux dirigés contre ces cytokines sontactuellement à l’étude 16,22. Les marqueurs biolo-giques sanguins d’activité ostéoclastique (CTX et ICTP)et d’activité ostéoblastique (phosphatase alcalineosseuse et ostéocalcine) ont probablement un intérêtpour évaluer sur une étude l’activité reminéralisanted’un médicament, mais pas d’intérêt à l’échelon indi-viduel pour monitorer un traitement 23.

Techniques d’imagerie osseuseRadiographies conventionnelles (Figure 1)Elles restent l’imagerie de référence (IMWG

2009) 14,24. Kyle sur 1 005 malades au diagnosticretrouve : 66 % de lésions ostéolytiques, 26 % de frac-tures pathologiques, 22 % de tassements vertébraux,23 % d’ostéoporose, 0,5 % de lésions condensantes,21 % de radio normales 15.

Il est recommandé de réaliser au diagnostic, au mini-mum des clichés du crâne (face plus profil), du rachiscervical (face plus profil et cliché bouche ouverte), grilcostal, rachis dorsal et lombaire (face plus profil), bas-sin, humérus et fémur. Les autres sites seront radio-graphiés seulement en cas de symptômes 14.

Les inconvénients des radiographies standard sont :la longueur de la procédure, la faible sensibilité (n’estpathologique que quand 30 % de l’os est détruit), lemanque de spécificité (vis-à-vis de l’ostéoporose), lamauvaise visualisation de certains sites anatomiques,l’exposition aux rayons X et l’absence de régressiondes lésions radiologiques sous traitement 14.


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Tableau 3 : Principales mesures prophylactiquesanti infectieuses au cours du myélome.

• En cas d’infections sévères et/ou à répétition

Perfusions d’immunoglobulines- intraveineuses : 0,4 g/kg toutes les 4 semaines- sous-cutanées : 0,1 g/kg toutes les semaines

• En cas de traitement comportant du Bortezomib

Traitement par Valacyclovir 500 mgx3/j pendant toute la duréedu traitement• Dans tous les cas vaccinations systématiques :

- grippe tous les ans- pneumocoque tous les 3 ans- Hemophilus Influenza

Figure 1: Radiographies du crâne de profil. Lacunesà l’emporte pièce typiques.


Les recommandations de l’IMWG 2009 sont de réa-liser ces radiographies au diagnostic et en cas derechute 14.

Tomodensitomètrie (Figure 2)• Plus sensible, elle peut mettre en évidence une

lésion osseuse symptomatique non vue sur les radio-graphies standard. En urgence, elle peut mettre en évi-dence une compression médullaire si l’IRM est non dis-ponible ou contre-indiquée. Elle permet un repéragefiable avant une intervention chirurgicale ou une radio-thérapie 25.

• Pour certains, le scanner faible dose corps entierplus sensible et moins contraignant pour le maladepourrait remplacer les clichés osseux standard 26.

IRM (Figure 3)Au cours du MM, l’IRM standard est une IRM pelvi-

rachidienne.Ses avantages sont : une meilleure sensibilité que les

radiographies standard, d’excellentes images du sque-lette axial, c’est donc l’examen de choix en cas de com-pression médullaire 14. L’IRM doit être impérativementréalisée en cas de plasmocytome solitaire osseux, encas de myélome multiple asymptomatique 14,27, ellepermet le diagnostic d’une ostéonécrose de hanche 14.Dans le suivi, elle permet dans une certaine mesured’évaluer la réponse au traitement 26,28,29 et aurait unevaleur pronostique 29.

Examens de Médecine Nucléaire• La scintigraphie osseuse au technetium n’a pas

d’indication dans le MM 14.• Le 18F-FDG PETscan (Figure 4) reste en cours

d’évaluation au cours du MM (un protocole sous l’égidede l’Inter-Groupe Francophone du MM (IFM) est encours en France). Il pourrait détecter certaines lésionsnon visibles à l’IRM 14,26,29,30. Il pourrait avoir unimpact pronostique 29. Il n’est probablement pas supé-rieur à l’IRM pour l’étude du rachis 14, l’existence d’unehyper-fixation n’a pas de spécificité vis-à-vis de lésionsinflammatoires ou infectieuses 14,26.



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Figure 2 :

a) Radiographies du bassin de face : macrolacune de la méta-physe fémorale gauche ; aspect flou de l’aileron sacré gauche.b) Même patient. Coupe scannographique frontale du bassin :confirmation d’une lyse de l’aileron sacré gauche ; mise enévidence d’une lyse de l’aile iliaque droite non visible sur lecliché standard.

Figure 3 : IRM rachidienne dorso-lombaire.Séquences T1 et STIR : lésions focales disséminéesmicro et macronodulaires apparaissant enhyposignal T1 et hypersignal STIR.




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iew Le 18F-FDG PETscan n’est donc pas recommandé au

cours du MM, sauf cas très particuliers ou protocoles 14.

TraitementsLa prise en charge de l’atteinte osseuse du MM repose

sur les antalgiques, la chimiothérapie, la radiothérapie,

la radiologie interventionnelle (vertébroplastie et kypho-plastie), la chirurgie orthopédique et les médicamentsde l’ostéolyse maligne (bisphosphonates (BP) essen-tiellement) 16. Seul le dernier chapitre sera détaillé ici.

Les données classiques sur les bisphospho-nates (Tableau 4)

Mode d’action : Ils provoquent l’apoptose des ostéo-clastes matures et diminuent le recrutement de nou-veaux ostéoclastes 16. Par ailleurs, ils ont une activitéanti-angiogénique 16 et, in vitro, une activité anti-myé-lomateuse propre 7,16. La puissance intrinsèque desBP est multipliée par 10000 entre les BP de premièregénération (etidronate) et le zoledronate 16,31. D’unefaçon générale, les BP porteurs d’une molécule amine(amino-BP) sont les plus puissants (alendronate, pami-dronate, zoledronate…). L’absorption digestive des BPest mauvaise, ce qui impose, pour les formes orales,une prise entre les repas et rend compte d’une plusgrande puissance des formes intra-veineuses 16.

Essais cliniques : Plusieurs essais randomisés, BPcontre placebo, ont montré au cours du MM, une dimi-nution du nombre des événements osseux avec le clo-dronate 32,33 et le pamidronate 34. Le zoledronatecomparé au pamidronate a montré une supérioritédans les hypercalcémies malignes 16, et une équiva-

Figure 4 : Cliché de scintigraphie au 18F- FDGcouplé au scanner. Coupe axiale du bassin : lésionlytique de l’aile iliaque droite (croix) ne fixantplus le 18F- FDG après réponse complète autraitement.

Tableau 4 Les bisphosphonates disponibles en France.

Nom molécule Nom commercialActivitéanti-ostéoclastique

Présence d’une fonction amine

AMM France

Etidronate Didronel 1 nonMaladie de Paget,ostéoporose, hypercal-cémies malignes

Clodronate LytosBonefosClastoban

10 nonHypercalcémiesmalignes, ostéolysesmalignes

Tiludronate Skelid 10 non Maladie de Paget

Pamidronate Aredia 100 oui

Maladie de Paget,hypercalcémiesmalignes, ostéolysesmalignes

Alendronate Fosamax 500 oui Ostéoporose

Risedronate Actonel 5000 ouiMaladie de Paget,ostéoporose

Ibandronate BondronatBonviva

5000 ouiHypercalcémiesmalignes, métastasesosseuses

ZoledronateZometaAclasta

> 10000 oui

Hypercalcémiesmalignes, ostéolysesmalignesOstéoporose, maladiede Paget


lence dans l’apparition des événements osseux dansun grand essai mêlant MM et cancers du sein 35. Lezoledronate a, par ailleurs, l’avantage d’un protocoled’utilisation simplifiée (une perfusion de 15 minutes). Tousces essais ont été réalisés en association avec une chi-miothérapie conventionnelle, aucun n’a montré d’avan-tage sur la survie. Le protocole IFM 99-02 36 a testéle pamidronate en entretien post-greffe sans montrerd’avantage, ni sur la survie sans événement, ni sur lasurvie, ni sur le nombre d’événements osseux. Un essaiitalien 37 a étudié l’intérêt d’une perfusion mensuellede zoledronate pendant un an au cours des MM asymp-tomatiques. Il n’existe pas d’avantage sur le nombreglobal de progressions, mais un avantage sur le nom-bre de progressions osseuses.

Les effets secondaires des bisphosphonatesLes BP sont généralement bien tolérés 16,31,38. Les

effets secondaires répertoriés comprennent : les trou-bles digestifs pour les formes orales, la fièvre et les hypo-calcémies survenant pendant ou dans les suites de laperfusion. Le rôle des BP dans la survenue de certainesfractures de hanches et certains cas de fibrillationsauriculaires fait actuellement débat 39,40. L’insuffisancerénale et les ostéonécroses de la mâchoire constituentdes événements reliés graves et suffisamment fré-quents pour être détaillés.

L’insuffisance rénale : son mécanisme principal est unenécrose tubulaire aiguë pouvant conduire à l’insuffi-sance rénale chronique. Sa fréquence est fonction dutaux de créatinine initial et de la concentration sériquedu BP. Sa prévention passe par un dosage systéma-tique de la créatininémie avant chaque perfusion, lerespect d’un intervalle de 4 semaines entre chaque per-fusion, un allongement de la durée de perfusion en casd’insuffisance rénale pré-existante, une réduction desdoses en cas de clearance inférieure à 60 ml/mn etune contre-indication si clearance inférieure à30 ml/mn 20,41.

L’ostéonécrose de la mâchoire a été décrite en2003 42. Elle est d’origine pluri-factorielle, touche pré-férentiellement le maxillaire inférieur. Ses facteurs derisque principaux sont les extractions dentaires, les infec-tions dentaires et la durée d’exposition aux BP. Sa fré-quence globale est de 5 à 15 % au cours des traite-ments prolongés par BP I.V. Elle est très rare sousclodronate et plus fréquente sous zoledronate quesous pamidronate 31. Sa prévention passe par la réa-lisation d’un bilan dentaire avant de débuter le traite-ment, puis un suivi bucco-dentaire régulier, et par lacontre-indication de certains soins dentaires compor-tant les extractions pendant la durée du traitement. Aubout de deux ans de traitement par BP I.V. il faut réen-

visager le rapport bénéfice/risque de la poursuite dutraitement, en particulier, en cas de réponse satisfai-sante à la chimiothérapie (stopper ? espacer ? passerau clodronate?) 38,43,44. L’application de ces mesurespréventives a permis de réduire l’incidence de cettecomplication 45,46.

Les données nouvelles sur les bisphosphonatesUne étude du groupe nordique 47 compare les effets

d’une dose standard de pamidronate (90 mg tous lesmois) à une dose réduite (30 mg tous les mois) aucours du MM. Il n’existe pas de différence en terme d’ef-ficacité (amélioration de la qualité de vie, délais de sur-venue du premier événement osseux, survie sans évé-nement, survie). En revanche, il existe une minorationdes effets secondaires : nombre d’ostéonécroses dela mâchoire (diminution significative) et nombre d’insuf-fisances rénales (tendance).

Une étude du groupe anglais 48 compare les effetsdu clodronate au zoledronate dans une vaste étude de1 970 malades. Le zoledronate allonge significative-ment la survie sans événement, et la survie globale parrapport au clodronate. Cet effet est observé, que lemalade soit traité par chimiothérapie conventionnelleou par hautes doses. Cette étude confirme donc l’ac-tivité anti-tumorale du zoledronate dans le MM.

Au total : Les BP de préférence par voie IV sont indi-qués en association avec la chimiothérapie au coursdu MM avec atteinte osseuse (ostéolyse ou ostéopo-rose) 16. Le rapport bénéfice/risque de la poursuite desBP doit être réévalué après deux ans de traitement.

Perspectives thérapeutiquesOutre un impact osseux des nouveaux médicaments

du myélome multiple récemment démontré pour lebortezomib 49, différents anticorps monoclonaux (anti-corps anti-RANKL, anticorps anti-DKK1…) sont encours d’investigation.

Le denosumab (anticorps anti-RANKL) est en phaseavancée de développement. Une vaste étude de phaseIII au cours des métastases osseuses et du MM a mon-tré sa non infériorité en terme de prévention des évé-nements osseux avec une absence de toxicité rénale 50.Cette étude a permis aux USA un agrément dans lesmétastases osseuses 51. La constatation chez lesmalades atteints de MM d’une survie plus courte dansle bras denosumab n’a pas permis d’obtenir l’enregis-trement dans cette indication. Ce fait doit être interprétéavec prudence car les malades n’avaient pas été stra-tifiés en fonction des facteurs de risque à l’inclusion 51.Une étude spécifique dans le MM est actuellement encours 51.



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Anémie du myélomeL’anémie est fréquente au cours du myélome multi-

ple (MM). Elle peut être le premier signe qui indique desexamens complémentaires. Elle touche 20 à 60 % desmalades au diagnostic, et quasiment tous les maladesen phase avancée de la maladie 5,52. Dans la classi-fication historique de Durie et Salmon, elle est un desparamètres permettant d’évaluer la masse tumorale 19.

Ses mécanismes principaux sont la maladie elle-même et la toxicité de la chimiothérapie. Cependant,en particulier chez le sujet âgé, des causes associéessont parfois présentes (Tableau 5).

L’anémie est responsable d’une altération de la qua-lité de vie et doit être corrigée 5.

PhysiopathologieL’anémie du MM lui-même est de cause centrale, le

contact direct entre érythroblastes immatures et plas-mocytes tumoraux par l’intermédiaire des molécules Fas-L et Trail entraînant une cytotoxicité sur les précur-seurs érythrocytaires, une inhibition de leur maturationet une apoptose 53.

Anémie et chimiothérapie : L’anémie peut être tem-porairement majorée par la chimiothérapie et nécessi-ter des transfusions érythrocytaires. Dans les deuxétudes pivotales ayant permis l’enregistrement destraitements de première ligne des sujets âgés en France,une anémie de grade III/IV est observée chez 14 % despatients traités par melphalan, prednisone et thalido-mide (MPT) 17, et chez 19 % des patients traités parmelphalan, prednisone et bortezomib (MPV) 7. Le lena-lidomide associé à la dexamethasone approuvé enrechute entraîne 9 % d’anémie de grade III/IV 18.

D’autres causes (Tableau 1), en particulier l’insuffi-sance rénale chronique du MM où des causes indé-pendantes du MM (myélodysplasie, carence martialeassociée…) doivent parfois être recherchées 54.

Traitement de l’anémieLes malades présentant une anémie sévère, symp-

tomatique, doivent être transfusés 5,52.

Les patients présentant une anémie induite ou aggra-vée par la chimiothérapie doivent être traités par uneEPO recombinante. Les taux de réponse au cours deMM sont bons (60 à 85 %), quelle que soit la moléculechoisie 25,41,55-59. Dans les études ayant comparé laréponse à l’EPO dans d’autres hémopathies lym-phoïdes, la réponse au cours du MM tend à être meil-leure 55,59. Les patients présentant un taux d’EPOendogène bas et les patients présentant une anémieisolée par rapport à ceux présentant une tricytopénieont une meilleure réponse au traitement parEPO 41,55,59.

Les règles d’initiation d’un traitement par EPO sontles mêmes que dans les autres indications d’anémiechimio-induite : débuter si le taux d’hémoglobine estinférieur à 10 g/l 54,60,61, valeur cible du taux d’hémo-globine à 12 g/l 54,61, association recommandée d’unesupplémentation martiale (de préférence en intra-vei-neuse), si carence martiale (absolue ou fonctionnelle)associée 54,60,61. L’arrêt de l’EPO est recommandéen l’absence de réponse après un traitement à dosemaximale pendant 6 à 8 semaines 54,60,61.

Les données concernant un éventuel impact négatifde l’EPO sur la survie au cours du cancer en général,et du MM en particulier, sont controversées 41. Dansle MM, l’étude probablement méthodologiquement laplus fiable (étude de l’enregistrement du bortezomib enpremière ligne) ne montre pas d’impact négatif 12,62.La physiopathologie présumée repose sur l’existencede récepteurs à l’EPO sur les cellules tumorales et surles cellules endothéliales 41.

Une attention particulière doit être portée à la majo-ration du risque thrombo-embolique par l’EPO chezces patients âgés, souvent alités, dont le traitementpar thalidomide ou lenalidomide induit déjà un risquethrombo-embolique. Ce risque évalué à environ 10 %de cas de thrombose symptomatique impose un trai-tement préventif par héparine de bas poids molécu-laire ou aspirine 63. n

Tableau 5 : Causes d’anémie dans le myélome.

CAUSES FREQUENTES CAUSES RARESInfiltration plasmocytaire médullaire(apoptose des lignées érythroblastiques par les plasmocytessurexprimant Fas-L et Trail)

Anémie hémolytique auto-immune(le MM est une hémopathie lymphoïde B)

Toxicité de la chimiothérapie Carence martiale associéeInsuffisance rénale chronique du MM Anémie inflammatoire (infection…)

Fausse anémie par hémodilution(en cas d’hyperprotidémie)

Syndrome myélodysplasique dû à l’âge ou induit par les chi-miothérapies antérieures(alkylants ++)




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Mise au point : La dépression chez le sujet âgéatteint de cancerDepression in elderly patients with cancer

S. Duca, P. Soubeyranb, C. Mertensc, M. Rainfraya

a. Université Bordeaux Segalen, Pôle de gérontologie clinique, CHU Bordeaux, UPCOG Bordeaux-Aquitaine, France.b. Université Bordeaux Segalen, Département d’oncologie médicale, Institut Bergonié, UPCOG Bordeaux-Aquitaine,Francec. Pôle de gérontologie clinique, CHU Bordeaux, UPCOG Bordeaux-Aquitaine, France.Correspondance : Dr Sophie Duc, Centre de gériatrie Henri Choussat, Hôpital Xavier Arnozan, CHU Bordeaux,avenue du Haut-Lévêque, 33604 Pessac Cedex, France.Tél. : +33 (0)5 57 65 65 57, fax : +33 (0)5 57 65 65 60, courriel : [email protected]

RésuméLa dépression représente le trouble psychiatrique le plus fréquent à la fois en gériatrie et en oncologie. Son pro-

nostic spontané chez le sujet âgé est réservé, son retentissement sur la qualité de vie et sur l’adhésion des patientsaux thérapeutiques oncologiques est majeur. La séméiologie atypique, propre au sujet âgé et au contexte oncolo-gique, entraîne des difficultés diagnostiques et un défaut de prise en charge. Les plaintes somatiques, souvent aupremier plan chez les sujets âgés, sont confondues avec la symptomatologie propre au cancer. Les outils de dépis-tage, tels que la Geriatric Depression Scale (GDS) sont essentiels pour un diagnostic et une prise en charge précoceet adaptée, reposant sur l’association d’une psychothérapie et pharmacothérapie. Les données de la littérature surla dépression chez le sujet âgé atteint de cancer sont peu nombreuses. L’objectif de cette mise au point est d’ex-poser les principales difficultés rencontrées en pratique courante, en termes de prévalence, diagnostic, dépistageet traitement à partir des données de la littérature.Mots clés : Dépression, sujet âgé, cancer, épidémiologie, dépistage.

AbstractDepression is the most common psychiatric disorder in both geriatric and oncology settings. Spontaneous pro-

gnosis in the elderly is unclear, its impact on quality of life and adherence to cancer treatment is major. Its unusualsymptomatology, specific to the elderly, leads to diagnostic difficulties and often absemer of specific of treatment.Somatic symptoms, often in the foreground in the elderly, are confusing and on be attributed to cancer. Screeningtools, such as the Geriatric Depression Scale (GDS) are essential for diagnosis and early treatment, based on a com-bination of psychotherapy and pharmacotherapy. There is only few data published on depression in elderly patientswitch cancer. The objective of this article is to expose the main difficulties encountered in clinical practice, in termsof prevalence, diagnosis, screening and treatment based on data from the literature.Keywords: Depression, elderly, cancer, epidemiology, screening.

La dépression et les cancers sont des pathologies fré-quentes chez les sujets âgés. Bien qu’une estima-tion précise de sa prévalence soit délicate, la dépres-

sion représente la première pathologie psychiatrique danscette population. Selon les données 2008 des registresfrançais de cancer, près de 32 % des cas concernent dessujets de plus de 75 ans, 6,6 % des hommes de plus de85 ans, 10 % des femmes de plus de 85 ans 1. On estimequ’en 2020, plus de 70 % des cancers seront diagnosti-qués chez des sujets de plus de 65 ans 2.

Prévalence de la dépression en gériatrieet en oncologie

Il existe dans la littérature une grande hétérogénéité destaux de prévalence de la dépression chez le sujet âgé. Cesdifficultés d’évaluation sont en partie liées à l’hétérogénéitédes populations étudiées, et à l’utilisation de différentesdéfinitions des troubles dépressifs. Les taux de prévalencede la dépression majeure selon le DSM-IV, chez le sujetâgé, semblent s’établir entre 1 et 4 % et entre 8 et 16 %pour les symptômes dépressifs 3. Dans les cancers avan-



cés, la dépression représente l’un des troubles psychia-triques les plus fréquents 4. Derogatis en 1983 fut l’un despremiers à étudier la prévalence de la dépression en onco-logie : 47 % des 250 patients présentaient un trouble psy-chiatrique, dont 13 % un épisode dépressif majeur 5.Massie en 2004 6, après une revue complète de la litté-rature, a estimé la prévalence de la dépression entre 15à 25 % chez des patients atteints de cancer. Une méta-analyse regroupant 70 études et 10071 patients a estiméla prévalence de la dépression (selon les critères du DSM-IV ou de la CIM-10) à 16,3 %. Selon le type de cancer, laprévalence des troubles dépressifs varie 7. La dépressionest fréquemment associée aux localisations oropharyngées(22 - 57 %), pancréatiques (33 - 50 %), mammaires(1,5 - 46 %) et pulmonaires (11 - 44 %) 6,8. Des taux deprévalence moins élevés ont été décrits dans les cancersdu côlon, les cancers gynécologiques et les lymphomes.En moyenne, on estime que 25 % des patients présen-teront un épisode dépressif au cours de leur maladie,jusqu’à 77 % en phase terminale 9,10.

Définition et présentation cliniquede la dépression chez le sujet âgé

La dépression chez le sujet âgé ne représente pas uneentité nosologique à part entière. Les critères diagnostiquesde dépression majeure sont les même que chez le sujetjeune, et reposent sur les critères du DSM-IV 11 ou de laCIM-10 12. Les troubles dépressifs se répartissent en troisentités cliniques : la dépression majeure, les troubles dys-thymiques et les troubles dépressifs non spécifiés. Tristessede l’humeur et anhédonie sont deux symptômes patho-gnomoniques. Un épisode dépressif majeur est caracté-risé par la présence d’un de ces deux symptômes pen-dant au moins 15 jours, accompagné d’au moins 4 dessymptômes suivants : perte ou gain de poids, insomnieou hypersomnie, agitation ou ralentissement psychomo-teur, fatigue, sentiment de culpabilité ou auto dévalorisa-tion, diminution des capacités de concentration et idéa-tion suicidaire. La dépression mineure serait la forme dedépression la plus fréquente en gériatrie, avec une pré-valence estimée entre 8 et 15 %. Elle est définie par l’exis-tence de deux à cinq des symptômes précédemmentcités, pendant une durée d’au moins 15 jours. Elle appar-tient à la catégorie des troubles dépressifs non spécifiéset n’est pas définie comme une entité diagnostique spé-cifique dans le DSM IV. Il est admis par de nombreuxauteurs qu’il y aurait un continuum clinique allant de la symp-tomatologie subsyndromale à des épisodes dépressifsmineurs, aux troubles dysthymiques, puis aux troublesdépressifs majeurs.

Bien que les guidelines insistent sur l’homogénéité descritères diagnostiques quel que soit l’âge, la présentationclinique des troubles dépressifs du sujet âgé est atypique,

occasionnant des difficultés diagnostiques et un défaut deprise en charge 13,14. Seulement 15 à 50 % des patientsâgés déprimés seraient diagnostiqués 15,16. La tristesseest moins fréquente, les plaintes somatiques souvent aupremier plan, tels que l’asthénie, la perte de poids, les trou-bles du sommeil, les troubles de la mémoire, une confu-sion. Les troubles de concentration, l’irritabilité et l’anxiétésont également courants. Contrairement aux idées fréquem-ment admises, la dépression ne fait pas partie du proces-sus normal de vieillissement.

En oncologie, le diagnostic est d’autant plus complexequ’il est difficile de différencier les symptômes somatiquespropres au syndrome dépressif de ceux de la maladie soma-tique elle-même ou de ses traitements, tels que l’asthé-nie, l’anorexie, les troubles du sommeil. D’autre part, latristesse est souvent considérée comme étant réaction-nelle au diagnostic de cancer et il existe une confusionentre ce symptôme et un véritable syndrome dépressif.

Conséquences cliniques de la dépressionLe retentissement de la dépression est majeur, à la fois

en oncologie et en gériatrie. En oncologie, de nombreusesétudes démontrent qu’elle diminue la qualité de vie 17,18,la durée de vie 19-26, la compliance au traitement 27,28,augmente le risque suicidaire 29,30. La dépression a étéidentifiée comme facteur pronostique indépendant entermes de survie globale dans un groupe de patientes âgéesatteintes de cancer de l’ovaire 31. Des études réaliséesdans des populations gériatriques montrent que la dépres-sion est un facteur prédictif de morbidité et de mauvaisequalité de vie 32-35, notamment lorsqu’elle est associéeà une pathologie chronique 36. Elle engendre des coûtssupplémentaires 37. En outre, elle est associée à un risqueaccru de déclin fonctionnel et de décès en hospitalisation,indépendamment des autres comorbidités 38-40.

DépistageDans ce contexte, le dépistage et le diagnostic précoce

de la dépression sont essentiels pour une prise en chargeoptimale. Plusieurs échelles d’évaluation sont utilisées engériatrie (auto-questionnaires, hétéro-évaluations). Parmiles outils d’auto-évaluation, la Geriatric Depression Scale(GDS), développée par Yesavage en 1983 41, spécifiquedu sujet âgé, est la plus connue et la plus utilisée, en par-ticulier la version à 15 items. Almeida et son équipe, en1999 42 ont étudié la fiabilité et la validité de la GDS 15pour la détection d’un syndrome dépressif majeur, confor-mément aux critères diagnostiques du DSM IV. Les résul-tats confirmaient la qualité de cet outil de dépistage : pourun cut-off à 5, la sensibilité était de 97 %, la spécificité69,9 %, la valeur prédictive positive 54,8 % et la valeurprédictive négative 94,4 %. N’utilisant pas d’item soma-tique susceptible d’appartenir à la symptomatologie pro-

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Dépression et cancer • Depression and cancer



pre du cancer, cette échelle est particulièrement adaptéeau dépistage en oncologie. Toutefois, il s’agit d’un outilde dépistage nécessitant une investigation clinique pourposer un diagnostic certain. Une revue de la littérature parueen 1998 s’était intéressée à la validité et l’utilité cliniquedu dépistage de la dépression. Le dépistage permettaitune meilleure connaissance des troubles dépressifs, maisn’améliorait pas leur prise en charge ni le devenir 43.

TraitementConformément aux recommandations sur la prise en

charge de la dépression chez l’adulte, le traitement de ladépression chez le sujet âgé repose sur l’association d’unepsychothérapie et pharmacothérapie, reconnues commeles deux composantes principales du traitement 44. Outrel’implication du patient, leur mise en place implique unecollaboration entre psychiatre, oncologue, gériatre, méde-cin généraliste et psychothérapeute. Des caractéristiquespropres aux sujets âgés compliquent la prise en charge,impliquent une approche spécifique 45 et une évaluationpréalable du rapport bénéfice-risque. La sévérité des effetssecondaires, les comorbidités, le risque de mauvaiseabsorption, de faible compliance, mais également d’inter-actions médicamenteuses dans un contexte de polymé-dication doivent être pris en compte. En oncologie, cer-tains traitements anticancéreux tels que la vinblastine,vincristine, tamoxifene, interféron alpha, corticostéroïdesont un effet délétère sur l’humeur, compliquant d’autantplus la prise en charge de la dépression.

Il persiste aujourd’hui des interrogations sur l’efficacitéréelle et la tolérance de ces thérapeutiques, liées à l’ab-sence d’essais cliniques chez le sujet âgé atteint de can-cer. Néanmoins, de nombreux auteurs reconnaissent l’ef-ficacité d’une thérapie médicamenteuse 46. Plusieursessais contrôlés, randomisés ont démontré l’efficacité dela Paroxétine (Inhibiteur Sélectif de la Recapture de laSérotonine) versus placébo, dans l’amélioration des symp-tômes dépressifs et la diminution du taux de syndromesdépressifs majeurs chez des patients atteints de cancer,en cours de chimiothérapie 47-49. La Fluoxétine a étéreconnue efficace dans la réduction des symptômesdépressifs et l’amélioration de la qualité de vie chez lespatients atteints de tumeurs solides avancées 50, mais sanseffet sur la réduction du taux de syndromes dépressifsmajeurs 51. La conformité des prescriptions aux recom-mandations est une donnée importante dans la qualité etl’efficacité de la prise en charge. L’étude de la Sertralinen’a pas montré de bénéfice, en terme d’amélioration dessymptômes et de la survie, chez des patients présentantun cancer avancé mais n’ayant pas de syndrome dépres-sif majeur 52. Deux essais randomisés ont comparé laMiansérine versus placébo chez des patientes atteintesde cancer. Une amélioration significative des symptômes 53

et des scores de dépression 54 ont été démontrés demanière significative dans les groupes de patientes trai-tées. Les effets secondaires étaient significativement plusnombreux avec la Miansérine, en revanche, les arrêts dutraitement étaient inférieurs par rapport au groupe placébo.Les antidépresseurs tesl que Citalopram, Escitalopram,Duloxetine, Venlafaxine, Mirtazapine n’ont pas été étudiésdans des populations de patients atteints de cancers.

De nombreuses études randomisées reconnaissent l’ef-ficacité de la psychothérapie sur les symptômes dépres-sifs 55,56. En revanche, son impact sur la qualité de viereste controversé 57-60. La mise en place précoce de lapsychothérapie dans l’histoire de la maladie semble êtred’autant plus efficace dans l’amélioration des symptômes,voire l’amélioration de la survie 61-63. Chez le sujet âgé,la sismothérapie représente une autre composante dutraitement pouvant être envisagée en cas de risque sui-cidaire, échec ou contre-indication aux traitements anti-dépresseurs 64.

En définitive, aucune conclusion formelle sur l’efficacitéet la tolérance des traitements antidépresseurs ne peutêtre établie chez le sujet âgé atteint de cancer. Les résul-tats d’études pharmacologiques et non pharmacologiquesconcluent à un bénéfice modeste de ces traitements etne permettent pas de privilégier un traitement par rapportà un autre. D’après les données issues de la populationgénérale et de populations atteintes d’autres pathologies,la combinaison d’un traitement pharmacologique et d’unepsychothérapie semble être la plus efficace. Toutefois,des études spécifiques aux populations âgées atteintesde cancers seraient nécessaires pour affirmer ces hypo-thèses et améliorer la prise en charge.

Études de la dépression en oncogériatrieMalgré sa fréquence et son retentissement en oncolo-

gie gériatrique 65, la dépression a été peu étudiée et sou-lève encore de nombreuses interrogations, épidémiolo-giques, diagnostiques et thérapeutiques 66. Aucune étudespécifique ne s’est intéressée à l’épidémiologie des trou-bles dépressifs chez le sujet âgé atteint de cancer. De Jongeet al en 2006 67 ont étudié la prévalence et les facteursde risque de dépression chez les personnes âgées atteintesde pathologies chroniques, telles que les cancers, l’insuf-fisance cardiaque, les infarctus du myocarde et les chutesavec traumatisme. La prévalence des symptômes dépres-sifs était de 38 % dans l’année suivant le diagnostic, lessymptômes persistaient chez 67,5 % d’entre eux à la findu suivi (à 12 mois). Les facteurs de risque significatifs étaientles symptômes dépressifs chroniques, la labilité émotion-nelle, l’âge, le tabagisme et la santé subjective. La labilitéémotionnelle était le seul facteur de risque significatif depersistance des symptômes. Une autre étude 68 s’est inté-ressée à la prévalence de la perte d’autonomie et des syn-

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dromes gériatriques chez des patients âgés hospitalisésdans une unité aiguë d’oncologie. Un tiers des patientsayant un score GDS supérieur ou égal à 6 n’avait pas dediagnostic de dépression évoqué dans le dossier médi-cal et ne recevait pas de traitement spécifique. Ce constattémoigne du défaut de diagnostic et de prise en chargede la dépression dans ces populations. Une étude récenteparue dans le Journal of the American Geriatrics Societyen 2011, a démontré que l’amélioration thymique audécours d’une chirurgie carcinologique chez des patientsde plus de 65 ans 69 était significativement associée à uneamélioration du statut fonctionnel. Ces résultats confirmentl’importance du retentissement des symptômes dépres-

sifs sur l’autonomie et la qualité de vie des personnes âgéesatteintes de cancer.

ConclusionLe diagnostic et la prise en charge de la dépression

représentent un défi pour les oncologues et les gériatresen charge de patients âgés atteints de cancer. Un dépis-tage systématique est essentiel pour une prise en chargeprécoce et adaptée. Les données de la littérature sur laprévalence et le traitement de la dépression chez le sujetâgé atteint de cancer sont pauvres. Des études supplé-mentaires seraient nécessaires afin d’améliorer la qualitéde vie et le pronostic de ces patients. n

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L’image du JOG

Deux fausses jumelles !R. Pastor, Y. MenuService de Radiologie, Hôpital Saint-Antoine, 184 rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France.

I l s’agit de deux femmes qui présentent une histoire cli-nique similaire, des images similaires, mais pas vrai-ment la même maladie.

La première est une femme de 59 ans, ménopausée, quiprésente des métrorragies. Elle n’a jamais reçu de traite-ment hormonal. L’examen clinique montre un gros utérusrégulier. Une échographie est demandée. Celle-ci montreune masse utérine d’allure régulière de 80 mm de diamè-tre.

Une IRM a été réalisée. Deux images sont extraites(Figure 1). La figure 1a est une coupe sagittale en pondé-ration T2 sans injection de produit de contraste, et lafigure 1b est une coupe sagittale en pondération T1. Il existeune masse de contours réguliers, hyperintense en pon-dération T2, hypointense ou isointense en pondération T1,

se situant à l’intérieur de la cavité utérine.La deuxième patiente est une femme de 77 ans, qui

consulte également pour des métrorragies tout à fait simi-laires. Cette patiente a un antécédent de cancer du sein10 ans auparavant, et avait été traitée par Tamoxifènependant plusieurs années. De la même façon l’échogra-phie montre un gros utérus régulier et une IRM est prati-quée. La figure 2a est une coupe sagittale en pondéra-tion T2 sans injection de produit contraste et la figure 2best une coupe axiale en pondération T1. Comme chez lapatiente précédente, l’impression est une masse régulière,située à l’intérieur de la cavité utérine, hyperintense en pon-dération T2, et hypointense ou isointense en pondérationT1.

Au total l’aspect est assez similaire.

Réponses page suivanteQuelles sont les hypothèses à envisager ?Comment peut-on avancer ?

Figure 1a

Figure 2a

Figure 2b

Figure 1b



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Les deux cas présentent beaucoup de similarités, endehors de la présentation clinique. On retrouve dans lesdeux cas une masse qui élargit la cavité endométriale, lesignal hyperintense en pondération T2 et iso- ou hypoin-tense en pondération T1. Mais il y a également quelquesdifférences. L’augmentation du signal en pondération T2est probablement plus marquée chez la patiente 2. Chezcette même patiente l’imagerie T2 montre des images decloisons, en particulier à la partie supérieure de la masse.Par comparaison, l’imagerie T2 de la patiente 1 montreune lésion un peu plus hétérogène, sans qu’il y ait d’or-ganisation particulière en cloisons.

La question est évidemment de savoir s’il s’agit d’un pro-cessus bénin ou malin. Il y a deux hypothèses principales :la première est celle d’un cancer de l’endomètre et laseconde est celle d’un polype endométrial géant.

Effectivement l’une des deux patientes a un cancer del’endomètre et la seconde un polype bénin, mais laquellea quoi ?

La première information à acquérir est de regarder ce quise passe quand on injecte du produit de contraste en IRM.La figure 3 montre la patiente numéro 1, en pondérationT1 et en incidence sagittale, après injection de gadolinium.On voit le rehaussement régulier du myomètre. La masseelle-même se rehausse, un peu moins que le myomètre,de façon un peu hétérogène puisqu’une zone postéro-supé-rieure ne capte pas le produit de contraste. Il s’agissaitd’ailleurs d’une zone qui paraissait hyperintense en pon-dération T2, vraisemblablement de nature nécrotique.

La figure 4 montre l’aspect après injection de chélatesde gadolinium chez la patiente 2.L’aspect est complètement diffé-rent. L’organisation en logettesqu’on devinait sur l’imagerie enpondération T2 apparaît encoremieux, avec une image "en néga-tif" du T2. Ceci signifie que leszones hyperintenses en pondéra-tion T2 ne captent pas du tout leproduit contraste, restent hypoin-tenses en comparaison du myo-mètre, du col utérin et des cloisons.Les cloisons elles-mêmes serehaussent et sont donc compo-sées d’un tissu vascularisé.

C’est sur la base de ces signes,la différence de rehaussement,

que va reposer le diagnostic différentiel.La patiente numéro 1 présente une hyperintensité T2 rela-

tivement modérée, surtout hétérogène, avec un rehaus-sement après injection hétérogène, mais assez impor-tant, même s’il reste inférieur à celui du myomètre. L’aspectest celui d’un cancer de l’endomètre.

La patiente numéro 2 présente une image très intenseen pondération T2, ne se rehaussant pas du tout aprèsinjection, à l’exception des septations. Ces dernières cor-respondent à un tissu de soutien tandis que le reste cor-respond soit à des zones kystiques, soit à des zones dedégénérescence hyaline. Cette deuxième patiente présen-tait un polype géant bénin de l’endomètre.

Bien sûr on ne se contentera pas de signes IRM pourfinaliser le diagnostic différentiel, et l’histologie sera néces-saire. Toutefois un certain nombre de petits signes per-mettent d’orienter immédiatement le diagnostic, de modi-fier la conduite à tenir, et également de donner des élémentsdu dialogue immédiat avec la patiente.

La leçon à retenir est que des lésions très différentes,dont la prise en charge et le traitement sont évidemmentd’une toute autre nature, peuvent avoir des présentationssimilaires. On risque alors, par le sentiment de « déjà vu »de partir sur une fausse piste, et d’inquiéter ou de rassu-rer à tort inutilement la patiente.

Une analyse bien détaillée des images est souvent trèsutile ! n

L’image du JOG • Réponses et commentaires

Cancer de l’endomètre et polype géantde l’endomètre

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Élaboration et validation d’un outilde screening en oncogériatrie : ONCODAGE,une étude collaborative françaisePr Muriel Rainfray, Bordeaux

Le Pr M. Rainfray a présenté les résultats de l’étudeONCODAGE. Cette étude est la première étude collabo-rative française pour l’élaboration et la validation d’un outilde screening en oncogériatrie.

L’incidence du cancer augmentant avec l’âge, le nom-bre de patients nécessitant un traitement augmente. Laprise en charge optimale du cancer chez un patient âgéest un véritable défi pour le clinicien, car l’élément primor-dial qui va guider la prise en charge thérapeutique restel’estimation de l’état de santé globale du patient.

L’utilisation de l’Évaluation Gériatrique Standardisée (EGS)est actuellement recommandée pour guider la prise encharge de ces patients. Cependant, la réalisation d’uneEGS ne peut être proposée à tous les patients en termesde temps, de ressources et de coût.

L’objectif de cet essai était de valider un nouvel outild’évaluation de la condition générale de patients âgésayant un cancer : le questionnaire « G8 ». Cet outil devraitpermettre de détecter de manière rapide et sûre si uneEGS est nécessaire avant la mise en place d’un traitementcarcinologique. Le G8 a été également comparé au VES13 déjà utilisé en gériatrie, notamment dans les servicesd’urgences.

L’étude ONCODAGE a inclus 1668 patients dont 1425évaluables. Les principaux types de cancers étaient lescancers du sein (53,7 %), suivis des cancers du côlon(14,3 %) et des cancers bronchiques (10,5 %). L’âgemoyen était de 78 ans. L’EGS a été jugée anormale dans80 % des cas, le G8 dans 68 % et le VES 13 dans 60 %.La sensibilité du G8 est supérieure à celle du VES 13(76,6 % vs 68,7 %), bien que sa spécificité soit inférieure64,4 % vs 74,3 %. Le questionnaire G8 est donc un outilpotentiel de dépistage pouvant être proposé chez lespatients âgés cancéreux avant la mise en place d’un trai-tement pour détecter les patients à risques. Des analyses

complémentaires sont en cours pour définir les types decancers qui seront les plus susceptibles de bénéficier decet outil de dépistage.

État de santé des patients âgésantérieurement traités pour un cancerDr Frédérique Retornaz, Marseille

Le Dr F. Retornaz a présenté l’état des lieux concernantl’état de santé des patients âgés antérieurement traitéspour un cancer.

Avec les thérapeutiques actuelles du cancer, plus de lamoitié des patients survivent au moins 20 ans. Les traite-ments curatifs du cancer (chirurgie, radiothérapie, chi-miothérapie, hormonothérapie et les nouvelles thérapiesciblées) ont des effets secondaires à long terme qui affec-tent la qualité de vie et qui augmentent le risque de mor-bidité et de mortalité précoces. Parce que les consé-quences de ces thérapies peuvent se manifester denombreuses années plus tard, un suivi est nécessaire. Avecl’avancée en âge, les complications engendrées par lestraitements du cancer sont exacerbées par les dysfonc-tionnements d’organes associés au vieillissement.Comparativement aux personnes sans antériorité du can-cer, les patients âgés qui ont survécu à un cancer ont plusde fatigue, plus de dépression, plus de douleur et ont unemoins bonne qualité de vie. Les effets tardifs de la théra-pie du cancer prédisposent aussi ces « survivants » à plu-sieurs comorbidités telles que l’insuffisance cardiaque,les maladies pulmonaires, les neuropathies, l’arthrose etl’ostéoporose. Ils ont également un risque accru de déve-lopper un deuxième cancer.

L’identification de ces survivants vulnérables est crucialeafin d’offrir des interventions en temps opportun pour pré-venir, améliorer ou réduire les séquelles liées au cancer età ses traitements. Le rôle de l’évaluation gériatrique seraitdans cette population de dépister les incapacités, ladémence, la dépression, les chutes, la mobilité, la poly-médication, la mauvaise alimentation, l’isolement social,et les multiples comorbidités. L’utilisation de l’expérience

Congrès

Compte rendu de la session Oncogériatrie,lors des 31èmes Journées Annuelles de la SociétéFrançaise de Gériatrie et Gérontologie4 - 6 octobre 2011, Paris, France

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gériatrique sera probablement bénéfique pour cibler laprévention, la surveillance et les stratégies de prise en chargeafin d’améliorer la qualité de vie chez ces survivants ducancer qui vieillissent.

Les gériatres doivent être conscients de l’interactionentre le cancer et les autres problèmes de santé dans cettepopulation gériatrique émergente.

Confrontations des pratiqueset des recommandations actuelles autourde la prise en charge des cancers dansles services de gériatrieDr Sophie Moulias, Boulogne-Billancourt

Le Dr S. Moulias a présenté une confrontation des pra-tiques et des recommandations actuelles autour de laprise en charge des cancers dans les services de géria-trie et de soins de suite et réadaptation.

Plusieurs études ont montré que les cancers étaientsous-estimés, sous-diagnostiqués et bien souvent aussisous-traités chez les patients âgés. Plusieurs recomman-dations existent aujourd’hui quant aux bonnes pratiqueschez les patients, en particulier les patients cancéreux. Ainsiles recommandations 40 et 42 du Plan Cancer 2003 sti-pulent que « tout patient doit pouvoir disposer d’un diag-nostic d’annonce organisé », et que tout dossier de patientatteint de cancer doit être discuté en Réunion deConcertation Pluridisciplinaire (RCP). La loi du 4 mars2002 précise que « toute personne a le droit d’être infor-mée sur son état de santé », « aucun acte médical ni trai-tement ne peut être pratiqué sans le consentement libreet éclairé de la personne… », et qu’il devait être proposéà toute personne hospitalisée de désigner une personnede confiance.

Les auteurs ont voulu confronter ces recommandationsavec les pratiques en unité de court séjour et en soins desuite et de réadaptation. Leur étude a montré que cesrecommandations ne sont pas encore suffisamment appli-quées, qu’il n’y a pas de RCP systématique pour tous lespatients gériatriques et pas toujours d’annonce claire, nid’absence d’annonce volontaire clairement notée. Le dis-positif légal de la personne de confiance est insuffisam-ment mis en place, les directives anticipées ne sont pasproposées au patient. Il n’y a pas d’information anticipéeavec le patient ni son entourage sur la fin de vie, malgrél’état avancé de nombreux patients. Pour avancer dansun soin oncogériatrique moderne et dynamique, il estnécessaire de mettre en place ces bonnes pratiques ausein de nos services, afin d’assurer au patient la meilleureprise en soins possible, en accord avec ses choix.

Âge et cancer : de la biologie à la cliniquePr C. Falandry, Lyon

Il existe d’importantes similitudes entre le cancer et le vieil-lissement : tous deux font intervenir le concept de l’accu-mulation de dommages à l’ADN au cours du temps. Aucours de la majorité des processus de cancérogenèse,des stress génotoxiques successifs aboutissent à l’appa-rition d’un phénotype hyperplasique, microinvasif puismétastatique par l’activation successive de voies onco-géniques. Au cours du vieillissement, en réponse au far-deau mutationnel, la sénescence constitue une protectionthéorique de l’organisme contre le risque de cancéroge-nèse. La sénescence est activée par deux voies princi-pales : la sénescence réplicative et la sénescence préma-turée. Au cours de la sénescence réplicative, l’érosionprogressive des télomères provoquée par la déprotectionde l’ADN télomérique par les protéines associées au télo-mère induit à terme un signal de dommages à l’ADN. Aucours de la sénescence prématurée, l’accumulation destress génotoxiques aboutit à l’inactivation des gènesimpliqués (silencing) qui induit une dérive épigénétique dugénome et, à terme, l’activation de p16INKA. Dans les deuxcas, la sénescence apparaît comme une réponse stéréo-typée : arrêt de la prolifération, modifications métabo-liques, caractéristiques morphologiques. La sénescencea des implications majeures en terme de compréhensiondes mécanismes impliqués en oncogériatrie. Au sein destissus à haut taux de prolifération, comme le tissu héma-topoïétique, elle induit à la fois une diminution du poten-tiel de régénération tissulaire et, de manière paradoxale,un risque accru de cancérisation secondaire, car la cel-lule sénescente est réfractaire à l’apoptose et induit unesécrétion paracrine de cytokines pro-inflamatoires. Ainsi,chez le sujet âgé traité par chimiothérapie, ce phénomènepourrait expliquer à la fois le risque accru de toxicitéshématologiques aiguës – liées à la diminution de la capa-cité de régénération médullaire – et de cancers secon-daires – notamment hémopathies.

Dans le cadre du GINECO (Groupe d’InvestigateursNationaux pour l’Étude des Cancers de l’Ovaire et dusein), nous avons réalisé une étude prospective visant àévaluer le rôle de la taille des télomères sur la faisabilitéd’une chimiothérapie par carboplatine chez des patientesâgées de plus de 70 ans atteintes de cancers de l’ovairelocalement avancés. Le groupe de patientes à télomèrescourts avait une faisabilité de la chimiothérapie significa-tivement abaissée, un risque accru de toxicités hémato-logiques et non hématologiques. De plus, sa survie étaitplus faible, dans un modèle multivarié prenant en comptel’impact pronostique des covariables carcinologiques (lestade tumoral notamment). n

31èmes Journées Annuelles de la Société Française de Gériatrie et Gérontologie

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Le Journal d’OncoGériatrie : Professeur Curé, vousêtes aujourd’hui Président de la SoFOG, quelles sontpour vous les forces de cette nouvelle SociétéSavante?

Hervé Curé (H.C.) : En premier lieu j’aimerais faire unrappel historique: la Société Francophone d’OncoGériatrie(SoFOG) représente l’émancipation du Groupe d’Échangede Pratiques en OncoGériatrie, le GEPO-G. Cette évolu-tion a eu lieu en novembre 2010 et s’est concrétisée lorsdes dernières Journées Nationales d’Échange de Pratiquesen Oncogériatrie (Journées EPOG) qui ont eu lieu du 15au 17 septembre dernier à Lyon.

En tant que nouvelle Société Savante, nous avonsconscience que l’Oncogériatrie n’est pas une nouvellediscipline mais une synergie entre les compétences onco-logiques et gériatriques, au service des patients âgésatteints de cancer. La principale force de la SoFOG tientde cette binômialité entre Oncologues et Gériatres.

Par ailleurs, nous attachons une importante toute parti-culière à la notion de proximité ; nous souhaitons faire dela SoFOG une société savante accessible, au service detoutes les personnes âgées atteintes de cancer. Ainsi, laSociété Francophone d’OncoGériatrie offre aux patientsune structure oncogériatrique plus importante tant auniveau non-académique qu’universitaire.

Forte de cet engagement, notre ambition a plus long termeserait de décliner ce modèle oncogériatrique français auxpays limitrophes, à savoir la Belgique, la Suisse ou leLuxembourg, ou encore aux pays francophones du pour-tour méditerranéen.

Le JOG : Quelles actions souhaitez-vous mettreen place au sein de la SoFOG?

H.C. : Avant tout, les actions que nous souhaitons met-tre en place ont pour objectif premier d’inculquer une« culture oncogériatrique » à tous les acteurs de la priseen charge des personnes âgées, afin que les spécificitésde ces patients soient au cœur des pratiques quotidiennes.

Pour cela, nous mettons l’accent sur la formation et, àce titre, nous sommes présents lors des journées EPOG,aujourd’hui devenues les journées SoFOG. Nous souhai-tons destiner cet enseignement avant tout aux jeunes

médecins, mais également à l’ensemble des acteurs dela prise en charge des personnes âgées (médecins géné-ralistes, spécialistes, infirmières, aides soignantes, assis-tantes sociales, diététiciennes, etc.).

En outre, il nous semble primordial de permettre auxpatients âgés d’accéder à l’innovation thérapeutique autravers de la recherche clinique tel que cela est spécifiédans les Plans Cancer I et II. En effet, il est précisé dansle plan cancer que 5 % des patients accueillis dans lesétablissements autorisés à traiter les cancers doivent pou-voir bénéficier des essais thérapeutiques.

Le JOG: Comment envisagez-vous de mettre enplace ces différentes actions?

H.C. : Afin de réaliser nos objectifs, nous avons lachance de pouvoir compter sur le volontariat des acteursde l’oncogériatrie. C’est notamment grâce à cet enga-gement que nous avons pu constituer notre Conseild’Administration et notre Conseil Scientifique. Nous conti-nuons d’ailleurs à faire des appels à candidature pour leConseil Scientifique, en conservant l’esprit d’ouvertureet d’excellence du GEPOG, afin que la SoFOG bénéfi-cie de l’expertise des deux collèges, celui de la Gériatrieet celui de l’Oncologie.

La Présidence d’honneur de la SoFOG illustre parfaite-ment cette « binomialité » puisqu’elle est assurée par leProfesseur Howard Bergman (Gériatre) et le ProfesseurJean-Pierre Droz (Oncologue), de même que la Présidenceactuelle, assurée par le Professeur Olivier Guerin (Gériatre)et moi-même (Oncologue).

Le JOG: Comment la SoFOG a-t-elle choisi d’êtrereprésentée politiquement?

H.C. : Politiquement, le GEPOG, et a fortiori la SoFOG,est reconnu par la Société Internationale de l’OncoGériatrie(SIOG), qui considère la France comme une force non négli-geable (plus d’un tiers des participants au congrès de laSIOG en novembre 2011 étaient français) ; aujourd’hui, laSoFOG est également membre associé au nouveau ConseilNational de Cancérologie.

Par ailleurs, la SoFOG pénètre facilement plusieursSociétés Savantes comme le démontre la présence de cer-

L’Oncogériatrie à la française : Bilan et perspectivesInterview du Professeur Hervé Curé, Président de la Société Francophone d’Oncogériatrie (SoFOG)Par Dimitri Verza, Directeur de la publication du Journal d’OncoGériatrie®

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tains membres de notre conseil d’administration dans lebureau de la FFOM et de l’AFSOS. Nous sommes égale-ment représentés au sein de la Société Française deGériatrie et Gérontologie (SFGG), avec laquelle nous cher-chons d’ailleurs à établir un lien encore plus fort afin d’aug-menter nos capacités en oncogériatrie au travers de l’en-seignement et de la recherche universitaire.

À l’instar de ces collaborations essentielles, le grandchallenge de la SoFOG est aujourd’hui d’être reconnuepar les Instances nationales comme l’INCa. Il nous sem-ble désormais indispensable de travailler ensemble à ladéfinition de l’oncogériatrie française de demain.

Le JOG: En conclusion, que retenez-vous de ce che-min « Oncogériatrique », initié il y a quelques annéesdéjà?

H.C. : En conclusion, ce billet d’humeur est un billet debonne humeur car il me permet de réaliser le chemin par-couru en 7 ans, depuis les premières journées Epog orga-nisées par le Docteur Elizabeth Carola, le ProfesseurLaurent Teillet et moi-même à Clermont-Ferrand en 2005.

Nous pouvons aujourd’hui être heureux d’avoir uneSociété Savante permettant de continuer la structurationde l’onco-gériatrie française pour le plus grand bénéficedes patients âgés atteints de cancer. n

L’Oncogériatrie à la française : Bilan et perspectives • Interview du Professeur Hervé Curé, Président de la SoFOG

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Recherche Santé publique Cas cliniquecomorbidité (accident vasculaire cérébral, démence,...

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