Le Courrier de la Transplantation - Vol. XVI - n° 2 - avril-mai-juin 201670

Réactivation du CMV et de l’EBV : généralités et aspects pratiques de la prise en charge CMV and EBV reactivation :generalities and practical management A. Henn*, G. Melica*, S. Fourati**, S. Gallien*

* Service d’immunologie clinique et maladies

infectieuses et consultation de prévention des maladies infectieuses,

hôpital Henri-Mondor, université Paris-Est Créteil

Val-de-Marne**Laboratoire de virologie,

hôpital Henri-Mondor, université Paris-Est

Créteil Val-de-Marne

L es progrès techniques médicaux et chirur-gicaux ont permis l’augmentation régulière du nombre de transplantions d’organes solides. En 2014, 54 659 personnes étaient porteuses en France d’un greff on fonctionnel. Le rein est le premier organe transplanté ; viennent ensuite le foie, le cœur, les poumons et, plus rarement, le pancréas et les intes-tins. Du fait des traitements immuno suppresseurs, les transplantations exposent les patients à de nombreuses infections. Nous nous intéressons ici aux complications liées au cytoméga lovirus (CMV) et au virus d’Epstein-Barr (EBV) dans ce contexte.

Virologie

Le CMV et l’EBV appartiennent à la famille des Herpesviridae (β pour le CMV, et γ pour l’EBV), qui sont des virus à ADN double brin enveloppés. Leurs caractéristiques communes sont une transmission par voie orale généralement durant l’enfance ou l’ado-lescence et leur persistance à vie sous forme latente. Le réservoir du CMV se situe dans les cellules mononu-cléées CD14+, dans les précurseurs myéloïdes CD34+ et CD33+, ainsi que dans les cellules épithéliales et endothéliales. Bien qu’il s’agisse d’un virus à ADN, il

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ts » Les réactivations du cytomégalovirus (CMV) et du virus

d’Epstein-Barr (EBV) chez les patients transplantés d’organe solide surviennent fréquemment dans le cadre du traitement antirejet. Elles sont liées au niveau d’immunodépression et doivent être dépistées régulièrement pour permettre une prise en charge rapide.

» La réactivation du CMV s’associe ou non à des manifestions cliniques et favorise le rejet de la greff e. La complication principale de la réactivation de l’EBV est la lymphoprolifération.

» Un traitement curatif antiviral est indiqué en cas d’infection à CMV, alors que la lymphoprolifération liée à l’EBV est traitée par injections d’anticorps monoclonaux anti-CD20+, éventuellement associés à une polychimiothérapie. Dans tous les cas, la réduction de l’immunodépression est le meilleur garant de la guérison et de l’absence de récidive.

Mots-clés : Cytomégalovirus (CMV) – Virus d’Epstein-Barr (EBV) – Transplantation d’organe solide – Immunodépression – Infection opportuniste.

CMV and EBV reacti vations are due to the immuno suppressive therapy associated to solid-organ transplan tation, and are consistent with opportu nistic infections.

CMV reactivation can be asymptomatic, frequently leading to mono- or multi-organ infections or graft rejection. EBV reactivation may induce lymphoproliferative diseases, due to its oncogenic potential.

CMV and EBV reactivations depend on the level of immuno-suppression and need to be regularly monitored for an early treatment.

An antiviral therapy directed against CMV is indicated in case of infection, whereas anti-CD20+ monoclonal antibodies, associated or not with a chemotherapy regimen, are recommended for EBV-induced lymphoproliferation treatment. In all cases, a reduction in immunosuppression is needed for the recovery and prevents relapses.

Keywords: Cytomegalovirus (CMV) – Epstein-Barr virus (EBV) – Solid-organ transplantation – Immunosuppression – Opportunistic infection.

A. Henn

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en existe plusieurs variantes génétiques, et diff érentes souches peuvent cohabiter chez un même hôte (1) . L’EBV se réplique dans l’épithélium de l’oropharynx lors de la primo-infection, puis se présente sous forme latente dans les lymphocytes B mémoires (2) . Il possède une forte capacité de stimulation et d’immortalisation des lymphocytes infectés.

Pathogénie

Cytomégalovirus La réactivation par le CMV est fréquente après une greff e d’organe : son incidence est estimée à 70 % dans les 3 mois suivant la greff e en l’absence de prophylaxie. Les manifestations cliniques des infections à CMV sont polymorphes et dépendent en grande partie du niveau d’immunodépression. Chez le transplanté d’organe, on distingue classi quement 2 phases successives en cas de réplication du CMV : premièrement, l’“infection à CMV”, défi nie par la détection du virus, symptomatique ou non, sans atteinte d’organe (primo- infection ou récurrence) ; deuxièmement, la “maladie à CMV”, qui correspond à une infection à CMV avec atteinte d’organe (rétine, tube digestif, foie, rein, cœur, poumon, méningoencéphale). Le CMV peut également être responsable d’eff ets indi-rects, comme des dysfonctions du greff on, voire son rejet (3) ; la survenue d’autres infections (bacté riémies, réacti vations d’autres herpèsvirus) et l’appa rition d’une insulino résistance ou d’un diabète après la transplan-tation (3, 4) . Ces eff ets surviennent même lorsque la virémie est basse et seraient liés à une action immuno-modulatrice du virus chez l’hôte (5) . Les facteurs de risque d’infec tion à CMV en greff e d’organes solides sont l'âge élevé du receveur, un organe de donneur séro-positif au CMV greff é à un receveur séronégatif (50 % de risque sans prophylaxie), l’utili sation dans la phase d’induction de la greff e de sérum antilymphocytaire ou d’anticorps monoclonaux anti-CD3, les épisodes de rejet du greff on (produc tion de TNFα ) et les situa tions de stress infectieux (production de catécholamines et de TNFα ) [6] . D’autres facteurs de risque, dont le niveau de preuve est plus faible, sont les suivants : l’utili sation de myco-phénolate mofétil ou d’alemtu zumab, le type de greff e (intestin > poumon > pancréas > cœur > foie ou rein), une co-infection par l’herpès virus humain de type 6, l’hypo gamma globulinémie (7) . En revanche, l’utili sation d’inhibiteurs de mTOR aurait un eff et protecteur (5, 6) .

Virus d’Epstein-Barr Agent responsable de la mononucléose infectieuse, l’EBV est aussi impliqué dans plusieurs patho logies tumorales, comme certains lymphomes ou carcinomes

oropharyngés, et spécifi quement chez les sujets immu-nodéprimés dans des léio myo sarcomes (8) . En effet, une réactivation de l’EBV, associée à une diminution de l’immunité cellulaire T liée aux immunosuppresseurs, est une situa tion qui présente un risque élevé de sur-venue de lymphomes, essentiellement de type B , dont l’expression clinique, histo logique et phénotypique reste très polymorphe, correspondant à l’entité du “PTLD” (PostTransplant Lymphoproliferative Disorder) [8] . Les méca-nismes de l’oncogénicité liée à l’EBV font intervenir l’expression de certains gènes de latence ainsi que des cytokines de type Th2 favorisant la lymphoprolifération. Les PTLD représentent la seconde néoplasie postgreff e en fréquence. Leur incidence est variable : d’environ 1 % après transplan tation rénale ou hépatique, 2 % après transplan-tation cardiaque et 10 % en cas de transplantation pul-monaire. Ils sont favorisés principalement par un niveau élevé d’immuno suppression et par l’EBV. Ils se distinguent des lymphomes du sujet immuno compétent par leur caractère viro- induit, leur locali sation extraganglionnaire fréquente, la possibilité d’une atteinte du cerveau ou de l’organe greff é , et leur potentielle réponse à une baisse de l’immuno suppression (9) . La réactivation de l’EBV peut aussi s’accompagner, chez le sujet transplanté d’organe, de manifes tations de mononucléose infectieuse (fi èvre, asthénie, pha-ryngite, polyadénopathie, hépatosplénomégalie, etc.), d’atteinte d’organe (foie, poumon, système digestif ) et d’atteinte hématologique (cytopénie centrale ou périphérique, hémophagocytose).

Prise en charge diagnostique

Diagnostic indirect : sérologie virale Afin d’évaluer le risque de réactivation du CMV et de l’EBV, il est indispensable de connaître le statut sérologique du donneur et du receveur vis-à-vis de ces virus avant la transplantation. La situation la plus à risque est celle d’un donneur séropositif avec un rece-veur séronégatif (D+/R−). Le receveur sera considéré comme séronégatif en l’absence d’immuno globulines dirigées contre le CMV ou l’EBV dans les 2 mois précé-dant la greff e. Un résultat douteux impose un nouveau test . En cas de doute persistant, le statut sérologique doit être considéré comme le plus à risque (6, 10) .

Diagnostic direct

CMV Les méthodes les plus utilisées pour le diag nostic de réplication du CMV chez le patient greffé reposent désormais sur les techniques de biologie

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moléculaire quantitative. Elles remplacent l’anti-génémie CMV pp65, peu utilisée parce qu’il s’agit d’une technique de mesure semi- quantitative et peu standar disée. La PCR quanti tative s’eff ectue à partir du sang (sang total ou plasma), mais également à partir du liquide broncho alvéolaire (LBA), du liquide céphalo-rachidien (LCR) ou de biopsies tissu laires. Compte tenu des diff é rences de tech nique et de la varia bilité inter-laboratoires, il est important que les tests d’un patient donné soient toujours eff ectués dans le même labo-ratoire. Afi n de limiter les variations interlaboratoires, l’OMS recommande d’exprimer les résultats en unités internationales par millilitre (UI/ml), et de calibrer les résultats selon un standard défi ni (11) . Le virus peut également être révélé sur des biopsies tissu-laires par PCR, par immuno fl uorescence ou par mise en évidence d’un eff et cytopathogène à l’examen anatomopathologique, seul marqueur prouvant la maladie à CMV. En eff et, la positivité de la PCR CMV d'un prélèvement non sanguin peut être due à une contamination sanguine , en particulier dans le LBA ou sur les biopsies du tube digestif, et ce en l'absence de maladie à CMV . L’examen anatomopathologique est indispensable.

EBV La réplication de l’EBV est diagnostiquée par PCR quan-titative. Il n’existe pas de consensus à ce jour sur le type de prélèvement optimal pour documenter une réacti-vation de l’EBV : le sang total semble être plus sensible pour la détection de l’ADN de l’EBV, alors que la PCR EBV réalisée sur plasma ou sérum serait plus spécifi que pour un diagnostic de PTLD (12) . La valeur diagnostique pour le PTLD de la détec tion d’EBV dans d’autres liquides biologiques, en particulier le LCR, reste incertaine (13) . De plus, la détection à un instant donné d’une virémie de l’EBV, fréquente et transi toire après une transplan-tation, n’est pas prédictive d’un PTLD. La cinétique de la virémie de l’EBV, avec son augmentation progres sive, informe plus sur le risque de développer un PTLD. Cependant, il n’existe pas de consensus sur les moda-lités de suivi de la virémie de l’EBV après transplan tation d’organe solide. Le suivi de la virémie de l’EBV n’a pas non plus prouvé son effi cacité pour la détection ou la prévention du PTLD : une virémie est fréquente après transplantation d’organe solide (> 50 % des cas), et le PTLD reste rare (10) . Une surveillance régulière de la virémie de l’EBV est recommandée dans les situations de risque élevé : recommandation forte en cas de statut EBV D+/R−, recommandation modérée pour les transplantations intestinales ou pulmo naires, ou en cas d’immunosuppression importante (utilisation de sérum

antilymphocytaire). Dans ces situations, une mesure régulière de la virémie de l’EBV est proposée : toutes les 2 à 4 semaines les 3 premiers mois, puis tous les mois jusqu’à 6 mois, puis tous les 3 mois jusqu’à 1 an après la greff e (10). En cas de statut sérodiscordant sans répli cation de l’EBV la première année, une surveil-lance de la charge virale tous les 3 à 6 mois jusqu’à 2 ou 3 ans après la transplan tation est proposée (10) . Le diagnostic de PTLD, suspecté en cas de virémie de l’EBV et de présence d’anomalies cliniques ou radio-logiques, est affirmé histologiquement. L’analyse du réarrangement des gènes des immuno globulines permet de déterminer la clonalité de la tumeur. Les PTLD sont généra lement de mauvais pronostic, avec une survie globale à 3 ans de 35 à 40 % (14) . Ces chiff res sont variables selon les traitements et la présence de facteurs de mauvais pronostic, notamment un faible perfor mance status , une hypoalbuminémie, une atteinte multi focale, une atteinte du système nerveux central ou de la moelle (12, 14) .

Prise en charge thérapeutique

CMV Il existe 2 stratégies de prévention de la maladie CMV : l’une, préventive universelle, par traitement antiviral prophylactique continu ; l’autre, préemptive, où un traitement contre le CMV n’est commencé que lorsque la réplication du CMV est documentée. Ces 2 stratégies ont fait la preuve de leur effi cacité. La stratégie préven-tive est plus simple à gérer sur le plan de la logistique et du suivi virologique, et préviendrait mieux les eff ets indirects du CMV en évitant toute réplication de ce dernier. Elle est recom mandée chez les patients à haut risque de maladie à CMV (transplantés pulmo-naires ou intestinaux, CMV D+/R−, utilisation de sérum antilymphocytaire). En revanche, elle peut entraîner des eff ets indési rables rénaux ou hémato logiques, un coût plus élevé, et favoriser des réplications tar-dives du CMV (6) . Une autre évaluation possible du risque d’infection par le CMV est de quantifi er l’immunité spécifi que de l’hôte contre le virus, qui serait prédictive d’une protection effi cace. Plusieurs techniques de quanti-fi cation sont actuellement disponibles (tétramères, production de cytokines et interféron γ) [15] , avec des valeurs prédictives positives bonnes (de 70 % à plus de 90 %) mais des valeurs prédictives néga tives mau-vaises (< 50 %), et des seuils diagnos tiques en faveur d’une immunité effi cace qui restent à défi nir (6) . Ces techniques immuno logiques sont toujours en cours d’évaluation et peu utilisées en routine.

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• Traitement prophylactique universel Le valganciclovir est l’antiviral recommandé en première intention en prévention des réactivations du CMV et des maladies à CMV chez le transplanté d’organe (16) . La durée minimale de la prophylaxie est de 6 à 12 mois en cas de transplantation pulmonaire ou intestinale quel que soit le statut du CMV, et de 3 à 6 mois chez les transplantés rénaux, cardiaques ou hépatiques D+/R−. Les alternatives sont le ganciclovir i.v., et, chez les transplantés rénaux, le valaciclovir à fortes doses (8 g/j). On peut associer au traitement antiviral des perfusions séquentielles d’immuno-globulines polyvalentes ou spécifiques anti-CMV chez les sujets à risque, transplantés pulmonaires, cardiaques ou intestinaux (11) .

• Traitement préemptif Dans la stratégie préemptive, la charge virale du CMV doit être surveillée régulièrement : toutes les 1 à 2 semaines pendant les 3 premiers mois, et jusqu’à 2 fois par semaine chez les patients à haut risque. Il n’y a pas de consensus actuellement sur le seuil de charge virale à partir duquel le traitement anti-CMV préemptif doit commencer. Le traitement à dose curative est à poursuivre jusqu’à négativation de la virémie du CMV. La durée de cette stratégie varie selon le type de greffe et les facteurs de risque d’infection à CMV (6, 17) .

• Traitement curatif Les traitements antiviraux recommandés contre le CMV chez le sujet transplanté d’organe sont présentés dans le tableau . Le traitement antiviral de première ligne est le gan-ciclovir i.v. Le valganciclovir oral est privi légié en cas de maladie modérée, de virémie CMV faible et d’absence de troubles de l’absorption diges tive. La PCR CMV doit

être surveillée de manière hebdomadaire pendant le traitement, qui doit être poursuivi jusqu’à négativa-tion de la charge virale et pour au moins 2 semaines. Il est préfé rable d’attendre 2 PCR CMV négatives à 1 semaine d’intervalle chez les patients à haut risque avant d’inter rompre le traitement. Par la suite, l’intérêt de la poursuite d’un traitement antiviral en prophylaxie secondaire est discuté (6, 17) . La baisse de l’immunosuppression doit être envi-sagée en cas de maladie à CMV sévère, en l’absence de réponse au traitement, en cas de virémie élevée ou de leucopénie. Les immunoglobulines i.v. peuvent être proposées en association avec le traitement antiviral en cas de maladie à CMV sévère, par exemple en cas de pneumopathie (6) . Une résistance du CMV au ganciclovir, bien que rare, doit être évoquée en cas de persistance ou d’augmen-tation de la virémie sous un traitement anti viral bien conduit pendant au moins 2 semaines. Elle est recherchée par des tests génotypiques (séquen-çage des gènes UL97 et UL54) ou phéno typiques. Les facteurs de risque de résistance sont la primo- infection, le statut CMV D+/ R−, la transplantation pulmonaire, une virémie CMV élevée (> 105 copies ml), un traitement antiviral prolongé (≥ 5 mois) et des doses suboptimales d’antiviraux (11, 18) . En cas d’échec virologique, le foscarnet est alors le trai-tement de référence . Les autres antiviraux possibles, en cas d’échec du foscarnet, sont le cidofovir, dispo-nible en autorisation temporaire d’utili sation, et des molécules qui ne sont pas encore commercialisées : le maribavir, le brincido fovir (CMX001, dérivé du cido-fovir), et le létermovir (qui agit sur une nouvelle cible virale, la termi nase UL56). Seules ces 2 dernières ont montré leur effi cacité en prophylaxie dans des essais de phase II chez des patients allogreff és de cellules souches hémato poïétiques (19, 20) .

Tableau. Traitements antiviraux recommandés contre le CMV chez le transplanté d’organe solide. Les doses sont données pour une fonction rénale normale, à adapter si la clairance est inférieure à 60 ml/mn.

Molécule Traitement préventif Traitement curatif Commentaires

Valganciclovir (p.o.) 900 mg/j 900 mg × 2/j Risque de neutropénie

Ganciclovir (i.v) 5 mg/kg/j 5 mg/kg × 2/j Risque de neutropénie

Valaciclovir (p.o.) 2 g × 4/j Non recommandé Uniquement recommandé en cas de transplantation rénale

Foscarnet (i.v.) Non recommandé 60 mg/kg × 3/j ou 90 mg/kg × 2/j

Traitement de deuxième ligne, en cas de résistance par mutation sur l’UL97.Risque de troubles ioniques et de néphrotoxicité

Cidofovir (i.v) Non recommandé 5 mg/kg/sem. 2 fois, puis toutes les 2 semaines

Traitement de troisième ligne, disponible en ATU en cas de résistance par mutation sur l’UL97. Risque élevé de néphrotoxicité

Réactivation du CMV et de l’EBV : généralités et aspects pratiques de la prise en charge

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EBV• Traitement préventif Il n’existe pas à ce jour d’antiviraux effi caces contre l’EBV in vivo. L’effi cacité d’une approche préven tive des primo-infections ou des réplications n’a pas été démontrée, et il n’y a pas actuellement de recom-mandation pour la prévention du PTLD (10) . Des données rétrospectives suggèrent que l’utili sation, dans le cadre d’une prophylaxie anti-CMV, d’immuno-globulines i.v. ou de ganciclovir réduirait le risque de PTLD chez les transplantés rénaux (21) . Ainsi, une pro-phylaxie par ganciclovir ou valganciclovir , éventuel-lement associée aux immuno globulines, peut être proposée chez les sujets à haut risque EBV R−/D+ , selon le même schéma que celui de la prévention contre le CMV (12) .

• Traitement préemptif La réduction de l’immunosuppression est la stratégie préemptive la mieux documentée pour abaisser le taux d’incidence de PTLD dans les popu lations à haut risque (12) . Sur la base des résultats obtenus chez les transplantés de moelle , certains experts recom mandent les anticorps anti-CD20 (rituximab) en traitement pré-ventif du PTLD chez les transplantés d’organe solide avec une répli cation de l’EBV en augmentation, malgré l’absence de données dans cette indication, et sans qu’aucun seuil de virémie ne puisse être déterminé (10) . L’utili sation du valgan ciclovir a également été pro-posée pour limiter l’infection de nouvelles cellules et la lympho prolifération des cellules B, sans preuve de son effi cacité (10) .

• Traitement curatif Chez les transplantés d’organe solide ayant une varia-tion signifi cative de la virémie de l’EBV (> 1 log10 cp/ ml) entre 2 prélèvements espacés ou ayant une virémie de l’EBV persistante avec des signes cliniques de mono-nucléose infectieuse , un PTLD doit être recherché par l'examen clinique, le dosage des lactate-déshydro-génases ( LDH) , un scanner corps entier et une IRM cérébrale et/ou un TEP-scan (10, 12) . Une biopsie de toute lésion suspecte est indiquée.

En raison du faible nombre d’études contrôlées , il n’y a pas de consensus sur la prise en charge des PTLD. La réduc tion de l’immunosuppression au niveau le plus bas toléré est la première mesure thérapeutique à prendre, et peut suffi re en cas de réponse rapide. En cas de maladie localisée, la chirurgie ou une radio-thérapie locale lui sont associées. Chez les sujets adultes avec un PTLD CD20+, l’utili-sation de rituximab représente la deuxième démarche thérapeutique. Son effi cacité a été démon trée en mono-thérapie, avec des taux de rémission complète allant de 55 à 60 % (14, 22) . En cas d’échec ou de réponse partielle après réduction de l’immuno dépression et utilisation du rituximab, ou d’emblée pour certaines formes histo-logiques ( lymphome de Burkitt, maladie de Hodgkin , lymphome T), une polychimiothérapie permet d’obtenir la rémission complète dans 42 à 92 % des cas (14) , mais avec une mortalité élevée, due essentiellement aux complications infectieuses. L’immunothérapie par injection au receveur de cellules T cytotoxiques du donneur spécifi ques de l’EBV générées in vitro a été utilisée avec succès. Cette technique, initia-lement développée en greff e de moelle, est beaucoup plus diffi cile à mettre en œuvre après transplantation d’organe solide : elle n’est faisable que dans le cas des greff es à partir de donneur vivant (12) .

Conclusion

La réplication du CMV ou de l’EBV chez un transplanté d’organe solide doit être dépistée et traitée rapi-dement, afin d’éviter la survenue d’une maladie à CMV et des effets immunologiques du CMV, comme le rejet de greffe, et des PTLD liés à l’EBV. Si les stratégies de préven tion et de traitement du CMV par l’utilisation d’antiviraux ont montré leur effica cité, celles du PTLD reposent sur la réduction de l’immuno dépression, le rituximab et la chimio-thérapie. De nombreux éléments restent à définir, notamment les seuils virologiques d’instau ration des traitements, l’optimi sation des critères de choix entre les différentes stratégies de prévention et l’évaluation de nouveaux antiviraux. ■

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts en relation avec cet article.

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